用于治疗克罗恩氏病的方法中的米吉珠单抗与流程

用于治疗克罗恩氏病的方法中的米吉珠单抗
1.本发明总体涉及用结合人il
‑
23的p19亚基的抗体来治疗克罗恩氏病(cd)的方法。
2.cd是具有环境、遗传和免疫学影响的未知病因的慢性疾病。影响口腔至肛门的胃肠道的任何部分的透壁性炎症(通常呈现为非连续病变)是cd的普通特征(baumgart d c和sandborn wj, lancet, vol. 369, 第1641
‑
57页, 2007)。症状包括慢性腹泻(经常出血且含有脓液或黏液)、腹痛、体重减轻、发热、疲乏、贫血、直肠出血和腹内饱胀感。症状取决于疾病的严重程度和疾病位置，其中大部分患者经历脓肿、瘘管、狭窄或需要手术干预的阻塞。复发
‑
缓解型症状(意味着许多患者具有间插有缓解时段的间歇性疾病发作)在cd中非常常见(lichtenstein g r等人，american journal of gastroenterology, vol. 113, 第481
‑
517页, 2018)。临床实践中的治疗目标是控制症状并使肠道黏膜愈合。
3.正寻求用il
‑
23靶向疗法治疗自身免疫/炎性疾病。展示在自身免疫疾病中的临床益处的首个此类生物制剂是优特克单抗(ustekinumab)，其为经食品与药物管理局(fda)批准用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎和cd的单克隆抗体。优特克单抗结合il
‑
12和il
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23的共同p40亚基；因此，其靶向两种细胞因子，而非特异性靶向il
‑
23。il
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12途径的阻断可防止th1细胞诱导的th17细胞发育的干扰素阻断，因此潜在地限制靶向p40的抗体的临床活性。实验研究表明，单独阻断il
‑
23/th17/il
‑
17免疫轴足以治疗自身免疫炎症(monteleone g等人，mediators of inflammation，电子出版，2009年5月27日)。特异性靶向il
‑
23 p19亚基的药剂已展示在牛皮癣中的临床活性(sofen h等人, j allergy clin immunol. vol. 133, no. 4, 第1032
‑
1040页, 2014; kopp t等人, nature, vol. 521, no. 7551, 第222
‑
226页, 2015; krueger j g等人, j allergy clin immunol., vol. 136, no. 1, 第116
‑
124 e7页, 2015)。il
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23 p19
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特异性抗体也已展示在cd中的临床活性(sands b e等人, gastroenterology, vol. 148, no. 4, 增刊1, s163
‑
s164, 摘要830, 2015; feagan b g等人, gastroenterology, vol. 150, no. 4, 增刊1, s1266, 摘要812a, 2016)。
4.用抗il
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23 p19抗体的cd治疗方案公开于wo 2014/143540 a1和wo 2017/048901 a1中。
5.仍然需要产生对患者有利的结果(例如，就治疗的效力、安全性和/或耐受性而言)的cd的治疗选择。具体而言，仍然需要呈米吉珠单抗的给药方案形式的治疗选择，其在治疗cd方面提供最佳效力。
6.因此，在本发明的第一个方面，提供了用于治疗cd的方法，其包括向患者施用米吉珠单抗，所述方法包括：a) 向所述患者施用至少一个诱导剂量的米吉珠单抗，其中所述诱导剂量包含约200 mg至约1200 mg的米吉珠单抗；和b) 在施用最后一个诱导剂量之后，向所述患者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，其中所述维持剂量包含约100 mg至约600 mg的米吉珠单抗。
7.在本发明的方法的一个进一步实施方案中，所述cd是中度至重度cd。
8.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
mg的米吉珠单抗。
27.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后2
‑
16周施用所述至少一个维持剂量。
28.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述至少一个维持剂量。
29.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述至少一个维持剂量。
30.在本发明的方法的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述至少一个维持剂量。
31.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，向患者施用多个维持剂量且其中在施用最后一个诱导剂量之后2至16周施用第一个维持剂量。
32.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述第一个维持剂量。
33.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
34.在本发明的方法的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述第一个维持剂量。
35.在本发明的方法的又一个进一步实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周、约8周或约12周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
