二蒽酮类化合物在制备预防和或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用。


背景技术：

2.心血管疾病是威胁人类生命健康的重大疾病，已成为全球单一的最大死亡原因，2014年因心血管疾病死亡人数约占全球总死亡人数的30％。随着社会进步和人民生活水平的提高，低收入和中等收入国家的心血管患病率正以惊人的速度增加，且这种变化正在加速，在我国，心血管疾病发病率和死亡率近年来均呈持续升高趋势，且发病年龄逐渐低龄化。在心血管疾病中，心肌缺血性心脏病是心血管疾病中的焦点，可发展为心绞痛、心律失常、心肌梗死、心力衰竭，是全球范围内引起致残和致死的主要原因，严重危害人类的身体健康。切实有效的减轻因心肌缺血引起的损伤已成为当今医药界面临的一个热点问题。
3.心肌缺血是指各种原因引起的冠状动脉血流量降低，心肌供氧量减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的病理状态。常见的原因是冠状动脉粥样硬化(95
‑
99％)，还有炎症(风湿性、梅毒性、川崎病和血管闭塞性脉管炎等)、痉挛、栓塞、自发性夹层、结缔组织疾病、创伤和先天性畸形等。发病机制认为与心肌缺血导致细胞凋亡、钙离子超载、氧化应激、炎症等相关。
4.二蒽酮类化合物具有很多药理作用如抗抑郁、抗肿瘤及抗病毒作用，但未见二蒽酮用于制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病药物的报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用；
8.所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。
9.优选的，当所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮时，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比为1:(0.5～1)。
10.优选的，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比为56:38。
11.优选的，所述心肌缺血性疾病及其相关病症包括冠心病、心率失常、心力衰竭、心肌梗死和心绞痛中的一种或多种。
12.优选的，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比为0.1％～95％。
13.优选的，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比为30％～90％。
14.优选的，所述药物的剂型包括口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
15.优选的，所述口服制剂括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
16.优选的，所述注射剂包括水针剂、粉针剂或输液剂。
17.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用；所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。本发明提供了二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用。由实施例的结果表明，相较于地尔硫卓，二蒽酮类化合物在药理上具有以下显著活性：显著改善心肌缺血小鼠心电图st段抬高情况，降低血清心肌损伤生物标记物ctn
‑
t水平，降低心肌酶水平，改善心肌缺血损伤状态。
附图说明
18.图1为对异丙肾上腺素(iso)诱导的心肌缺血小鼠ii导联心电图st段变化的影响(n＝4)，(
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较；)；
19.图2为对异丙肾上腺素(iso)诱导心肌缺血小鼠血清心肌损伤生物标记物ctn
‑
t的影响(n＝7～10)，(
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较；)；
20.图3为对异丙肾上腺素(iso)诱导心肌缺血小鼠血清心肌酶ck
‑
mb的影响(n＝7～10)，(
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较；)。
具体实施方式
21.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备预防和/或治疗心肌缺血性疾病及其相关病症的药物中的应用；
22.所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。
23.在本发明中，所述trans
‑
大黄素二蒽酮(hsw
‑
w
‑
25)的化学结构式如式i所示；所述cis
‑
大黄素二蒽酮(hsw
‑
w
‑
26)的化学结构式如式ii所示；
[0024][0025]
本发明对cis
‑
大黄素二蒽酮和trans
‑
大黄素二蒽酮的来源没有特殊限制，来源于常规市售或者根据本领域公知的方法制备均可。
[0026]
在本发明中，所述trans
‑
大黄素二蒽酮为trans
‑
大黄素二蒽酮的外消旋体的混合物；所述cis
‑
大黄素二蒽酮为cis
‑
大黄素二蒽酮的内消旋体混合物。
[0027]
在本发明中，当所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮时，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比优选为1:(0.5～
1)，更优选为56:38。
[0028]
在本发明中，所述心肌缺血性疾病及其相关病症优选包括冠心病、心率失常、心力衰竭、心肌梗死和心绞痛中的一种或多种。
[0029]
在本发明中，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比优选为0.1％～95％，更优选为30％～90％，最优选为50％～80％。
