隔室化药物递送装置的制作方法

隔室化药物递送装置
1.本专利申请要求于2019年2月19日提交的62/807,336号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
2.本发明涉及用于活性药剂的递送装置及其生产和使用方法。递送装置由形成一个或多个封闭内腔或隔室的中空聚合物外壳组成，这些内腔或隔室包括一个或多个包含一种或多种活性药剂的固体芯，其中这一个或多个固体芯基本上独立于中空聚合物外形，从而在药物递送装置的中空聚合物外壳和固体芯之间形成层际空间间隙。


背景技术：

3.聚合物在药物递送技术中发挥着重要作用，用于活性药剂长时间内的恒定剂量的可控释放、循环剂量，以及亲水性和疏水性药物的可调释放(liechty等人，annu.rev.chem.biomol.eng.2010 1:149
‑
173)。
4.美国专利8,343,528公开了一种用于在较长时间内以受控速率释放一种或多种药物的药物递送装置，其包括包含至少一种活性成分和任选的至少一种药学上可接受的载体的储存器，以及完全包围储存器的基于聚氨酯的聚合物。
5.已公开的2014/0209100号美国专利申请公开了一种阴道内药物递送装置，其包括至少一种可阴道给药的药物的储存器，其中储存器至少部分地被亲水性弹性体包围。
6.在某些情况下，可能需要药物浓度高于药物在聚合物中的饱和溶解度，以实现目标释放速率。然而，在聚合物药物递送装置中加入高药物浓度会导致药物从固溶体中析出而迁移到装置表面。这种迁移会导致不必要的药物突释和/或药物实际上从装置中析出并在装置表面上形成游离的药物包衣。此外，即使低于这个饱和点，在给药后的较早时间点也经常会看到药物突释。在某些情况下，这种突释被认为是不合需要的。


技术实现要素：

7.本发明的一个方面涉及一种用于一种或多种活性药剂的递送装置。所述装置包括形成至少一个封闭内腔或隔室的中空聚合物外壳。所述装置还包括至少一个固体芯，所述固体芯包含位于封闭内腔或隔室内的一种或多种活性药剂和一种或多种赋形剂，并且基本上独立于中空聚合物外形，从而在药物递送装置的中空聚合物外壳和固体芯之间形成层际空间间隙。
8.本发明的另一方面涉及一种用于制造药物递送装置的方法。所述方法包括形成具有至少一个封闭内腔或隔室的中空聚合物外壳。所述方法还包括将包含一种或多种活性药剂和一种或多种赋形剂的至少一个固体芯插入到封闭内腔或隔室中，同时在药物递送装置的中空聚合物外壳和固体芯之间保持层际空间间隙，并且由填充的中空聚合物外壳和至少一个固体芯形成药物递送装置。
9.本发明的又一方面涉及一种用于通过本发明的药物递送装置向有需要的个体递
送一种或多种活性药剂的方法。
附图说明
10.图1a、图1b、图1c是本发明的药物递送装置的非限制性实施方式的图示，其中中空聚合物壳体成形为阴道环并且具有单个隔室。示出了结合成环之前的装置(图1a)、环的横截面(图1b)，以及完整环的内部视图(图1c)。
11.图2a、图2b、图2c是本发明的药物递送装置的非限制性实施方式的图示，其中中空聚合物壳体成形为阴道环并且具有多个隔室。示出了结合成环之前的装置(图2a)、环的横截面(图2b)，以及完整环的内部视图(图1c)。
12.图3是示出成形为阴道环的本发明的药物递送装置的各种非限制性实施方式的每日孕酮释放的图示。
13.图4是示出成形为阴道环的本发明的药物递送装置的各种非限制性实施方式的累积孕酮释放的图示。
14.图5示出了比较在药物由本发明配制的隔室化装置释放时包含药物的固体芯的表面积变化的实验结果。
15.图6示出了比较在孕酮每日从本发明配制的隔室化装置中释放时中空聚合物壳体的表面积变化的实验结果。
16.图7示出了药物孕酮从整体式(基质)阴道环和根据本发明制备的隔室化阴道环的释放。两个环都是用相同的聚合物和药物制成的。