36.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
37.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约8周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
38.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，所述维持剂量通过皮下注射施用。
39.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，所述方法包括：a) 通过静脉内注射向所述患者施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，其中每个诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗；和b) 以约4周或约8周间隔通过皮下注射向所述患者施用维持剂量的米吉珠单抗，其中在施用最后一个诱导剂量之后约4周或约8周施用所述第一个维持剂量，且其中每个维持剂量包含200 mg或300 mg的米吉珠单抗，其中所述cd是中度至重度cd。
40.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
41.在本发明的一个替代实施方案中，所述患者是经历生物制剂治疗的。
42.在本发明的一个进一步替代实施方案中，所述患者是生物制剂治疗失败的。
43.在本发明的方法的又一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，且在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
44.在本发明的一个进一步方面，提供了用于治疗cd的米吉珠单抗，所述治疗包括：
a) 向所述患者施用至少一个诱导剂量的米吉珠单抗，其中所述诱导剂量包含约200 mg至约1200 mg的米吉珠单抗；和b) 在施用最后一个诱导剂量之后，向所述患者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，其中所述维持剂量包含约100 mg至约600 mg的米吉珠单抗。
45.在本发明的一个实施方案中，所述cd是中度至重度cd。
46.在本发明的一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
47.在本发明的一个替代实施方案中，所述患者是经历生物制剂治疗的。
48.在本发明的一个进一步替代实施方案中，所述患者是生物制剂治疗失败的。
49.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述至少一个诱导剂量包含约200 mg、约300 mg、约400 mg、约500 mg、约600 mg、约700 mg、约800 mg、约900 mg、约1000 mg、约1100 mg或约1200 mg的米吉珠单抗。
50.在本发明的一个优选实施方案中，所述至少一个诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗。
51.在本发明的又一个进一步实施方案中，向所述患者施用一个、两个、三个或四个诱导剂量。
52.在本发明的一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔向所述患者施用三个诱导剂量。
53.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，所述至少一个诱导剂量通过静脉内输注施用。
54.在本发明的又一个实施方案中，如果所述患者在施用最后一个诱导剂量之后约4至约12周未实现内窥镜反应，则向所述患者施用至少一个延长诱导剂量的米吉珠单抗，其中如果所述患者在施用最后一个延长诱导剂量之后约4至约12周已实现内窥镜反应，则向所述患者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，且其中内窥镜反应被定义为ses
‑
cd评分从基线降低50%。
55.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，如果所述患者在施用最后一个诱导剂量之后约4周未实现内窥镜反应，则向所述患者施用所述至少一个延长诱导剂量。
56.在本发明的又一个进一步实施方案中，以约4周间隔施用多个延长诱导剂量。
57.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔施用三个延长诱导剂量。
58.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述延长诱导剂量包含约200 mg、约300 mg、约400 mg、约500 mg、约600 mg、约700 mg、约800 mg、约900 mg、约1000 mg、约1100 mg或约1200 mg的米吉珠单抗。
59.优选地，所述延长诱导剂量包含约200 mg、约600 mg、约900 mg或约1000 mg的米吉珠单抗。
60.进一步优选地，所述延长诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗。
61.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述一个、两个或三个延长诱导剂量通过静脉内输注施用。
62.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约100 mg、约150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约500 mg或约600 mg的米吉珠单抗。
63.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约300 mg的米吉珠单抗。
