合成焦磷酸亚锡的改进的方法与流程

合成焦磷酸亚锡的改进的方法


背景技术：

1.口腔细菌是牙齿疾病的主要原因，包括龋齿、牙龈炎、牙周炎和口臭。牙齿侵蚀涉及由于来自非细菌来源的酸性侵袭对牙齿结构造成的脱矿化和损伤。侵蚀最早见于牙釉质中，并且如果不加以遏制，则可能会进展到下面的牙本质。酸性食物和饮料、暴露于氯化游泳池水和胃酸返流可能引起或加剧牙齿侵蚀。牙菌斑是在牙齿之间、沿牙龈线和在牙龈线边缘之下常见到的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和诸如齿龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成。
2.含有亚锡离子源的口腔护理组合物表现出优异的临床益处，特别是在减少齿龈炎以及治疗或预防侵蚀性牙齿脱矿化方面的临床益处。氟化亚锡因其在治疗效益方面超过四十年的历史而在临床牙科中广为人知。然而，直到最近，其普及性由于在水溶液中的不稳定性而受到限制。氟化亚锡在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(sn
2
)的反应性。亚锡盐在ph高于4时容易水解，导致从溶液中沉淀。传统上认为，不溶性亚锡盐的这种形成导致治疗性质的丧失。
3.可溶性金属离子诸如亚锡也可能与聚合流变改性剂发生不利的反应，诸如改性的纤维素(例如，羧甲基纤维素)和树胶(例如，黄原胶或角叉菜胶)。此类化合物通常被认为与二价金属离子不相容。
4.最近，人们对在口腔护理组合物中使用不溶性锡盐作为克服这些问题的方式重新产生了兴趣。一种主要的竞争者是焦磷酸亚锡，一种自至少1960年代以来就作为牙膏抛光剂而已知的试剂。焦磷酸亚锡(也称为snpp)具有式sn2p2o7，并且其将四价焦磷酸阴离子与二价sn(ii)阳离子组合。它基本上不溶于水，特别是在酸性ph下。
5.焦磷酸亚锡在制备口腔护理产品中的使用受到其高成本的限制。与其他更常见的亚锡化合物，诸如氯化亚锡和氟化亚锡相比，焦磷酸亚锡在全球化学市场上的购买成本明显要高得多。因此，如果购买低成本的亚锡盐(诸如氯化亚锡)作为可制备焦磷酸亚锡的材料，则可以更经济有效地制造口腔护理产品。
6.本领域已知合成焦磷酸亚锡的各种方法。例如，gemmell等人通过使氯化亚锡的水性浆液或溶液与酸式焦磷酸钠(焦磷酸二钠)反应，然后用过量碱(诸如氢氧化钠或碳酸钠)中和来合成snpp。参见u.s.3,028,216。这种情况的一个缺点是反应产生了可能难以去除的氯化钠副产物，从而阻碍了高纯度焦磷酸亚锡的产生。在一些情况下，这种杂质可以赋予产品高度不期望的咸味。如果这种现有技术方法适于在制造口腔护理产品本身期间制备焦磷酸亚锡的原位方法，则尤其如此。
7.因此，仍然需要提供改进的容易性、效率和/或产率的额外方法。


技术实现要素：

8.现在已发现，焦磷酸亚锡可以通过使氯化亚锡与焦磷酸四钠(tspp)在水或水/醇混合物中反应，然后沉淀、过滤和冷冻干燥，得到高纯度产物而不产生导致异味的副产物来更有效地制备。另外，还发现，包含焦磷酸亚锡的口腔护理组合物可通过在口腔护理组合物
的制造点处使氯化亚锡与焦磷酸四钠在水或水/醇混合物中反应，任选地然后沉淀、过滤和再悬浮来更有效地制备。后一种“原位”方法通过降低与由氯化亚锡制成的焦磷酸亚锡材料的运输、储存和纯化相关的成本提供了改进的制造经济性。
9.本发明还提供了包含根据本发明的合成方法制备的焦磷酸亚锡的口腔护理组合物，例如漱口水、口服凝胶或洁齿剂组合物。
10.本发明的其他适用领域从下文提供的具体实施方式将会变得显而易见。应了解，详细说明和特定实例虽然指示本发明的优选实施方案，但旨在仅用于说明的目的而无意限制本发明的范围。
附图说明
11.图1示出了与购自全球化学供应商的参考snpp(底部光谱)相比，通过使氯化亚锡和焦磷酸四钠(tspp)在水中反应30分钟，然后沉淀、过滤和冷冻干燥(顶部光谱)，比较了根据本公开制备的snpp产物的重叠傅里叶变换红外(ftir)光谱。为了清楚起见，使光谱偏移。