17.图8是比较本发明的隔室化装置(左)和用相同聚合物和药物制成并在环境温度下避光和防潮老化14个月的常规芯
‑
鞘装置(右)的照片。在比较中，本发明的隔室化装置由mpd
‑
447i5中空聚合物壳体内的含60％孕酮的tpu28杆状插入物制成(左)。芯
‑
鞘装置由含25％孕酮的tpu28芯和mpd
‑
447i5鞘制成(右)。两种装置都在环境温度下储存了14个月。
具体实施方式
18.所提供的药物递送装置被设计成用于消除或显著减少药物递送装置中活性药物成分的突释和表面迁移。
19.本发明的药物递送装置包括具有至少一个封闭内腔或隔室的中空聚合物外壳。聚合物外壳可以是管或圆柱体等，其突出特征是装置的外壳是连续的，形成一个或多个封闭内腔。外壳形状的非限制性实施例包括阴道环、用于皮下植入物的杆，以及药物洗脱膜或贴剂。聚合物外壳具有内表面和外表面，以及约150um至约750um的壁厚和约1mm至约9mm的外径。然而，本领域技术人员在阅读本发明后将理解，可以对壁厚以及外径进行修改，以操控活性药物成分(api)释放。
20.任何生物相容性聚合物均可用于制造中空聚合物外壳。在一个非限制性实施方式中，聚合物是可挤出的。在一个非限制性实施方式中，聚合物是亲水的。优选的是具有约30％至约100％，更优选为35％至100％的水或介质吸收率的聚合物，包括具有约60％水/介质吸收率的聚合物。在一个非限制性实施方式中，聚合物表现出约70a至100a的硬度。在一个非限制性实施方式中，聚合物表现出约72a至95a的硬度。聚合物的非限制性实施例包括聚氨酯、有机硅、聚酯、聚烯烃及其共聚物。在一个非限制性实施方式中，聚合物是包含乙烯
乙酸乙烯酯和聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)的共聚物。
21.在一些非限制性实施方式中，聚合物外壳还包含非析出浓度的一种或多种活性药物成分。
22.本发明的药物递送装置还包括一个或多个固体芯，所述固体芯包含一种或多种活性药剂和一种或多种赋形剂。在一个非限制性实施方式中，固体芯包含高浓度的一种或多种活性药物成分。
23.出于本发明的目的，“高浓度的一种或多种活性药物成分”是指浓度高于20％。在一个非限制性实施方式中，浓度范围为约20％至约80％。在一个非限制性实施方式中，浓度范围为约40％至约60％。
24.赋形剂的非限制性实施例包括能够形成固体芯的聚合物或其他赋形剂，诸如，填充剂，诸如，糖类，包括葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、甜菊提取物，或三氯蔗糖；纤维素制剂，诸如，举例而言，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如，聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。
25.任何生物相容性聚合物都可以用作制造固体芯的赋形剂。在一个非限制性实施方式中，聚合物是可挤出的。在一个非限制性实施方式中，聚合物是亲水的。优选的是具有约30％至约100％，更优选为35％至100％的水或介质吸收率的聚合物，包括具有约60％水/介质吸收率的聚合物。在一个非限制性实施方式中，聚合物表现出约70a至100a的硬度。在一个非限制性实施方式中，聚合物表现出约72a至95a的硬度。聚合物的非限制性实施例包括聚氨酯、有机硅、聚酯、聚烯烃及其共聚物。在一个非限制性实施方式中，聚合物是包含乙烯乙酸乙烯酯和聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)的共聚物。
26.固体芯的尺寸适合中空聚合物外壳的封闭内腔或隔室，并且基本上独立于中空聚合物外壳，从而在药物递送装置的中空聚合物外壳和固体芯之间形成层际空间间隙。