64.在本发明的一个替代优选实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约200 mg的米吉珠单抗。
65.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后2
‑
16周施用所述至少一个维持剂量。
66.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述至少一个维持剂量。
67.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述至少一个维持剂量。
68.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述至少一个维持剂量。
69.在本发明的又一个进一步实施方案中，向患者施用多个维持剂量且其中在施用最后一个诱导剂量之后2至16周施用第一个维持剂量。
70.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述第一个维持剂量。
71.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
72.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述第一个维持剂量。
73.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周、约8周或约12周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
74.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
75.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约8周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
76.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述维持剂量通过皮下注射施用。
77.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述治疗包括：a) 通过静脉内注射向所述患者施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，其中每个诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗；和b) 以约4周或约8周间隔通过皮下注射向所述患者施用维持剂量的米吉珠单抗，其中在施用最后一个诱导剂量之后约4周或约8周施用所述第一个维持剂量，且其中每个维持剂量包含200 mg或300 mg的米吉珠单抗，其中所述cd是中度至重度cd。
78.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
79.在本发明的一个替代实施方案中，所述患者是经历生物制剂治疗的。
80.在本发明的一个进一步替代实施方案中，所述患者是生物制剂治疗失败的。
81.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，且在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
82.在本发明的又一个进一步方面，提供了米吉珠单抗在制备用于治疗cd的药物中的用途，所述治疗包括：a) 向所述患者施用至少一个诱导剂量的米吉珠单抗，其中所述诱导剂量包含约200 mg至约1200 mg的米吉珠单抗；和b) 在施用最后一个诱导剂量之后，向所述患者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，其中所述维持剂量包含约100 mg至约600 mg的米吉珠单抗。
83.在本发明的一个实施方案中，所述cd是中度至重度cd。
84.在本发明的一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
85.在本发明的一个替代实施方案中，所述患者是经历生物制剂治疗的。
86.在本发明的一个替代的进一步实施方案中，所述患者是生物制剂治疗失败的。
87.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述至少一个诱导剂量包含约200 mg、约300 mg、约400 mg、约500 mg、约600 mg、约700 mg、约800 mg、约900 mg、约1000 mg、约1100 mg或约1200 mg的米吉珠单抗。
88.在本发明的一个优选实施方案中，所述至少一个诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗。
89.在本发明的又一个进一步实施方案中，向所述患者施用一个、两个、三个或四个诱导剂量。
90.在本发明的一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔向所述患者施用三个诱导剂量。
91.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，所述至少一个诱导剂量通过静脉内输注施用。
92.在本发明的又一个实施方案中，如果所述患者在施用最后一个诱导剂量之后约4至约12周未实现内窥镜反应，则向所述患者施用至少一个延长诱导剂量的米吉珠单抗，其中如果所述患者在施用最后一个延长诱导剂量之后约4至约12周已实现内窥镜反应，则向所述患者施用至少一个维持剂量的米吉珠单抗，且其中内窥镜反应被定义为ses
‑
cd评分从基线降低50%。
93.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，如果所述患者在施用最后一个诱导剂量之后约4周未实现内窥镜反应，则向所述患者施用所述至少一个延长诱导剂量。
94.在本发明的又一个进一步实施方案中，以约4周间隔施用多个延长诱导剂量。
95.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔施用三个延长诱导剂量。