12.图2示出了通过使氯化亚锡和焦磷酸四钠(tspp)在水中反应，然后沉淀、过滤和冷冻干燥，比较了根据本公开制备的snpp产物的重叠傅里叶变换红外(ftir)光谱，其中反应进行10分钟(底部)、20分钟(中间)或30分钟(顶部)。为了清楚起见，使光谱偏移。
13.图3示出了与购自全球化学供应商的参考snpp(底部光谱)相比，通过使氯化亚锡和焦磷酸四钠(tspp)在水中反应30分钟，然后沉淀、过滤和冷冻干燥(顶部光谱)，比较了根据本公开制备的snpp产物的重叠粉末x射线衍射(pxrd)光谱。
具体实施方式
14.以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
15.因此，在第一方面，本发明提供了一种制备焦磷酸亚锡的方法(方法1)，所述方法包括以下步骤：(1)使氯化亚锡与焦磷酸四钠在水或水/醇溶剂混合物中反应，(2)使焦磷酸亚锡产物沉淀，(3)通过过滤回收焦磷酸亚锡产物，和(4)冷冻干燥焦磷酸亚锡产物。在方法1的其他实施方案中，本公开提供：
16.1.1.方法1，其中氯化亚锡是氯化亚锡二水合物(sncl2‑
2h2o)。
17.1.2.方法1或1.1，其中焦磷酸四钠是添加到反应中的唯一焦磷酸盐。
18.1.3.方法1或1.1，其中氯化亚锡和焦磷酸四钠以1:1至1:3，例如1:1至1:2或1:1至1.5，或1:1至1.25，或约1:1的摩尔比组合。
19.1.4.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)的溶剂是水。
20.1.5.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)的溶剂是水/酒精混合物。
21.1.6.方法1.5，其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、环戊烷
‑
1,2
‑
二醇、环己烷
‑
1,2
‑
二醇、新戊二醇、甘油、1,2
‑
丁二醇、1,3
‑
丁二醇、1,4
‑
丁二醇、1,5
‑
戊二醇、季戊四醇和山梨糖醇。
22.1.7.方法1.6，其中醇选自1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、甘油和山梨糖醇。
23.1.8.方法1.5、1.6或1.7，其中水与醇的比率为5:1至1:5v/v，例如4:1至1:4、3:1至
1:3或2:1至1:2。
24.1.9.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)在20℃至100℃下，例如在25℃至80℃，或35℃至70℃，或45℃至70℃，或55℃至70℃或约65℃下进行。
25.1.10.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)在20℃至35℃或在20℃至30℃下进行。
26.1.11.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中使反应混合物在步骤(1)和步骤(2)之间冷却，例如冷却到室温(例如，20℃至30℃)。
27.1.12.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(2)的沉淀例如在反应混合物从其反应温度冷却时无辅助地发生。
28.1.13.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中通过将水，例如冷水(例如，在0℃至25℃的温度下的水)添加到步骤(1)的反应混合物中来促进步骤(2)的沉淀。
29.1.14.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中来自步骤(3)的过滤产物在步骤(4)之前用水洗涤一次或多次。
30.1.15.方法1.14，其中来自步骤(3)的过滤产物在步骤(4)之前用水洗涤一次、两次或三次。