27.中空壳体和固体芯之间的层际空间间隙可以是空的，或含有试剂，诸如但不限于渗透剂，诸如氯化钠，以促进生物流体转移到间隙中。
28.包括在聚合物中空壳体的隔室内的芯可含有一种或多种活性药物成分。如果使用两种或更多种活性药物成分，则活性药物成分可以在同一固体芯中或在同一壳体中的不同芯中。壳体可具有单个隔室、两个隔室，或多个隔室，每个隔室容纳一个或多个固体芯。
29.可以通过聚合物药物递送装置递送的任何活性药物成分都可以通过本发明的装置进入并递送给有需要的个体。非限制性实施例包括药物，包括疫苗、营养剂、药妆品，以及诊断剂。用于本发明的活性药物成分的实施例包括但不限于镇痛剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗血管生成剂、抗菌剂、抗良性前列腺肥大剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗高血压药、抗炎药、抗疟疾药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、抗
‑
肿瘤药、抗肥胖药、抗骨质疏松药、抗帕金森病药、抗原生动物药、抗甲状腺药、抗尿失禁药、抗病毒药、抗焦虑药、β
‑
受体阻滞剂、心肌收缩药、认知增强剂、皮质类固醇、cox
‑
2抑制剂、利尿剂、勃起功能障碍改善剂、必需脂肪酸、胃肠道药物、组胺受体拮抗剂、激素、免疫抑制剂、角质层分离剂、白三烯拮抗剂、脂质调节剂、大环内酯类、肌肉松弛剂、非必需脂肪酸、营养剂、营养油、蛋白酶抑制剂和兴奋剂。
30.可以使用将本发明的装置递送给个体的各种方法并且这些方法是本领域技术人
员已知的。递送方法的选择将取决于待递送的活性药物成分和装置的形状。例如，阴道环形递送装置可以通过将递送装置插入到阴道腔中来给药；杆状递送装置通过皮下插入给药；以及膜状递送装置通过放置在受试者的口腔、直肠或鼻腔中，例如，经口、经直肠或经鼻给药。
31.聚合物外壳和载有api的固体芯可以通过各种方式制造，包括但不限于热熔挤出、铸造，或任何其他模制工艺，诸如，注射模制。
32.因此，本发明还涉及用于制造这些药物递送装置的方法。所述方法包括形成具有至少一个封闭内腔或隔室的中空聚合物外壳。所述方法还包括将包含一种或多种活性中空活性药剂和一种或多种赋形剂的至少一个固体芯插入到封闭内腔或隔室中，同时在药物递送装置的中空聚合物外壳和固体芯之间保持层际空间间隙，以及由填充的中空聚合物外壳和至少一个固体芯形成药物递送装置。在一个非限制性实施方式中，中空聚合物外壳和/或固体芯通过热熔挤出制备。在一个非限制性实施方式中，在插入至少一个固体芯之前或之后将试剂加入到中空聚合物外壳中。在一个非限制性实施方式中，试剂是渗透剂，诸如，氯化钠，其促进生物流体转移到间隙中。
33.图1a
‑
图1c中描绘了包括单个隔室化阴道环的本发明的药物递送装置的非限制性实施方式。图2a
‑
图2c中描绘了包括多隔室化阴道环的本发明的药物递送装置的非限制性实施方式。这些图描绘了结合成环之前的装置(图1a、图2a)、环的横截面(图1b、图2b)，以及完整环的内部视图(图1c、图2c)，并示出了其间具有层际空间间隙4的中空聚合物外壳2和固体芯3。
34.评估了用于作为模型api的孕酮(prg)的递送的包括隔室化阴道内环的本发明装置的非限制性实施方式。在这些装置中，装置的中空聚合物外壳由聚氨酯(pu)组成，而固体芯由pu和api的组合组成。
35.实验验证可以使用本发明的装置进行药物递送。在聚氨酯壳中体含有60％prg负载的固体芯的隔室化阴道环的每日释放描绘于图3中，而这些装置的累积prg释放描绘于图4中。
36.此外，还证明了，释放可以基于聚合物特性和加入的试剂进行修改。
