一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法与流程

专利检索2022-05-11  9



1.本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯的制备方法。


背景技术:

2.维莫德吉,商品名为erivedge,英文名为vismodegib,是一种用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(bcc)或局部晚期bcc成人患者的治疗药物。目前合成维莫德吉的方法主要有原研专利wo 2006/028958;us7888364;cn101072755a;2016年,基因泰克公司发表了文章(doi:10.1021/acs.oprd.6b00208);以及其它相关专利cn 108003091 a,cn 107200708 a等。
3.2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯是合成维莫德吉的原料,现在制备 cmsba比较成熟的方法是氧化2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯。现在工业化生产的工艺为:以3-氯-4-甲苯磺酰氯为原料与钠盐反应(亚硫酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠),将磺酰氯转化为磺酸钠盐,然后使用甲基化试剂(氯甲烷或氯代醋酸钠)转化为2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯(式1)。此工艺制备产率可达99%以上,但是生产过程中会产生大量的无法分离的钠盐(亚硫酸钠,硫酸钠,碳酸钠,碳酸氢钠,醋酸钠等),产生了大量的副产物,同时此工艺产生大量的固体副产物,几乎无法在流动相中使用。
[0004][0005]
式1是现主要2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备工艺,反应机理是用亚硫酸钠将磺酰氯还原为亚磺酸钠,磺酸钠盐作为亲核试剂进攻氯甲烷或氯代醋酸钠,在clch2上发生亲核取代后在高温下脱羧引入甲基。


技术实现要素:

[0006]
本发明的目的在于克服上述技术不足,提供一种2-氯-1-甲基
ꢀ‑
4-(甲磺酰基)苯的制备方法,将原工艺中两步完成的反应一步完成,同时大大减少了原料的使用,以及副产物的生成,在原子利用率上大大提高。
[0007]
为达到上述技术目的,本发明的技术方案提供一种2-氯-1-甲基
ꢀ‑
4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0008]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为180-200℃;
[0009]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进
行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基) 苯。
[0010]
进一步地,3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液中3-氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。
[0011]
进一步地,在步骤s2中,所述3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1-3ml/min。
[0012]
进一步地,在步骤s2中,所述甲醇与3-氯-4-甲苯磺酰氯的 dmso溶液的流量比为1:2。
[0013]
与现有技术相比,本发明的有益效果包括:1,将两步反应简化为一步反应,减少了原料的成本,优化了生产的工艺;2,本发明可以大大减少生产过程中的、难以回收的各类副产物,极大的降低了生产副产物处理的成本,反应路线如式2。
[0014][0015]
本发明的机理可能为式3:1,甲醇经zn-zsm-5活化生成活性表面甲氧基(-och3),2,甲氧基与硫酸酰氯反应生成磺酰甲基。式3 的反应中有盐酸生成。
[0016]
附图说明
[0017]
图1是本发明实施例1制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯nmr 1
h谱,氘代甲醇为溶剂;
[0018]
图2是本发明实施例1制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯nmr 13
c谱,氘代甲醇为溶剂。
具体实施方式
[0019]
本具体实施方式提供了一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0020]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为180-200℃;(制备方法如“angew.chem.int.ed.2012,51,3850

3853”所述)根据论文的报告1,通过金属锌蒸汽与hzsm-5沸石反应制备了zn/h-zsm-5催化剂。简言之,在真空管线上,hzsm-5 沸石(si/al=21,南开大学提供)在673k温度和低于10-3
pa的压力下脱水12h,锌粉(99.999%,国药化学试剂有限公司)在低于 10-3
pa的压力下在室温下脱气。然后,将脱水hzsm-5和脱气锌粉混合
(zn/al摩尔比》1),并在手套箱中的干燥氮气环境中干燥,并在773k的温度和10-2
pa的压力下将混合物加热两小时。在773k 下抽真空30min,去除多余的金属锌和释放的氢。锌改性后,沸石骨架和额外骨架铝的结构没有改变。icp测定的zn含量约为3.8 wt%,这导致h-zsm-5载体上的酸位(si-oh-al)部分替换,zn/h-zsm-5催化剂上剩余的酸位为47%。zn/h-zsm-5催化剂上存在约1wt%的zno物种(即zn-o-zn簇)以及zn