31.1.16.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中反应步骤(1)在0
‑
3小时内，例如在0
‑
2小时内或在0
‑
1小时内，或在0
‑
30分钟内，例如在1
‑
30分钟，或1
‑
20分钟，或1
‑
15分钟或1
‑
10分钟内基本上完成(例如，大于90％的转化)。
32.1.17.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中方法不包括使用或添加除氯化亚锡、焦磷酸四钠、水或水/醇溶剂混合物和任选地洗涤水以外的任何反应物、试剂或其他化学物质(例如，方法不包括添加任何碱)。
33.1.18.方法1或1.1以及下列等等中的任一种，其中方法还包括分离焦磷酸亚锡产物的步骤，和/或包装焦磷酸亚锡产物的步骤。
34.1.19.根据方法1或方法1.1至1.18中的任一种制备的焦磷酸亚锡。
35.1.20.包含根据方法1或1.1至1.18中的任一种制备的焦磷酸亚锡的口腔护理组合物。
36.在另一方面，本发明还提供了一种制备包含焦磷酸亚锡的口腔护理组合物的方法(方法2)，所述方法包括以下步骤：(1)使氯化亚锡与焦磷酸四钠在反应罐中的水或水/醇溶剂混合物中反应，(2)使焦磷酸亚锡产物沉淀，任选地(3)通过过滤回收焦磷酸亚锡产物，任选地(4)冷冻干燥焦磷酸亚锡产物，和(5)将焦磷酸亚锡产物转移到含有至少一种口腔护理成分和至少一种口腔可接受的溶剂的混合罐中。
37.在方法2的其他实施方案中，本公开提供：
38.2.1.方法2，其中氯化亚锡是氯化亚锡二水合物(sncl2‑
2h2o)。
39.2.2.方法2或2.1，其中焦磷酸四钠是用于该方法中的唯一焦磷酸盐。
40.2.3.方法2或2.1，其中氯化亚锡和焦磷酸四钠以1:1至1:3，例如1:1至1:2或1:1至1.5，或1:1至1.25，或约1:1的摩尔比组合。
41.2.4.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)的溶剂是水。
42.2.5.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)的溶剂是水/酒精混合物。
43.2.6.方法2.5，其中醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、环戊烷
‑
1,2
‑
二醇、环己烷
‑
1,2
‑
二醇、新戊二醇、甘油、1,2
‑
丁二醇、1,3
‑
丁二醇、1,4
‑
丁二醇、1,5
‑
戊二醇、季戊四醇和山梨糖醇。
44.2.7.方法2.6，其中醇选自1,2
‑
丙二醇、1,3
‑
丙二醇、甘油和山梨糖醇。
45.2.8.方法2.5、2.6或2.7，其中水与醇的比率为5:1至1:5v/v，例如4:1至1:4、3:1至1:3或2:1至1:2。
46.2.9.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)在20℃至100℃下，例如在25℃至80℃，或35℃至70℃，或45℃至70℃，或55℃至70℃或约65℃下进行。
47.2.10.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(1)在20℃至35℃或在20℃至30℃下进行。
48.2.11.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中使反应混合物在步骤(1)和步骤(2)之间冷却，例如冷却到室温(例如，20℃至30℃)。
49.2.12.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中步骤(2)的沉淀例如在反应混合物从其反应温度冷却时无辅助地发生。
50.2.13.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中通过将水，例如冷水(例如，在0℃至25℃的温度下的水)添加到步骤(1)的反应混合物中来促进步骤(2)的沉淀。