37.如图5所示，随着含有药物的固体芯的表面积增加，从配制的隔室化阴道环中每日释放的孕酮更高，因此证明了药物从本发明的装置中的释放取决于固体芯的表面积。这种控制是有用的，例如，在使用皮下植入物的患者特定剂量配分时，其中套管针需要固定的植入物直径以进行适当的植入。在这种情况下，可以调整固体芯的尺寸，以提供目标每日药物剂量配分，而无需修改整体植入物尺寸。
38.图6示出了比较本发明配制的隔室化装置每日释放孕酮时中空聚合物壳体的表面积变化的实验结果。观察到药物释放随着中空聚合物壳体的表面积增加而更高，因此，证明药物从本发明的装置中的释放也取决于中空外壳的表面积。
39.还已经证明，本发明的隔室化设计可用于控制或抑制药物在早期时间点的释放，通常称为“突发”。通常会在传统装置设计(基质和芯
‑
鞘)中观察到这种突发，特别是在药物浓度较高的情况下，表面上的药物会迅速溶解到周围的流体中。图7示出了药物孕酮从具有最初预期突发的整体(基质)阴道环和根据本发明制备的控制或抑制药物在早期时间点释放的隔室化阴道环的释放。两个环都是用相同的聚合物和药物制成的。
40.此外，与已被充分研究的传统基质或储存器(芯
‑
鞘)装置不同，即使在大部分药物耗尽后，隔室化装置设计也有望在相对稳定的状态下释放药物，因为在使用过程中，由于替换洗脱的api的芯中药物不断溶解，因此渗入环腔的流体中的药物浓度保持恒定。这种稳态浓度允许开发具有最少过量药物的药物装置，从而提高装置安全性和成本。
41.此外，在固体芯中含有不同量的药物的隔室化装置以相似的速率释放药物。因此，如果本发明装置中剩余的药物量较多，则释放持续时间会较长。因此，具有更高载药量的本发明装置将在药物耗尽之前以相同速率更长时间地释放药物。
42.本发明的装置还可以防止api在储存过程中从表面析出。图8是比较本发明的隔室化装置(左)和用相同聚合物和药物制成并在环境温度下避光和防潮老化14个月的常规芯
‑
鞘装置(右)的照片。芯
‑
鞘装置表面上的粉状物质表明药物孕酮迁移(析出)到环表面，而尽管载药量高得多(60％对25％)，但隔室化装置没有明显析出。这有助于确保药物装置在储存时的稳定性，并降低药物意外暴露或转移给与装置接触的人的风险。
43.提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。
44.实施例
45.实施例1：聚合物选择
46.基于亲水性和硬度选择表1中列出的聚合物进行评估。
47.表1：选择评估为管材的聚合物
48.聚合物水/介质吸收率肖氏硬度pathway
tm py
‑
pt83ae100～100％83apathway
tm py
‑
pt95ae60～60％95ampd
‑
447i(也称为tpu28)～35％85a(近似值)mpd
‑
447za(也称为tpu28(copa))～35％85a(近似值)
49.实施例2：聚合物研磨
50.为了在制造中空聚合物壳体和/或芯之前促进活性药物成分与聚合物和其他赋形剂的共混，使用retsch zm200超离心研磨机以750μm间距筛以18,000rpm的速度将聚合物研磨成粉末。需要使用液氮或干冰来防止研磨机在研磨过程中产生热量。聚合物和液氮，或干冰，同时被进料到研磨机中，并且必要时清空收集容器。
51.实施例3：聚合物干燥
52.在使用之前，按照制造商建议，聚氨酯在dri
‑
air industries nafm聚合物干燥机中干燥。由于典型的干燥时间大于4个小时，在大多数情况下聚氨酯要干燥过夜，以备第二天使用。在干燥结束时，观察到大约
‑
45
°
f的露点。
53.实施例4：粉末共混
54.为了获得更均匀的产物并简化hme期间的进料过程，在glenn mills t2f turbula混合器中进行预挤出粉末共混。研磨后的tpu28(copa)聚合物(40％w/w)和prg(60％w/w)通过手动混合大约1:1比例的pu和api连续混合，然后依次加入api和额外混合，直到达到目标批料大小为止。在turbula混合器中以46rpm混合总批料10分钟。必要时，使用两升玻璃罐混合大约400