96.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述延长诱导剂量包含约200 mg、约300 mg、约400 mg、约500 mg、约600 mg、约700 mg、约800 mg、约900 mg、约1000 mg、约1100 mg或约1200 mg的米吉珠单抗。
97.优选地，所述延长诱导剂量包含约200 mg、约600 mg、约900 mg或约1000 mg的米吉珠单抗。
98.进一步优选地，所述延长诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗。
99.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述一个、两个或三个延长诱导剂量通过静脉内输注施用。
100.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约100 mg、约
150 mg、约200 mg、约250 mg、约300 mg、约350 mg、约400 mg、约500 mg或约600 mg的米吉珠单抗。
101.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约300 mg的米吉珠单抗。
102.在本发明的一个替代优选实施方案中，所述至少一个维持剂量包含约200 mg的米吉珠单抗。
103.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后2
‑
16周施用所述至少一个维持剂量。
104.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述至少一个维持剂量。
105.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述至少一个维持剂量。
106.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述至少一个维持剂量。
107.在本发明的又一个进一步实施方案中，向患者施用多个维持剂量且其中在施用最后一个诱导剂量之后2至16周施用第一个维持剂量。
108.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约12周或约16周施用所述第一个维持剂量。
109.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
110.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用最后一个诱导剂量之后约8周施用所述第一个维持剂量。
111.在本发明的又一个进一步实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周、约8周或约12周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
112.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约4周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
113.在本发明的一个替代的进一步优选实施方案中，在施用第一个维持剂量之后以约8周间隔施用一个或多个进一步维持剂量。
114.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述维持剂量通过皮下注射施用。
115.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，所述治疗包括：a) 通过静脉内注射向所述患者施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，其中每个诱导剂量包含约900 mg的米吉珠单抗；和b) 以约4周或约8周间隔通过皮下注射向所述患者施用维持剂量的米吉珠单抗，其中在施用最后一个诱导剂量之后约4周或约8周施用所述第一个维持剂量，且其中每个维持剂量包含200 mg或300 mg的米吉珠单抗，其中所述cd是中度至重度cd。
116.在本发明的又一个进一步实施方案中，所述患者是常规治疗失败的。
117.在本发明的一个替代实施方案中，所述患者是经历生物制剂治疗的。
118.在本发明的一个进一步替代实施方案中，所述患者是生物制剂治疗失败的。
119.在本发明的又一个进一步优选实施方案中，以约4周间隔施用三个诱导剂量的米吉珠单抗，且在施用最后一个诱导剂量之后约4周施用所述第一个维持剂量。
120.附图简述图1举例说明实施例1中描述的研究中的诱导时段期间的米吉珠单抗的平均血清浓度。基于使用个别受试者清除率值的群体pk分析和诱导时段期间接受的总剂量估计的平均浓度。具有低异常浓度的受试者主要为中断研究且未接受所有计划的米吉珠单抗施用的受试者的结果。
121.图2举例说明实施例1中描述的研究中的维持时段期间的米吉珠单抗的平均血清浓度。基于使用个别受试者清除率值的群体pk分析和维持时段期间接受的剂量估计的平均浓度。
122.图3描绘实施例1的研究中群体药代动力学模型
‑
估计的清除率相对于体重的结果。
123.图4描绘实施例1的研究中群体药代动力学模型
‑
估计的中心分布体积相对于体重的结果。
124.图5描绘实施例1的研究中第12周内窥镜反应的模型拟合的视觉预测检查。
125.图6描绘实施例1的研究中第12周内窥镜缓解的模型拟合的视觉预测检查。
126.图7举例说明针对实施例2的研究所感兴趣的米吉珠单抗剂量和暴露的第12周时内窥镜反应和内窥镜缓解率的模拟结果。
127.详述存在cd疾病活动水平的各种测量，包括但不限于克罗恩氏病的简单内窥镜评分(ses
‑
cd)(daperno m等人, gastrointest endosc., vol. 60, no. 4, 第505
‑
512页，2004)和克罗恩氏病活动指数(cdai)。
128.ses
‑