51.2.14.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中省略步骤(3)和步骤(4)，并且步骤(2)产生焦磷酸亚锡产物沉淀物在水或水/醇溶剂混合物中的液体浆液，并且将这浆液转移到步骤(5)的混合罐中。
52.2.15.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中省略步骤(4)，并且将来自步骤(3)的过滤的固体转移到步骤(5)的混合罐中。
53.2.16.方法2.15，其中来自步骤(3)的过滤产物在转移到步骤(5)的混合罐之前用水洗涤一次或多次。
54.2.17.方法2.16，其中来自步骤(3)的过滤产物在转移到步骤(5)的混合罐之前用水洗涤一次、两次或三次。
55.2.18.方法2.15、2.16或2.17，其中将来自步骤(3)的过滤的固体任选地在用水洗涤之后再悬浮于口腔可接受的液体中，并且将所得悬浮液转移到步骤(5)的混合罐中。
56.2.19.方法2.18，其中口腔可接受的液体选自水、甘油、丙二醇、山梨糖醇或其混合物。
57.2.20.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中反应步骤(1)在0
‑
3小时内，例如在0
‑
2小时内或在0
‑
1小时内，或在0
‑
30分钟内，例如在1
‑
30分钟，或1
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20分钟，或1
‑
15分钟或1
‑
10分钟内基本上完成(例如，大于90％的转化)。
58.2.21.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中方法步骤(1)至(5)不包括使用或添加除氯化亚锡、焦磷酸四钠、水或水/醇溶剂混合物、任选的洗涤水和任选的用于再悬浮过滤的沉淀物的口腔可接受的液体以外的任何反应物、试剂或其他化学物质(例如，方法不包括添加任何碱)。
59.2.22.方法2或2.1以及下列等等中的任一种，其中方法还包括将氟化亚锡掺入口腔护理组合物中的步骤。
60.2.23.根据方法2或2.1至2.22中的任一种制备的口腔护理组合物。
61.在第三方面，本公开提供了一种口腔护理组合物(组合物3)，其包含摩尔比为约4份氯化钠比一份焦磷酸亚锡的焦磷酸亚锡和氯化钠。在这方面的其他实施方案中，本公开提供：
62.3.1组合物3，其中组合物包含摩尔比为约3:1至约4:1，例如约3.5:1至约4:1的氯化钠和焦磷酸亚锡。
63.3.2组合物3或3.1，其中组合物包含0.1重量％至3重量％，例如0.5重量％至2重量％，或约1重量％的焦磷酸亚锡。
64.3.3组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物包含0.05重量％至2重量％，例如0.1重量％至1.0重量％，或约0.5重量％的氯化钠。
65.3.4组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物还包含例如量为0.1重量％至1.0重量％，或约0.45重量％的氟化亚锡。
66.3.5组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物还包含柠檬酸锌、氧化锌或其组合。
67.3.6组合物3.5，其中组合物包含0.1重量％至1.0重量％的柠檬酸锌(例如，三水合柠檬酸锌)，0.5重量％至2.0重量％的氧化锌或其组合。
68.3.7组合物3.6，其中组合物包含约0.5重量％的柠檬酸锌(例如，三水合柠檬酸锌)，约1.0％的氧化锌或其组合。
69.3.8组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物还包含一种或多种保湿剂，例如选自甘油、山梨糖醇、丙二醇和木糖醇。