[0030]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
[0031]
在本发明中，所述口服制剂优选包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
[0032]
在本发明中，所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。
[0033]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括气体剂型、液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
[0034]
在本发明中，所述气体剂型优选包括气雾剂或喷雾剂。
[0035]
在本发明中，所述液体剂型优选包括溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂或搽剂。在本发明中，所述溶液剂优选包括真溶液或胶体溶液；所述乳剂优选包括o/w型活复乳或w/o型活复乳；所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。
[0036]
在本发明中，所述固体剂型优选包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片或粉雾剂；在本发明中，所述片剂优选包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片或口腔崩解片。在本发明中，所述胶囊剂优选包括硬胶囊、软胶囊或肠溶胶囊。
[0037]
在本发明中，所述半固体剂型优选包括软膏剂、凝胶剂或糊剂。
[0038]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
[0039]
在本发明中，所述药物优选还包括药学上可接受的辅料。
[0040]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为片剂时，所述辅料优选包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
[0041]
在本发明中，所述稀释剂优选包括淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述湿润剂优选包括水、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述粘合剂优选包括淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；所述崩解剂优选包括干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或多种；所述润滑剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种；所述助流剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。
[0042]
在本发明中，所述片剂优选包括包衣片，所述包衣片优选包括糖包衣片、薄膜包衣片或肠溶包衣片。
[0043]
在本发明中，所述片剂优选包括单层片或多层片。
[0044]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为胶囊剂时，所述辅料优选包括稀释剂、助流
剂、润湿剂、黏合剂和崩解剂中的一种或多种。
[0045]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为注射剂时，所述注射剂的溶剂优选包括水、乙醇、异丙醇和丙二醇中的一种或多种；所述注射剂的辅料优选包括增溶剂、助溶剂、ph调剂剂和渗透压调节剂中的一种或多种。所述增溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种，所述助溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种；所述ph调剂剂优选包括磷酸盐、醋酸盐、盐酸和氢氧化钠中的一种或多种；所述渗透压调节剂优选包括氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐和醋酸盐中的一种或多种。
[0046]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为冻干粉针剂时，所述辅料优选包括支撑剂。所述支撑剂优选包括甘露醇和/或葡萄糖。
[0047]
在本发明中，所述药物的辅料优选还包括着色剂、防腐剂、香料和矫味剂中的一种或多种。
[0048]
本发明对所述药物的给药方法没有特殊限制，采用本领域公知的给药方法即可。
[0049]
在本发明中，所述药物的给药途径优选包括肠道给药或非肠道给药。所述肠道给药优选包括口服给药或直肠给药；所述非肠道给药优选包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤或阴道。
[0050]
在本发明中，所述药物每天的给药剂量优选为0.001～150mg/kg体重，更优选为0.1～100mg/kg体重，进一步优选为1～60mg/kg体重，最优选为2～30mg/kg体重，上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0051]
本发明的药物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的药物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0052]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0053]
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0054]