cd为基于4个内窥镜变量(溃疡的存在和大小、由溃疡覆盖的表面的比例、受疾病影响的表面的比例和狭窄的存在和严重程度)对cd进行的内窥镜评分系统，其在5个回肠结肠段(回肠；右结肠、横结肠和左结肠；和直肠)中进行评估。4个内窥镜变量各自从0至3评分：溃疡的存在和大小(无=评分0；直径0.1 cm至0.5 cm=评分1；0.5 cm至2 cm=评分2；＞2 cm=评分3)；溃疡表面的程度(无=0；＜10% =1；10%至30%=2；＞30%=3)；受影响的表面的程度(无=0；＜50%=1；50%至75%=2；＞75%=3)；和狭窄的存在和类型(无=0；单个，可穿过=1；多个，可穿过=2；不可穿过=3)。总和作为所有肠段中所有内窥镜评分的总和获得。评分范围为0至56，其中较高评分指示较严重疾病。
129.克罗恩氏病活动指数(cdai是由3位患者报告和5位医师报告/实验室项目(身体体征和实验室参数[血容比])的组合构成的8项疾病活动量度。在7天时段内对患者反应求和且随后对所有项目加权，产生0至600分的总评分范围。参见患者报告结果(pro)的额外描述(例如，cdai
‑
sf、cdai
‑
ap和cdai
‑
健康)的附录10.8。
[0130]
pro包括以下：
●ꢀ
排便计数(bmc)
●ꢀ
克罗恩氏病活动指数
‑
排便频率(cdai
‑
sf)注意：将布里斯托粪便量表(bristol stool scale)用作参考以完成cdai
‑
sf。
●ꢀ
克罗恩氏病活动指数
‑
腹痛(cdai
‑
ap)
●ꢀ
克罗恩氏病活动指数
‑
健康(cdai
‑
健康)
●ꢀ
腹痛nrs
●ꢀ
紧急nrs
●ꢀ
患者整体严重程度的等级(pgrs)
●ꢀ
慢性疾病疗法
‑
疲劳的功能性评价(facit
‑
疲劳)
●ꢀ
炎性肠病调查表(ibdq)。
[0131]
如本文所用，术语“经历生物制剂治疗的”是指患者已经被施用生物制剂(例如，抗tnf
‑
α抗体)用于治疗cd，尤其用于治疗中度至重度cd。此类患者可能已被施用或可能未被施用用于治疗cd的常规药物。用于治疗cd的常规药物包括氨基水杨酸盐、6
‑
巯基嘌呤(6
‑
mp)或硫唑嘌呤(aza)、皮质类固醇、5
‑
氨基水杨酸(5
‑
asa)和类固醇。
[0132]
如本文所用，术语“生物制剂治疗失败的”是指患者已经被施用生物制剂(例如，抗tnf
‑
α抗体)用于治疗cd，尤其用于治疗中度至重度cd。此类患者可能已经被施用或可能未被施用用于治疗cd的常规药物。用于治疗cd的常规药物包括氨基水杨酸盐、6
‑
巯基嘌呤(6
‑
mp)或硫唑嘌呤(aza)、皮质类固醇、5
‑
氨基水杨酸(5
‑
asa)和类固醇。此类患者对cd的生物性疗法(诸如抗tnf抗体)反应不充分、反应缺失或不耐受。在术语“生物制剂治疗失败的”的情况下，反应不充分意指持续活动性疾病的体征和症状，尽管使用时在产品标记中指示的经批准诱导剂量下诱导治疗。在术语“生物制剂治疗失败的”的情况下，反应缺失定义为在先前临床益处之后在经批准维持给药期间，活动性疾病的体征和症状复发(尽管具有临床益处但中断不符合对cd生物制剂疗法无效或不耐受)。在术语“生物制剂治疗失败的”的情况下，不耐受意指英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、维多珠单抗(vedolizumab)、那他珠单抗(natalizumab)或其他批准的生物制剂的历史(包括但不限于输注相关的事件、脱髓鞘作用、充血性心脏衰竭或导致药物的剂量减少或中断的任何其他药物相关ae)。
[0133]
如本文所用，术语“未经历生物制剂治疗的”是指患者未被施用生物制剂(例如，抗tnf
‑
α抗体)用于治疗cd，尤其用于治疗中度至重度cd。此类患者可能已被施用或可能未被施用用于治疗cd的常规药物。用于治疗cd的常规药物包括氨基水杨酸盐、6
‑
巯基嘌呤(6
‑
mp)或硫唑嘌呤(aza)、皮质类固醇、5
‑
氨基水杨酸(5
‑
asa)和类固醇。
[0134]
如本文所用，术语“常规治疗失败的”是指患者对以下药物中的至少一者反应不充分、反应缺失或不耐受：5
‑
氨基水杨酸(asa)化合物；皮质类固醇；aza、6
‑
mp或甲氨蝶呤(mtx)或cd
‑
特异性抗生素。常规治疗失败的患者既未对指定用于治疗cd的生物药物(抗tnf抗体或抗整合素抗体)无效，也未证明对其有不耐受性。
[0135]
如本文所用，“中度至重度cd”定义为cd诊断≥3个月，具有活动性cd并在研究治疗的第一剂量之前14天内具有回肠结肠疾病的受试者的ses
‑
cd评分≥7(中心读取)或具有分离回肠疾病的受试者的ses
‑
cd评分≥4。
[0136]
如本文所用，“临床益处”定义为具有内窥镜反应(ses
‑
cd评分从基线降低50%)，或ses
‑
cd评分从基线降低25%，并结合排便频率(sf)或腹痛(ap)评分从基线降低40%。
[0137]
如本文所用，“内窥镜反应”定义为ses
‑
cd评分从基线降低50%。
[0138]
如本文所用，“内窥镜缓解ses
‑
cd≤4”定义为总ses
‑
cd评分≤4且相对于基线至少减小2分且无＞1子评分。
[0139]
如本文所用，“内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2”定义为≤2的总ses
‑
cd评分。
[0140]
如本文所用，“pro的临床缓解”定义为未加权日平均sf≤2.5或≤3(使用布里斯托粪便量表类别6或7[lewis和heaton 1997]定义的液态或极软粪便(即液态或水样粪便)的数目[如从克罗恩氏病活动指数cdai得出])，且未加权日平均ap≤1(ap[4分量表：0=无、1=轻度、2=中度、3=重度])且sf和ap两者都不差于基线。
[0141]
如本文所用，“pro的临床反应”定义为sf和/或ap减少至少30%且不差于基线。
[0142]
如本文所用，“cdai的临床缓解”定义为cdai评分＜150。
[0143]
如本文所用，“cdai的临床反应”定义为相比于基线cdai评分减少≥100分，和/或在cdai的临床缓解中。
[0144]
如本文所用，“剂量”或“给药”是指施用物质(例如，米吉珠单抗)以实现治疗目标(例如，治疗cd)。
[0145]