‑
600克批料。
55.实施例5：化合物挤出
56.使用leistritz zse18双螺杆挤出机的热熔挤出(hme)工艺用于制备化合物。借助
带有v形斜槽附接件的retsch dr
‑
100振动式进料机，将预混的聚合物和api共混物进料到挤出机中。挤出的材料用传送带拉至所需直径，同时用一系列exair超级气刀冷却，然后用bay plastics bt
‑
25造粒机将挤出物造粒。复配参数可见表2。
57.表2：复配参数
[0058][0059]
实施例6：插入物挤出
[0060]
挤出并造粒的pu/prg化合物通过附接到brabender atr的3/4"单螺杆挤出机通过溢流进料再挤出，以形成pu/prg固体杆，用作管插入物。使用conair medline拉拔器/切割器将pu/prg杆拉至所需的外径(od)，然后手动切割至所需的长度。插入物挤出参数可见表3。
[0061]
表3：杆挤出参数
[0062][0063]
实施例7：壳体挤出
[0064]
成形为管的聚氨酯壳体是通过将聚合物粒料通过附接到brabender atr的3/4"单螺杆挤出机溢流进料并使熔融材料通过guill 812管材十字头而制成的。选择尖端和模具来生产壁厚为0.70mm且od为5.5mm的管。挤出的管通过randcastle水槽冷却，并用conair medline拉拔器/切割器拉至所需的od。还制造了od尺寸为5.5mm、壁厚尺寸为0.15mm和0.35mm的附加管。表4至表8中详细列出了用于管制造的工艺参数。表9中详细列出了管壁厚度测量值。
[0065]
表4：5.5mm pathway tm py
‑
pt83ae100管材(0.70mm壁)的挤出参数
[0066][0067]
观察到，管材在制造后长度收缩了约2mm。因此，后续的管材被切割得比所需长度更长以允许收缩，然后在必要时切割至所需长度。
[0068]
表5：5.5mm mpd447i管材(0.70mm壁)的挤出参数
[0069][0070]
表6：5.5mm mpd447za管材(0.70mm壁)的挤出参数
[0071][0072]
表7：5.5mm mpd447i管材(0.35mm壁)的挤出参数
[0073][0074]
表8：5.5mm mpd447i管材(0.15mm壁)的挤出参数
[0075][0076]
0.15mm壁厚的管材不能在管材自身不塌陷的情况下一致地制造，这可能是由于管的od和非常薄的壁。这导致轮廓比所需轮廓更平坦，其无法穿过拉拔器/切割器的切割器衬套。因此，管材被收集在长线轴中，并手动切割至所需的长度。
[0077]
研究中使用的各种管的平均壁厚见表9。
[0078]
表9：管材壁厚度测量值
[0079][0080]
实施例8：环制造
[0081]
挤出的聚氨酯管的开口端使用plasticweld systems hps
‑
em包头机进行热密封。对于包含氯化钠(nacl)的制剂，在放置pu/prg杆状插入物之前，首先将nacl加入到管的内腔(管腔)中。管的另一端被热密封。然后使用plasticweld systems hps
‑
20结合机将包括pu/prg插入物的密封管热结合成环形。环被封装在麦拉铝箔袋中，且袋子用连续带式热封机密封。
[0082]
表10和表11中详细列出了近似的包头和结合参数。所有制剂的参数都相似，只是在尖端和结合观察的基础上稍作修改。
[0083]
表10：hps
‑
em包头参数
[0084]
加热(秒)12.0预热(秒9.0冷却(秒)20.0夹持(psi)80进料(psi)25
‑
30功率(％)58.5
‑
60.0
l级(孔)6r级(孔)7l