下述实施例中，部分物质的全称或相应的中文名称如下：
[0055]
hsw
‑
w
‑
25：trans
‑
大黄素二蒽酮
[0056]
hsw
‑
w
‑
26：cis
‑
大黄素二蒽酮
[0057]
hsw
‑
w
‑
25/26：trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮(简称二蒽酮)
[0058]
control：空白对照
[0059]
model：模型对照
[0060]
iso：异丙肾上腺素
[0061]
ck
‑
mb：肌酸激酶
‑
同工酶
[0062]
ctn
‑
t：肌钙蛋白t
[0063]
下述实施例中所述室温如本领域常规所述，一般指15～25℃。
[0064]
实验例1hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)对异丙肾上腺素(iso)诱导的小鼠心肌缺血模型活
性测试
[0065]
实验方法：
[0066]
雄性昆明种小鼠适应环境后随机分为4组，分别为空白对照组，iso模型组，iso 地尔硫卓20mg
·
kg
‑1阳性对照组，iso 二蒽酮10mg
·
kg
‑1组。二蒽酮组小鼠每天灌胃给药相应剂量的二蒽酮1次，地尔硫卓组每天腹腔注射给药1次，空白对照组及模型组小鼠给予相同量的溶剂，给药量均为10ml
·
kg
‑1，连续给药10天。给药第4天，各组小鼠皮下注射iso 40mg
·
kg
‑1一次，给药第5～10天iso皮下注射给药浓度调整为20mg
·
kg
‑1，均为给药后2h造模，最后一天给予iso造模2h后处理动物。实验过程中记录动物体重，空白对照组终末体重为33.2
±
1.9g，模型组为30.7
±
1.9g，hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)组为29.6
±
2.1g。动物状态良好，无死亡。
[0067]
心电图检测：实验结束前一天，每组小鼠随机选取4只，造模0.5h后，记录ii导联心电图，分析st段抬高情况。
[0068]
心肌损伤生物标记物及心肌酶检测：小鼠眼眶取血，室温静置2h，3500rpm离心20min分离血清，按elisa试剂盒说明书测定血清ck
‑
mb、ctn
‑
t含量。
[0069]
实验结果：
[0070]
1.hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)对异丙肾上腺素(iso)致心肌缺血小鼠ii导联心电图的影响
[0071]
心电图检查是诊断心肌缺血最常用的无创性方法。结果见图1，iso给药后，引起小鼠心电图出现st段持续弓背抬高，表现典型的心肌缺血性改变，计算st段抬高程度(δst)，将st段由0.06
±
0.02mv抬高至0.10
±
0.02mv。结果如表1所示，iso模型组与空白对照组比较显著升高。hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)10mg/kg能显著降低iso引起的心电图st段抬高，与模型组比较有统计学差异。活性优于阳性对照药地尔硫卓20mg/kg。
[0072]
2.hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)对异丙肾上腺素(iso)致心肌缺血小鼠血清心肌损伤生物标记物ctn
‑
t的影响
[0073]
心肌坏死时，心肌内含有的一些蛋白质类物质会从心肌组织内释放出来，并出现在外周循环血中，可作为心肌损伤的判断性指标。肌钙蛋白(tn)是心肌组织收缩的调节蛋白，心肌肌钙蛋白(ctn)与骨骼肌中的tn在分子结构和免疫学上是不同的，因此是心肌所独有，是判断心肌坏死最特异和敏感的首选标志物。ctn有三个亚型，ctnt，ctni，ctnc。ctn
‑
t对早期和晚期心肌坏死均具有很高的诊断价值。
[0074]
结果见图2和表1，iso引起小鼠血清心肌损伤生物标记物ctn
‑
t显著升高，与空白对照组比较有统计学差异。hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)10mg/kg能显著降低血清ctn
‑
t水平，将血清ctn
‑
t由298.10
±
37.21ng/l降低至253.04
±
32.73ng/l，活性优于地尔硫卓20mg/kg。
[0075]
3.hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)对异丙肾上腺素(iso)致心肌缺血小鼠血清心肌酶ck
‑
mb含量的影响
[0076]
血清肌酸激酶
‑
同工酶(ck
‑
mb)是判断心肌坏死的另一个临床特异性和敏感性指标。结果见图3和表1，异丙肾上腺素(iso)能引起小鼠血清ck
‑
mb活性显著升高，与空白对照组比较有统计学差异。hsw
‑
w
‑
25/26(二蒽酮)10mg/kg显著降低iso升高的血清ck
‑
mb水平，将ck
‑
mb水平由7.56
±
1.05ng/ml降低至6.11
±
0.81ng/ml，活性优于地尔硫卓20mg/kg。
[0077]
表1 hsw
‑
w
‑
25/26对异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血模型活性测试
[0078]
序号δst/mv肌钙蛋白t/ng/lck
‑
mb/ng/ml空白对照组0.06
±
0.02258.88
±
30.436.40
±
0.93模型组0.10
±
0.02298.10
±
37.217.56
±
1.05地尔硫卓0.07
±
0.05273.93
±
36.177.11
±
1.63二蒽酮0.06
±
0.03253.04
±
32.736.11
±
0.81
[0079]
由表1和图1～3结果表明，相较于地尔硫卓，二蒽酮类化合物在药理上具有以下显著活性：显著改善心肌缺血小鼠心电图st段抬高情况，降低血清心肌损伤生物标记物ctn
‑
t水平，降低心肌酶水平，改善心肌缺血损伤状态。
[0080]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。