如本文所用，“诱导时段”是指如下患者的治疗时段，其包含向患者施用米吉珠单抗以便诱导内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应，这些术语各自如上文所定义。“诱导时段”没有最小或最大持续时间，但其持续时间通常为约4周、约8周或约12周。诱导时段的结束通常是在已施用最后一个诱导剂量之后约4周或约8周进行的诱导结束评估。
[0146]
如本文所用，“诱导剂量”是指向患者施用的第一剂量的米吉珠单抗，以便诱导内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应，这些术语各自如上文所定义。“诱导剂量”可以是单次剂量，或替代地一组剂量。“诱导剂量”在诱导时段期间施用。
[0147]
如本文所用，“延长诱导时段”是指如下患者的治疗时段，其包含向患者施用为诱导内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解seq
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应所需的米吉珠单抗，这些术语各自如上文所定义，因为内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解、cdai的临床反应在初始诱导时段期间未实现。“延长诱导时段”的持续时间可以是约4周、约8周或约12周。
[0148]
如本文所用，“延长诱导剂量”是指向患者施用的进一步诱导剂量的米吉珠单抗，以便诱导内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解、cdai的临床反应，这些术语各自如上文所定义，因为内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应未在初始诱导时段期间实现。“延长诱导剂量”可以是单次剂量，或替代地一组剂量。“延长诱导时段”没有最小或最大持续时间，但其持续时间通常为约4周、约8周或约12周。延长诱导时段的结束通常是在已施用最后一个延长诱导剂量之后约4周或约8周进行的延长诱导结束评估。“延长诱导剂量”在延长诱导时段期间施用。
[0149]
如本文所用，“维持时段”是指如下治疗时段，其包含向患者施用米吉珠单抗以便维持所需治疗作用、所需治疗作用内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应，这些术语各自如上文所定义。“维持时段”在诱导时段或延长诱导时段之后，且因此在实现所需治疗作用(内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反
应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应)后就开始。
[0150]
如本文所用，“维持剂量”是指向患者施用以维持或继续所需治疗作用的后续剂量的米吉珠单抗，所述治疗作用即内窥镜反应、内窥镜缓解ses
‑
cd≤4、内窥镜缓解ses
‑
cd 0
‑
2、pro的临床缓解、pro的临床反应、cdai的临床缓解或cdai的临床反应，这些术语各自如上文所定义。在诱导剂量之后施用“维持剂量”。“维持剂量”可以是单次剂量，或替代地为一组剂量。
[0151]
如本文所用，术语“治疗(treating/treat/treatment)”是指限制、减缓、减轻、减少或逆转现有症状、病症、病况或疾病的发展或严重程度，或改善病况的临床症状和/或体征。有益或所需临床结果包括但不限于症状缓解、疾病或病症的程度减轻、疾病或病症稳定(即，其中疾病或病症不恶化)、疾病或病症进展延迟或减缓、疾病或病症改善或缓和，和疾病或病症缓解(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。需要治疗的那些包括已具有该疾病的那些。
[0152]
如本文所用，“抗il
‑
23p19抗体”是指结合人il
‑
23的p19亚基但不结合人il
‑
23的p40亚基的抗体或其片段。抗il
‑
23p19抗体因此结合人il
‑
23但不结合人il
‑
12。
[0153]
米吉珠单抗(cas注册号1884201
‑
71
‑
1)是靶向人il
‑
23的p19亚基的人源化igg4
‑
κ单克隆抗体。抗体和其制备方法描述于美国专利号9,023,358中。
[0154]
米吉珠单抗或包含其的药物组合物可通过肠胃外途径(例如，皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内或经皮)施用。
[0155]
术语“静脉内输注”是指经大于近似15分钟、通常近似30至90分钟的时段将药剂引入动物或人类患者的静脉中。
[0156]
术语“皮下注射”是指通过从药物容器相对缓慢的持续递送，将药剂引入动物或人类患者的皮肤下，优选皮肤和皮下组织之间的凹穴内。向上捏或牵拉皮肤且远离皮下组织可产生凹穴。
[0157]
用于本发明的方法中的包含米吉珠单抗的药物组合物可通过本领域中众所周知的方法制备(例如，remington: the science and practice a/pharmacy，第19版(1995)，(a. gennaro等人，mack publishing co.)且包含如本文所公开的抗体和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
实施例
[0158]
实施例1：临床研究概览可进行2期研究以确定米吉珠单抗在具有中度至重度cd的受试者中是否安全和有效。此类研究可评估安全性且确定通过cd活动性量度和关键患者报告结果(pro)量度的改善而定义的临床活动。
[0159]
目标此类ii期研究的主要目标将证明用米吉珠单抗治疗在第12周诱导内窥镜反应方面优于安慰剂。次要目标可包括以下：
●ꢀ
评估用米吉珠单抗治疗的安全性和耐受性；
●ꢀ
评估米吉珠单抗对在第52周具有内窥镜反应的受试者的比例的影响；
●ꢀ
评估在第12周内窥镜缓解中米吉珠单抗的效力优于安慰剂；
●ꢀ
评估米吉珠单抗对在第52周具有内窥镜缓解的受试者的比例的影响，
●ꢀ
评估在第12周pro缓解中米吉珠单抗的影响优于安慰剂；
●ꢀ
评估米吉珠单抗对在第52周具有pro缓解的受试者的比例的影响；
●ꢀ
评估在第12周和第52周米吉珠单抗对健康结果/生活质量量度的影响；和