‑
测微计(英寸)0.50r
‑
测微计(英寸)～0.1
[0085]
表11：hps
‑
20结合机参数
[0086]
预热(秒)2.0加热1(％/秒)55/35.0加热2(％/秒)62/5.0加热2(％/秒)29/10.0浸泡(秒)n/a科伦特打开延迟(秒)n/a冷却(秒)20.0
–
30.0标志(psi)80进料(psi)25点冷却器打开
[0087]
实施例9：评估的制剂评估的制剂的说明列于表12。
[0088]
表12：制剂说明
[0089][0090]
实施例10：体外洗脱(ive)
[0091]
对环原型进行体外洗脱研究，以评估prg释放。将环浸入100
‑
200ml含有1％sls作为表面活性剂的0.2m醋酸钠缓冲液(ph 4.2)中，并在设定为37℃和60rpm的定轨振荡器中
孵育。洗脱介质每天更换，周末和节假日除外，持续约21天。
[0092]
实施例11：载有api的固体芯表面积对每日药物释放的影响
[0093]
进行实验以检查载药固体芯表面积对隔室化装置每日药物释放的影响。
[0094]
制造了包含由类固醇激素孕酮(prg)和热塑性聚氨酯(tpu)组成的固体芯的隔室化阴道环，并评估了体外每日药物释放。阴道环被制造为呈环形，中空外形壁厚为0.35mm，小直径为5.5mm，而大直径为54mm。固体芯被制造为呈杆形，表面积约为1784mm2或约为1452mm2。
[0095]
评估的聚合物列于表13中。
[0096]
表13：选择评估为管材的聚合物
[0097]
聚合物水/介质吸收率mpd
‑
447za(也称为tpu28(copa))35％(近似值)mpd
‑
447i50％(近似值)
[0098]
中空外壳成形为管，使用mpd
‑
447i5制成。聚合物在dri
‑
air industrial nafm干燥器中干燥至少4小时。在干燥结束时，观察到大约
‑
45
°
f的露点。干燥的聚合物通过与brabender atr附接的3/4"单螺杆挤出机溢流进料，且熔融材料通过guill 812管材十字头。选择尖端和模具来生产壁厚为0.35mm、外径为5.5mm的管。挤出的管通过randcastle水槽冷却，并用conair medline拉拔器/切割器拉至所需的od。管壁厚度测量值在表14中详述。
[0099]
固体芯成形为圆柱形杆，使用tpu28(copa)制成。使用液氮和retsch zm200超离心研磨机研磨tpu28(copa)聚合物。研磨后的聚合物在dri
‑
air industrial nafm干燥器中干燥至少4小时。在干燥结束时，观察到大约
‑
45
°
f的露点。使用glenn mills t2f turbula混合器将干燥的tpu28(copa)聚合物(40％w/w)和prg(60％w/w)共混。使用leistritz zse18双螺杆挤出机将预混的聚合物和api共混物复配，在传送带上使用exair超级气刀进行拉制和冷却，然后使用bay plastic bt
‑
25造粒机进行造粒。使用ab
‑
200台式注塑机将造粒的pu/prg化合物注塑成环形，小直径为4mm，而大直径为54mm。沿着小直径切割这些环并拉直，以形成长度为140mm的固体圆柱形杆。将圆柱形杆的等分试样纵向切成两半，产生截头圆柱形的固体芯，其表面积减小。杆长度测量值和相应的表面积在表14中详述。
[0100]
挤出管的开口端使用plasticweld systems hps
‑
em包头机进行热密封。在放置pu/prg固体芯之前，首先将氯化钠(nacl)加入到管的中空隔室中。管的另一端被热密封。然后使用plasticweld systems hps
‑
20结合机将包括pu/prg固体芯的密封管热结合成环形。环被封装在麦拉铝箔袋中，且袋子用连续带式热封机密封。
[0101]
评估的制剂的说明列于表14。
