二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用。


背景技术：

2.近年来，药物性肝病、酒精性肝病及代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病发病率亦呈逐年增加趋势。众所周知，肝病为进展性疾病，已有多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病，且常贯穿肝病病程始终。
3.抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的重要组成部分，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗；对于缺乏有效病因治疗或暂时不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗。
4.但长期以来，有关抗炎保肝方面进展不理想，临床可供选择的抗炎保肝药物有限。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用；
8.所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。
9.优选的，当所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮时，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比为1:(0.5～1)。
10.优选的，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比为56:38。
11.优选的，所述抗炎保肝药物用于治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、肝纤维化和肝硬化中的一种或多种。
12.优选的，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比为0.1％～95％。
13.优选的，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比为30％～90％。
14.优选的，所述药物的剂型包括口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
15.优选的，所述口服制剂括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
16.优选的，所述注射剂包括水针剂、粉针剂或输液剂。
17.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用；所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。在本发明中，二蒽酮类化合物在药理上具有以下显著活性：显著改善小鼠免疫性肝脏损伤，改善肝组织病理损伤，降低血清肝损伤生物标记物。
附图说明
18.图1为对植物凝集素(cona)诱导的急性免疫性肝损伤小鼠血清肝功能生物标志物
谷丙转氨酶(alt)的影响(n＝7
‑
8)；(
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较)；
19.图2为对植物凝集素(cona)诱导的急性免疫性肝损伤小鼠血清肝功能生物标志物谷草转氨酶(ast)的影响(n＝7
‑
8)；(
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较)；
20.图3为对植物凝集素(cona)诱导的急性免疫性肝损伤小鼠肝组织病理改善作用。
具体实施方式
21.本发明提供了二蒽酮类化合物在制备抗炎保肝药物中的应用；
22.所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和/或cis
‑
大黄素二蒽酮。
23.在本发明中，所述trans
‑
大黄素二蒽酮(hsw
‑
w
‑
25)的化学结构式如式i所示；所述cis
‑
大黄素二蒽酮(hsw
‑
w
‑
26)的化学结构式如式ii所示；
[0024][0025]
本发明对cis
‑
大黄素二蒽酮和trans
‑
大黄素二蒽酮的来源没有特殊限制，来源于常规市售或者根据本领域公知的方法制备均可。
[0026]
在本发明中，所述trans
‑
大黄素二蒽酮为trans
‑
大黄素二蒽酮的外消旋体的混合物；所述cis
‑
大黄素二蒽酮为cis
‑
大黄素二蒽酮的内消旋体混合物。
[0027]
在本发明中，当所述二蒽酮类化合物包括trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮时，所述trans
‑
大黄素二蒽酮和所述cis
‑
大黄素二蒽酮的物质的量之比优选为1:(0.5～1)，更优选为56:38。
[0028]
在本发明中，所述抗炎保肝药物优选用于治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、肝纤维化和肝硬化中的一种或多种。
[0029]
在本发明中，所述药物中二蒽酮类化合物的质量百分比优选为0.1％～95％，更优选为30％～90％，最优选为50％～80％。
[0030]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
[0031]
在本发明中，所述口服制剂优选包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
[0032]
在本发明中，所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。
[0033]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括气体剂型、液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
[0034]
在本发明中，所述气体剂型优选包括气雾剂或喷雾剂。
[0035]
在本发明中，所述液体剂型优选包括溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂或搽剂。在本发明中，所述溶液剂优选包括真溶液或胶体溶液；所述乳剂优选包括o/w型活复乳或w/o型活复乳；所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。
[0036]
在本发明中，所述固体剂型优选包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片或粉雾剂；在本发明中，所述片剂优选包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片或口腔崩解片。在本发明中，所述胶囊剂优选包括硬胶囊、软胶囊或肠溶胶囊。
[0037]
在本发明中，所述半固体剂型优选包括软膏剂、凝胶剂或糊剂。
[0038]
在本发明中，所述药物的剂型优选包括普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
[0039]
在本发明中，所述药物优选还包括药学上可接受的辅料。
[0040]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为片剂时，所述辅料优选包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
[0041]
在本发明中，所述稀释剂优选包括淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述湿润剂优选包括水、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述粘合剂优选包括淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；所述崩解剂优选包括干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或多种；所述润滑剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种；所述助流剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。