●ꢀ
表征米吉珠单抗的pk概况。
[0160]
终点可使用ses cd评分定义。内窥镜检查可在中心读取。内窥镜愈合的速率可在第12周和第52周测定。终点定义如下：
[0161]
方法此研究可以是多中心、随机、平行组、安慰剂对照的试验，其中约191人被随机化。受试者可分级为以下类别，并在任一组中入选的确切数目将取决于各受试者群体的入选率：i) 最少近似30%的受试者可未经生物性cd疗法(包括实验生物性cd疗法)；和ii) 至少50%的受试者经历先前的生物性cd疗法(包括经历实验生物性cd疗法)。
[0162]
该研究包含以下时段：筛选(近似4周)：在基线访视之前≤28天可针对研究合格性评估受试者。除非特别定义，否则仅当受试者在筛选时段(其为研究处理开始之前≤28天)内满足所有以下标准时，他们可符合研究的条件：受试者的类型和疾病特征i) 在基线之前≥3个月已诊断为具有cdii) 具有活动性cd，其定义为在基线时绝对sf≥4 (定义为布里斯托粪便量表类别6或7的软状或水样粪便)和/或ap≥2在研究处理的第一剂量之前14天内，具有回肠
‑
结肠疾病的受试者ses
‑
cd评分≥7 (中心读取)或具有分离回肠疾病的受试者ses
‑
cd评分≥4。
[0163]
先前ibd治疗a) 受试者必须已接受针对cd的先前治疗(根据如下“a)”或“b)”或两者的组合)：a) 对用氨基水杨酸盐、6
‑
巯基嘌呤(6
‑
mp)或硫唑嘌呤(aza)、口服或iv皮质类固醇治疗反应不充分或不耐受史或皮质类固醇依赖史(不能成功地逐渐减少皮质类固醇而没
有cd恢复)或b) 已接受用≥1种生物剂(诸如tnf拮抗剂、维多珠单抗、实验生物性cd治疗剂)的治疗，有或无对此类治疗未能起反应或不耐受的记录史：
‑ꢀ
治疗必须根据以下时间线中断：
●ꢀ
抗tnf疗法在基线之前至少8周
●ꢀ
维多珠单抗治疗在基线之前至少12周
●ꢀ
实验生物性cd疗法在基线之前至少8周。
[0164]
b) 可接受治疗剂量的以下药物：a) 口服5
‑
氨基水杨酸(asa)化合物：如果处方剂量在筛选结肠镜检查之前已稳定至少3周或在筛选结肠镜检查之前停止治疗至少3周；b) 口服皮质类固醇必须处于≤20mg/天的强的松
‑
等同剂量或≤9mg/天的布地奈德(budesonide)，并在筛选结肠镜检查之前已处于稳定剂量至少3周。如果在基线之前停止口服皮质类固醇治疗，则其必须在筛选结肠镜检查之前至少3周停止；c) aza、6
‑
mp或甲氨蝶呤(mtx)：如果在筛选内窥镜检查之前处方剂量已稳定至少约4周。已停止用aza、6
‑
mp或mtx的疗法的受试者必须在筛选内窥镜检查之前至少约4周停止该药物以视为入选合格。c) cd
‑
特异性抗生素：如果处方剂量在基线之前已稳定约4周或在筛选内窥镜检查之前至少3周停止治疗。
[0165]
治疗组的分配可使用交互式网络反应系统(iwrs)，通过计算机产生的随机序列确定对治疗组的分配。为实现组之间的可比性，基于受试者的先前疗法将受试者分级至这些组(如下)；此分级由iwrs控制。
[0166]
●ꢀ
最少近似30%的受试者可未经生物性cd疗法(包括实验生物性cd疗法)。
●ꢀ
至少50%的受试者可经历先前的生物性cd疗法(包括经历实验生物性cd疗法)。
●ꢀ
对于时段2，可将在基线处分配至米吉珠单抗的受试者随机分组为基线治疗分配或300 mg sc米吉珠单抗q4w
ꢀ‑ꢀ
除安慰剂组中的所有受试者和在第12周ses
‑
cd评分相对于基线无任何改善(通过中央读取器测定)的米吉珠单抗治疗组中的受试者之外，其接受1000 mg静脉内(iv)米吉珠单抗q4w。优选地，在双重虚拟设计中，所有受试者在时段2期间均接受米吉珠单抗或安慰剂的iv和sc施用。
[0167]
时段1(第0周至第12周)：12周诱导给药时段可被设计以评估在第0周、第4周、第8周静脉内(iv)施用的米吉珠单抗的效力和安全性。在基线处，可将受试者在4个治疗组中以2:1:1:2分配随机分组且基于先前暴露于用于治疗cd的生物性疗法分级：
[0168]
时段1可被设计以在具有中度至重度克罗恩氏病的受试者中建立米吉珠单抗相对
于安慰剂的效力(内窥镜变化和关键pro)和安全性。如根据方案所允许，受试者可继续针对cd的背景药物疗法；因此，在此受试者群体中选择安慰剂作为比较剂为合理的以有效评估米吉珠单抗的安全性和效力。
[0169]
时段2(第12周至第52周)：在时段2(第12周至第52周)允许在基线治疗方案的情况下继续评估效力和安全性和探索sc给药，除了安慰剂组中的所有受试者和在第12周ses
‑
cd评分相对于基线无任何改善的米吉珠单抗治疗组中的受试者。
[0170]
时段2受试者可从第12周至第48周接受iv和皮下(sc)给药两者以维持盲法。q4w进行给药。随机分组基于内窥镜反应(即，实现ses cd评分从基线降低50%)分级。
[0171]
在时段1中接受安慰剂的所有受试者在时段2中应接受iv米吉珠单抗1000 mg和sc安慰剂。接受米吉珠单抗并在第12周实现其ses cd评分相对于基线改善(定义为任何数值降低)的患者可随机分组至继续时段1的iv治疗分配和sc安慰剂，或iv安慰剂和sc米吉珠单抗300 mg。接受米吉珠单抗且未实现改善(即其ses cd评分等于或高于基线)的受试者应接受iv米吉珠单抗1000 mg和sc安慰剂。
[0172]
时段3(第52周至第104周)：时段3意欲为被视为受临床益处的受试者提供延长疗法且提供对临床益处的安全性和耐久性的长期评估。
[0173]
具有定义为具有内窥镜反应(ses
‑
cd评分从基线降低50%)，或ses
‑
cd评分从基线降低25%，且结合sf或ap评分从基线降低40%的临床益处的所有受试者可继续进行研究治疗且继续至时段3并在第52周开始接受300 mg sc米吉珠单抗q4w开放标记直至第104周。在第52周未接受临床益处的受试者应中断治疗且进入16周跟踪期。
[0174]
或者，如果根据研究者的判断判定具有临床益处，则患者可继续进行至时段3。
[0175]
跟踪：在第104周，受试者停止治疗且对受试者进行安全性跟踪额外16周。
[0176]
统计分析主要终点为第12周内窥镜反应率(定义为ses
‑
cd降低50%)。对于内窥镜反应，假定的米吉珠单抗和安慰剂的比率分别为35%和15%。
[0177]