70.3.9组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物还包含一种或多种研磨剂(例如，二氧化硅)、阴离子表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、两性离子表面活性剂(例如，椰油酰胺丙基甜菜碱)、树胶或聚合物(例如，甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、羟乙基纤维素)。
71.3.10组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中氯化钠和焦磷酸亚锡通过使氯化亚锡和焦磷酸四钠反应来制备。
72.3.11组合物3或3.1以及下列等等中的任一种，其中组合物还包含焦磷酸四钠(例如，除了用于制备焦磷酸亚锡的任何焦磷酸四钠以外，作为抗牙结石剂)，例如1重量％至5重量％的焦磷酸四钠，或2至4％，或2至3％或约2％。
73.除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有重量百分数都基于100％的总组合物或配制物重量。
74.如本文所提供的组合物和配制物是参照它们的成分来描述且要求，如本领域中所常见。如所属领域的技术人员将显而易见，所述成分在一些情况下可能彼此反应，使得最终配制物的真实组成可能并未确切地对应于所列出的成分。因此，应理解，本发明延伸到所列成分的组合的产物。
75.通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
76.除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量是基于材料的有效重量。
77.实施例
78.实施例1：使用tspp合成snpp
79.合成：在1000ml玻璃烧杯中将400ml水加热到60℃。用连续搅拌器以500rpm搅拌将21.26g焦磷酸四钠(tspp)完全溶解于水中。然后，在搅拌下将36.10gsncl2·
2h2o添加到溶液中，并且将反应混合物在相同温度下保持30分钟。观察到沉淀物开始快速形成。在30分钟后，将反应混合物冷却到室温。倾析并且去除大部分上清液。将包括沉淀物和剩余上清液的残留物质转移到几个50ml离心管中。将管以8500rpm的速度离心10分钟以沉淀沉淀物，并且然后从每个管中取出上清液。在每个管中，用约5体积的水再悬浮沉淀的沉淀物，将悬浮液涡旋一分钟，然后将所述管再次离心。这洗涤程序再重复两次。在从每个管中取出最后的上清液后，将上清液置于干冰/丙酮冷却浴中。在水样残渣似乎被冻结之后，将离心管转移到冷冻干燥机中超过24小时以去除最后的痕量水。干燥的样品用于计算反应产率、碘滴定、ftir和pxrd表征，并且来自sigma的焦磷酸亚锡用作参考材料。
80.在冷冻干燥后收集31.69克焦磷酸亚锡产物，产率为96.3％。如下文所述，分析证实产物作为焦磷酸亚锡的身份。
81.还重复相同的反应程序三次，其中反应时间设定为10分钟、20分钟或30分钟。在所述时间段结束时，将反应冷却到室温，如上所述洗涤并干燥。
82.ftir实验：使用配备有gladiatrdiamondatr附件(piketechnologies,madison,wi)的brukervertex70ftir光谱仪收集红外光谱。光谱范围为80
‑
4000cm
‑1并使用4cm
‑1的分辨率。所有测量都在室温下进行。
83.焦磷酸亚锡参考样品购自sigma。比较ftir光谱在图1中示出。数据证实所获得的产物与已知焦磷酸亚锡材料的光谱匹配。
84.如图2所示，还通过ftir比较在10、20和30分钟后停止反应后获得的产物。结果表明，产物在其ftir光谱中基本上相同。这证实合成反应在10分钟内完成。
85.pxrd实验：使用rigakud/m
‑
2200t自动衍射系统，用cukα辐射进行冷冻干燥产物的粉末x射线衍射(pxrd)。在θ＝5
°
至θ＝50
°
的范围内在每个0.02
°
步进期间，以5s扫描的步进扫描模式配置测角计。