[0042]
在本发明中，所述片剂优选包括包衣片，所述包衣片优选包括糖包衣片、薄膜包衣片或肠溶包衣片。
[0043]
在本发明中，所述片剂优选包括单层片或多层片。
[0044]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为胶囊剂时，所述辅料优选包括稀释剂、助流剂、润湿剂、黏合剂和崩解剂中的一种或多种。
[0045]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为注射剂时，所述注射剂的溶剂优选包括水、乙醇、异丙醇和丙二醇中的一种或多种；所述注射剂的辅料优选包括增溶剂、助溶剂、ph调剂剂和渗透压调节剂中的一种或多种。所述增溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种，所述助溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基
‑
β
‑
环糊精中的一种或多种；所述ph调剂剂优选包括磷酸盐、醋酸盐、盐酸和氢氧化钠中的一种或多种；所述渗透压调节剂优选包括氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐和醋酸盐中的一种或多种。
[0046]
在本发明中，当所述药物的剂型优选为冻干粉针剂时，所述辅料优选包括支撑剂。所述支撑剂优选包括甘露醇和/或葡萄糖。
[0047]
在本发明中，所述药物的辅料优选还包括着色剂、防腐剂、香料和矫味剂中的一种或多种。
[0048]
本发明对所述药物的给药方法没有特殊限制，采用本领域公知的给药方法即可。
[0049]
在本发明中，所述药物的给药途径优选包括肠道给药或非肠道给药。所述肠道给药优选包括口服给药或直肠给药；所述非肠道给药优选包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤或阴道。
[0050]
在本发明中，所述药物每天的给药剂量优选为0.001～150mg/kg体重，更优选为0.1～100mg/kg体重，进一步优选为1～60mg/kg体重，最优选为2～30mg/kg体重，上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0051]
本发明的药物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的药物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0052]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0053]
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0054]
下述实施例中，部分物质的全称或相应的中文名称如下：
[0055]
hsw
‑
w
‑
25：trans
‑
大黄素二蒽酮
[0056]
hsw
‑
w
‑
26：cis
‑
大黄素二蒽酮
[0057]
hsw
‑
w
‑
25/26：trans
‑
大黄素二蒽酮和cis
‑
大黄素二蒽酮(简称二蒽酮)
[0058]
cona：植物凝集素
[0059]
alt：谷丙转氨酶
[0060]
ast：谷草转氨酶
[0061]
下述实施例中所述室温如本领域常规所述，一般指15～25℃。
[0062]
实验例1 hsw
‑
w
‑
25/26对植物凝集素(cona)诱导的小鼠免疫性肝损伤活性测试
[0063]
实验方法：
[0064]
spf级雄性icr小鼠(20～22g)，适应环境后随机分组，空白对照组，20％植物凝集素(cona)模型组，阳性对照药双环醇200mg/kg组，hsw
‑
w
‑
25/260.1mg/kg组、hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg组，每组7
‑
8只。受试物各剂量组分别于造模前1天下午，当天上、下午各灌胃给药1次，共给药3次，空白对照组及模型组动物给予相同量的0.5％cmc
‑
na液。末次给药2h后，除空白对照组，各组小鼠尾静脉注射20％cona 10ml/kg一次。小鼠禁食不禁水16h后，处死小鼠，取血制备血清，全自动生化分析仪检测血清alt、ast含量，10％多聚甲醛固定肝大叶。
[0065]
实验结果如下：
[0066]
1.hsw
‑
w
‑
25/26对cona引起小鼠免疫性肝损伤血清生物标记物谷丙转氨酶(alt)升高的作用
[0067]
血清alt的水平与肝损伤程度呈直接正相关，为国际公认的肝损伤血清生物标志物。结果见表1和图1，cona20mg/kg引起小鼠显著肝损伤，血清alt含量较空白对照组显著升高。hsw
‑
w
‑
25/260.1mg/kg和1mg/kg能显著降低cona导致的血清alt升高，hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg剂量能将alt水平降低到接近正常动物水平。hsw
‑
w
‑
25/260.1mg/kg对血清肝损伤生物标
记物alt的降低作用与阳性对照药双环醇200mg/kg相当，hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg对血清肝损伤生物标记物alt的降低作用优于阳性对照药双环醇200mg/kg。
[0068]
表1 hsw
‑
w
‑
25/26对cona诱导的急性免疫性肝损伤小鼠血清肝功能生物标志物谷丙转氨酶(alt)的影响(n＝7
‑
8)。
[0069][0070]
*
p＜0.05，与空白对照组比较；
#
p＜0.05，与模型组比较。
[0071]
2.hsw
‑
w
‑
25/26对cona引起小鼠免疫性肝损伤血清生物标记物谷草转氨酶(ast)升高的作用
[0072]
血清ast水平升高亦为肝细胞损伤、特别是肝细胞线粒体损伤的重要标志物之一，线粒体损伤时，血清ast水平明显升高，反应肝细胞损伤的严重程度。结果见表2和图2，cona20mg/kg引起小鼠肝细胞线粒体显著损伤，血清ast水平较空白对照组显著升高。hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg能显著降低cona导致的血清ast升高，与模型组比较有统计学差异，表现对肝细胞线粒体损伤显著的保护作用。hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg对血清肝损伤生物标记物ast的降低活性优于双环醇200mg/kg。
[0073]
表2 hsw
‑
w
‑
25/26对cona诱导的急性免疫性肝损伤小鼠血清肝功能生物标志物谷草转氨酶(ast)的影响(n＝7
‑
8)。
[0074][0075][0076]
*p＜0.05，与空白对照组比较；#p＜0.05，与模型组比较。
[0077]
3.hsw
‑
w
‑
25/26对cona引起小鼠免疫性肝损伤肝组织病理的作用
[0078]
结果见图3，空白对照组动物肝小叶结构完成，肝细胞索排列规则，结构清晰，肝中央静脉及汇管区结构形态正常，肝细胞未见变性和坏死。植物凝集素(cona)模型组动物肝细胞呈大片凋亡样坏死，肝细胞固缩、胞浆深、红染、胞核固缩，有的可见凋亡小体。坏死区肝窦扩张充血，同时肝间质炎细胞呈中度浸润。hsw
‑
w
‑
25/260.1mg/kg和1mg/kg对肝组织病理均有明显的改善作用，表现在炎症细胞浸润减少，肝细胞变性和坏死程度减轻，炎症/坏
死病变累积面积显著降低。hsw
‑
w
‑
25/261mg/kg对肝组织病理的改善更加明显。
[0079]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。