主要终点和其他分类效力变量的治疗比较可使用模型中的治疗、地理区域和先前生物性cd疗法使用(是/否)的逻辑回归分析(logistic regression)进行。除非另外规定，否则可对意向治疗群体(itt)进行效力和健康结果分析。
[0178]
进行基本上如上文在此实施例1中所述的ii期研究。
[0179]
结果：患者群体时段1在意向治疗(itt)群体中存在191个受试者：安慰剂组中的64个受试者、米吉珠单抗200 mg iv组中的31个受试者、米吉珠单抗600 mg iv组中的32个受试者和米吉珠单抗1000 mg iv组中的64个受试者。
[0180]
在接受至少1个剂量的191个受试者中，176个受试者(92.1%)完成时段1，而15个受试者(7.9%)未完成时段1。除米吉珠单抗600 mg iv组之外，治疗组之间的早期中断是平衡的(安慰剂7.8%、200 mg iv 6.5%、600 mg iv 12.5%、1000 mg iv 6.3%)。600 mg iv组中所
指出的较高中断率反映在ae的中断率中。在早期中断的15个受试者中，8个(4.2%)由于ae而早期中断：安慰剂组中的4个受试者(6.3%)、米吉珠单抗200 mg iv组中的1个受试者(3.2%)和米吉珠单抗600 mg iv组中的3个受试者(9.4%)。此附件的章节1.9中进一步讨论由ae引起的研究早期中断。米吉珠单抗1000 mg iv组中的两个受试者由于受试者决定(“受试者的停药”)而早期中断。
[0181]
时段2在时段2中的继续治疗的176个受试者中，28个受试者截至中期分析数据库锁定日期而中断。在时段2结束时(第52周)中断的28个受试者中，11个由于ae而中断：米吉珠单抗1000 mg iv组中的1个受试者、米吉珠单抗300 mg sc组中的1个受试者、对于ni的米吉珠单抗1000 mg iv组中的3个受试者、和安慰剂/1000 mg米吉珠单抗iv组中的6个受试者。八个受试者由于受试者决定(“受试者的停药”)而早期中断。
[0182]
在时段2中的继续治疗的176个受试者中，39个受试者截至最终分析数据库锁定日期而中断。在时段2结束时(第52周)中断的39个受试者中，12个由于ae而中断：米吉珠单抗1000 mg iv组中的1个受试者、米吉珠单抗300 mg sc组中的1个受试者、对于ni的米吉珠单抗1000 mg iv组中的3个受试者和安慰剂/1000 mg米吉珠单抗iv组中的7个受试者。
[0183]
结果：人口统计数据和疾病特征人口统计特征人口统计特征在总米吉珠单抗组和安慰剂之间平衡。在191个随机分组的受试者中，98个受试者(51.3%)为女性。平均年龄(
±
标准偏差)为38.65岁(
±
12.86岁)。总共159个受试者(83.2%)为白人。
[0184]
平均基线重量为72.71 kg(
±
15.71 kg)。平均基线身体质量指数(bmi)为25.18 kg/m2(
±
4.88 kg/m2)。
[0185]
疾病特征疾病特征在总米吉珠单抗治疗组和个别给药组与安慰剂之间平衡。总体而言，62.8%的受试者已先前暴露于生物性疗法，且此百分比在各治疗组之间平衡。重要基线疾病特征，诸如疾病持续时间、先前生物制剂使用和疾病活动(cdai、内窥镜评分和pro)，在4个治疗组之间大致平衡。在米吉珠单抗200 mg组中具有切除史的患者的百分比低于其他治疗组。
[0186]
在基线的伴随和先前cd药物在时段1基线的伴随和先前cd药物显示于表1a中
a
尽管允许先前使用诱导剂量的优特克单抗(ust)，但无患者进行先前ust治疗。
b
对药物反应不充分、反应缺失或不耐受表1a：在时段1基线的伴随和先前cd药物。
[0187]
关于在基线接受皮质类固醇或免疫抑制剂的受试者的比例，总米吉珠单抗组或个别给药组和安慰剂之间不存在有意义的差异。
[0188]
在时段2的伴随和先前cd药物显示于表1b中
a
尽管允许先前使用诱导剂量的优特克单抗(ust)，但无患者进行先前ust治疗。
b
对药物反应不充分、反应缺失或不耐受表1b：在时段2伴随和先前cd药物。
[0189]
结果：效力时段1主要终点为在第12周的内窥镜反应(定义为ses
‑
cd降低50%)。数据显示随着米吉珠单抗剂量增加而效力增加(或改善)：安慰剂组中10.9%，95% ci (3.3%，18.6%)的受试者、米吉珠单抗200 mg iv中25.8%，95% ci (10.4%，41.2%)的受试者、米吉珠单抗600 mg iv中
37.5%，95% ci (20.7%，54.3%)的受试者、和米吉珠单抗1000 mg iv中43.8%，95%ci (31.6%，55.9%)的受试者达到内窥镜反应的终点。在经历生物制剂治疗的受试者的亚组分析中，在第12周具有内窥镜反应的受试者的比例(其中1000 mg剂量与600 mg剂量相比)在数值上较大，其中46.2%相对于31.6%反应。
[0190]
在第12周使用基于pro的定义评价临床缓解。pro的临床缓解(2.5，1)在此研究中定义为sf≤2.5和ap≤1且不差于基线。与安慰剂相比，具有pro的临床缓解(2.5，1)的受试者的比例在600 mg和1000 mg剂量下显著较高，其中600 mg的缓解率(28.1%，95% ci[12.5%，43.7%])在数值上高于1000 mg的缓解率(21.9%，95% ci[11.7%，32.0%])。使用定义为sf≤3.0和ap≤1且不差于基线的pro的临床缓解(3，1)，实施例2中的截止定义，与安慰剂相比，600 mg和1000 mg剂量的具有临床缓解的受试者的比例显著更高，其中600 mg剂量的缓解率(28.1%，95% ci[12.5%，43.7%])与1000 mg剂量的缓解率(28.1%，95% ci[17.1%，39.1%])相同。
[0191]
在第12周的效力测量值的概述呈现于表2中 pboivq4w(n=64)miriivq4w200mg(n=31)miriivq4w600mg(n=32)miriivq4w1000mg(n=64)内窥镜反应
a
ꢀꢀꢀꢀ
nx59292960n(%)7(10.9)8(25.8)12(37.5)28(43.8)95%ci
b
(3.3,18.6)(10.4,41.2)(20.7,54.3)(31.6,55.9)相对于安慰剂的差值 14.9&.62.8