86.使用与上述相同的焦磷酸亚锡参考样品。结果示于图3中。两种材料之间未发现显著差异，这进一步证实了产物作为焦磷酸亚锡的身份。
87.碘滴定：将50mg干燥的焦磷酸亚锡产物转移到含有60ml水的120ml广口瓶中。使用磁力搅拌棒混合并悬浮粉末。添加1ml浓hcl(35％)溶液以溶解悬浮的物质。0.1n碘溶液用于滴定存在的亚锡离子。滴定反应为：sn2p2o7 2i2snp2o7 sni4。
88.发现滴定需要4.5ml的0.1n碘溶液(0.45mm碘)，这表明50mg产物样品含有0.027g亚锡(i)，或理论量的94％。这表明产物是大约94％纯的。
89.实施例2：实施例1的焦磷酸亚锡的稳定性
90.将从实施例1获得的1克焦磷酸亚锡与0.454克snf2在水、水
‑
甘油或水
‑
山梨糖醇混合物中混合。作为对照，还将1克氯化亚锡与0.454克snf2在水、水
‑
甘油或水
‑
山梨糖醇中混合。在磁力搅拌下将每种混合物的ph调节至约7。将每种混合物在60℃下老化两周。记录混合物的外观，并且分析可溶性亚锡和氟化物含量。
91.对于焦磷酸亚锡/氟化亚锡混合物的三种溶剂系统中的任一个，未观察到颜色的
显著变化。每种混合物示出悬浮在无色溶液中的白色固体。相比之下，在水和水
‑
甘油溶剂系统中，氯化亚锡/氟化亚锡混合物变为灰色。亚锡和氟离子分析表明，在焦磷酸亚锡/氟化亚锡组合的所有三种溶剂系统中，可溶性氟化亚锡含量在60℃下稳定至2周老化期结束。相比之下，氯化亚锡/氟化亚锡混合物在每种溶剂系统中的可溶性氟化亚锡浓度显著下降。
92.实施例3：用于牙膏组合物的焦磷酸亚锡的原位批量配制
93.评估用于制造大量牙膏的工艺开发规模的工厂工艺。牙膏1由下表中所示的组分配制：
[0094][0095]
在第一预混合罐a中，将水(最终制剂的4.5％)、缓冲液和甜味剂组合并搅拌在一起。在第二预混合罐b中，将甘油(最终制剂的7.0％)和焦磷酸四钠(最终制剂的2.0重量％)组合并搅拌在一起。在第三预混合罐c中，将甘油(最终制剂的10％)、聚乙二醇、丙二醇和树胶、阴离子和中性聚合物组合并搅拌在一起。在第四预混合罐d中，将水(最终制剂的4.3％)加热到60℃，并且添加焦磷酸四钠(最终制剂的0.64％)以形成均匀溶液。然后添加氯化亚锡二水合物，并将混合物在60℃下搅拌15分钟，然后将混合物冷却到室温。观察到形成焦磷酸亚锡的沉淀物。向主混合罐中添加预混合罐c的内容物，然后添加剩余量的甘油(最终制剂的25.4％)，然后添加预混合罐c的内容物。将混合罐搅拌十分钟，然后加热到80℃，并维持30分钟，然后冷却。然后添加预混合罐d的内容物，然后搅拌5分钟。添加预混合罐b的内容物、氧化锌、柠檬酸锌、甲基乙烯醚共聚物和剩余的缓冲液/ph试剂。在额外混合之后，添加组合物的剩余组分、二氧化硅、着色剂、调味剂、两性离子表面活性剂和阴离子表面活性剂，
以产生凝胶。
[0096]
为了进行比较，还根据与牙膏1的概述相同的组成表和程序来制备牙膏2，除以下情形外：(1)使用1.0重量％焦磷酸亚锡(市售)和2.0％焦磷酸四钠制备牙膏，不含氯化亚锡二水合物；(2)预混合b含有2.0％焦磷酸四钠、1.0％焦磷酸亚锡和甘油(最终制剂的10％)；(3)预混合c含有量为最终制剂的7％而不是10％的甘油；(4)预混合d含有水(最终制剂的4.5％)和阴离子表面活性剂；(5)在二氧化硅、着色剂、调味剂和两性离子表面活性剂之后，最后添加预混合罐d的内容物。
[0097]
在40℃下进行的13周加速老化研究中比较牙膏1和牙膏2。测量可溶性锌、可溶性锡和离子氟化物。结果在下表中显示：
[0098][0099]
结果表明，与使用市售焦磷酸亚锡作为成分相比，当使用原位焦磷酸亚锡方法制造组合物时，获得类似的锌、锡和氟化物稳定性。
[0100]
虽然已经相对于特定实例(包括实行本发明的当前优选模式)描述了本发明，但是本领域的技术人员应了解，存在上文所述的系统和技术的许多变型和置换。应理解，在不背离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应当广义地解释为如随附的权利要求书中所阐述的。