和zn
2
离子。
[0021]
中国专利201010123034.1同样公布了一种锌升华负载到zsm-5 分子筛中制备的催化剂,其[0025-0027]段记载了ch4吸附到催化剂中,经核磁检验发现,催化剂将甲烷活化成甲氧基活性物种。
[0022]
另外所述非均相催化剂在装载前进行压块处理,具体成型情况根据反应通道选择而定。
[0023]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时按1:2的流量比通入微通道反应器中进行催化反应,在微通道反应器出样口处收集液体产物,制得所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯和盐酸,dmso溶液中3-氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为 40%-50%;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液在微通道反应器中的流速为1-3ml/min;甲醇在微通道反应器中的流速为2-6ml/min。
[0024]
将3-氯-4-甲苯磺酰氯溶于二甲基亚砜(dmso)得到40~50%的质量分数的溶液,可使步骤s2的产物转化率达到最大。
[0025]
出于安全考虑,设置微通道反应器内压力大于120kpa,或者温度大于210℃,将会报警,停止输入气体和液体,同时停止加热。
[0026]
3-氯-4-甲苯磺酰氯(化合物i)如下:
[0027][0028]
2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯(化合物ii)如下:
[0029][0030]
经过微通道反应器制得的产物产率在87%以上。化合物i能够溶于水而化合物ii都不溶于水,方便后续产物的分离与重新利用。
[0031]
与传统的工艺相比,虽然产率略低,但是本发明将两步反应简化为一步,这是十分具有经济效应以及环保效应的发现。本发明中将不再使用各类钠盐取代氯基,减少了成本,同时不会产生一系列的副产物亚硫酸钠,硫酸钠,碳酸钠,碳酸氢钠,醋酸钠等。我国现在对于化工企业的废物排放有严格限制,本发明生成的盐酸可以通过水吸收,便于与产物分离,
几乎可以做到零排放。因此本发明对于此反应有了跨越式的改进。
[0032]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0033]
实施例1
[0034]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0035]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为180℃;
[0036]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:2。
[0037]
对收集的液体产物进行nmr 1
h谱和nmr 13
c谱检测,检测结果如图1和图2,液体产物中含有2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯nmr 1
h谱。
[0038]1h nmr(400mhz);δ=7.88-8.01(m,3h),3.23-3.25(m,3h), 3.13(s,3h).
[0039]
13
c nmr(101mhz);δ=167.63,145.39,137.59,134.83,132.95, 130.58,126.86,43.97.
[0040]
接取步骤s2制得的产物提纯,提纯是通过制备级液相色谱的分离柱分离的,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为78.7%。
[0041]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在78%以上。
[0042]
实施例2
[0043]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0044]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为190℃;
[0045]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:2。
[0046]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为85.5%。
[0047]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在85%以上。
[0048]
实施例3
[0049]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0050]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为195℃;
[0051]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应
器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:2。
[0052]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为87.6%。
[0053]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在87%以上。
[0054]
实施例4
[0055]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0056]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为200℃;
[0057]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:2。
[0058]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为83.2%。
[0059]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在82%以上。
[0060]
实施例5
[0061]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0062]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为195℃;
[0063]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为2ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:2。
[0064]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为70.3%。
[0065]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在70%以上。
[0066]
实施例6
[0067]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0068]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为195℃;
[0069]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为2ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇
流量比为1:1。
[0070]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为50.4%。
[0071]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在50%以上。
[0072]
实施例7
[0073]
本实施例提出一种2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0074]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为195℃;;
[0075]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲醇同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲醇流量比为1:3。
[0076]
制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为87.4%。
[0077]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下,重复实施例1的制备方法10次,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率都在87%以上。
[0078]
对比例1
[0079]
本对比例与实施例1的区别在于,非均相催化剂仅为分子筛 zsm-5,其他条件工艺均相同。
[0080]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0081]
对比例2
[0082]
本对比例与实施例1的区别在于,非均相催化剂中为锌粉,其他条件工艺均相同。
[0083]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0084]
对比例3
[0085]
本对比例与实施例1的区别在于,非均相催化剂为zsm-5分子筛浸渍在醋酸锌溶液中获得的,其他条件工艺均相同。
[0086]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0087]
对比例4
[0088]
本对比例与实施例1的区别在于,非均相催化剂中为zsm-5分子筛浸渍在硫酸锌溶液中获得的,其他条件工艺均相同。
[0089]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0090]
对比例5
[0091]
2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0092]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为180℃;
[0093]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲烷同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲烷流量比为1:2。
[0094]
本对比例与实施例1的区别在于,将甲醇换为甲烷,其流量为 3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液流量的2倍,其他条件工艺均相同。
[0095]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0096]
对比例6
[0097]
2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的制备方法,包括以下步骤:
[0098]
s1、将升华金属锌并负载在zsm-5分子筛上制得非均相催化剂,在微通道反应器中装载非均相催化剂,并调节微通道反应器的温度为300℃;
[0099]
s2、将3-氯-4-甲苯磺酰氯的二甲基亚砜(dmso)溶液,和甲烷同时通入微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-1-甲基-4
‑ꢀ
(甲磺酰基)苯,在出样口处收集液体产物,所述dmso溶液中3
‑ꢀ
氯-4-甲苯磺酰氯的质量分数为40%-50%。dmso溶液中3-氯-4-甲苯磺酰氯通入微通道反应器后升华为气态,调节微通道反应器的流速为:3-氯-4-甲苯磺酰氯的dmso溶液的流速为1ml/min;3-氯-4
‑ꢀ
甲苯磺酰氯的dmso溶液与甲烷流量比为1:1.2。
[0100]
本对比例与实施例1的区别在于,将温度调至300℃,以气态的 3-氯-4-甲苯磺酰氯与甲烷反应(流量为1:1.2),其他条件工艺均相同。
[0101]
收集的液体产物的核磁信号完全没有产物的特征甲基信号,制得的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的产率为0。
[0102]
其他有益效果:
[0103]
1、使用非均相催化剂取代均相催化剂,方便催化剂与产品的分离。
[0104]
2、使用微通道反应装置,可以减少人工,使所有生产过程自动化,智能化,在减少人工成本的同时,降低了生产风险,同时可以增加产量。
[0105]
以上所述本发明的具体实施方式,并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形,均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
转载请注明原文地址:https://win.8miu.com/read-950061.html

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