[0102]
表14：制剂说明
[0103][0104]
对环原型进行体外洗脱研究，以评估prg释放。将环浸入100
‑
200ml含有1％sls作为表面活性剂的0.2m醋酸钠缓冲液(ph 4.2)中，并在设定为37℃和60rpm的定轨振荡器中孵育。洗脱介质每天更换，周末和节假日除外，持续约14天。
[0105]
这些实验表明，通过调节载有api的固体芯的表面积来控制隔室化装置中药物的每日释放。
[0106]
实施例12：中空外壳表面积对每日药物释放的影响
[0107]
进行实验以检查中空外壳表面积对本发明的隔室化装置的每日药物释放的影响。
[0108]
制造了包括由类固醇激素孕酮(prg)和tpu组成的固体芯的隔室化装置，并评估了每日药物释放。这些装置被制造成呈杆形，中空外形总直径为5.5mm，壁厚为0.70mm，且长度为151mm或322mm。每个装置中的固体芯都是相同的，由一根总直径为4.0mm、长度为140mm的杆制成。
[0109]
评估的聚合物列于表15中。
[0110]
表15：选择评估为管材的聚合物
[0111]
聚合物水/介质吸收率肖氏硬度mpd
‑
447za(也称为tpu28(copa))35％(近似值)85a(近似值)mpd
‑
447i(也称为tpu28)35％(近似值)85a(近似值)
[0112]
中空外壳成形为管，使用mpd
‑
447i(tpu 28)制成。聚合物在dri
‑
air industrial nafm干燥器中干燥至少4小时。在干燥结束时，观察到大约
‑
45
°
f的露点。干燥的聚合物通过与brabender atr附接的3/4"单螺杆挤出机溢流进料，且熔融材料通过guill 812管材十字头。选择尖端和模具来生产壁厚为0.70mm、外径为5.5mm的管。挤出的管通过randcastle水槽冷却，并用conair medline拉拔器/切割器拉至所需的od。管壁厚度测量值、长度以及相应的表面积在表16中详述。
[0113]
固体芯成形为圆柱形杆，使用tpu28(copa)制成。使用液氮和retsch zm200超离心研磨机研磨tpu28(copa)聚合物。研磨后的聚合物在dri
‑
air industrial nafm干燥器中干燥至少4小时。在干燥结束时，观察到大约
‑
45
°
f的露点。使用glenn mills t2f turbula混合器将干燥的tpu28(copa)聚合物(40％w/w)和prg(60％w/w)共混。使用leistritz zse18双螺杆挤出机将预混的聚合物和api共混物复配，在传送带上使用exair超级气刀进行拉制和冷却，然后使用bay plastic bt
‑
25造粒机进行造粒。使用ab
‑
200台式注塑机将造粒的pu/prg化合物注塑成环形，小直径为4mm，而大直径为54mm。沿着小直径切割这些环并拉直，以形成长度为140mm的固体圆柱形杆。
[0114]
挤出管的开口端使用plasticweld systems hps
‑
em包头机进行热密封。在放置pu/prg固体芯杆之前，首先将氯化钠(nacl)加入到管的中空隔室中。管的另一端被热密封。
[0115]
评估的制剂说明列于表16。
[0116]
表16：制剂说明
[0117][0118]
对装置原型进行体外洗脱研究，以评估prg释放。将装置浸入100
‑
200ml含有1％sls作为表面活性剂的0.2m醋酸钠缓冲液(ph 4.2)中，并在设定为37℃和60rpm的定轨振荡器中孵育。每天更换洗脱介质，周末和节假日除外，持续约14天。
[0119]
这些实验表明，通过调节中空外壳的表面积来控制隔室化装置中药物的每日释放。
[0120]
实施例13：表面迁移(析出)评估
[0121]
在环境条件下储存期间，通过肉眼观察环表面是否有任何api沉淀来进行析出评估。