一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用。


背景技术：

2.真菌性角膜炎(fungal keratitis，fk)是由致病真菌感染引起的致盲率极高的一种角膜病变。本病多见于植物性外伤(树枝、稻草及麦秆等擦伤)，剔除泥土、砂石等角膜异物后。近年来随着糖皮质激素和抗生素的广泛使用，角膜接触镜佩戴的普及，其发病率有增加趋势。
3.真菌性角膜炎是中国和印度等发展中国家主要的致盲眼病之一，根据真菌性角膜炎的病原学，中国真菌性角膜炎主要致病菌属是镰刀菌属，占感染病例的70％～80％，其次为曲霉菌属和念珠菌属。感染早期眼部刺激症状一般较轻，病程发展相对细菌性角膜炎缓慢，但合并有细菌感染或滥用糖皮质激素会使病情迅速加重。临床症状表现为眼部异物感或刺痛、视物模糊，眼部检查可见有少量分泌物。
4.现有治疗手段中，由于大多数抗真菌药物在角膜中所能达到的有效药物浓度仅能抑制真菌的生长，并且毒性大，眼部穿透性差,疗效不确定。近年来采取多元化治疗方案，即早期病灶清创联合抗真菌药物治疗，对疗效差的尽早实行手术干预治疗，复发率降到2％以下。但由于角膜移植手术因角膜移植供体材料缺乏，使得该术式的临床应用受到限制。另外，眼角膜移植手术后仍然存在真菌复发的问题，据统计真菌性角膜炎行角膜移植术后，复发的比例在7％～8％。故临床上尚无理想的特效药物和治疗方法。
5.真菌性角膜炎治疗主要局部使用抗真菌药物，如那他霉素、氟康唑、两性霉素b和伏立康唑。但在治疗角膜深层感染时，那他霉素和两性霉素b较低的生物利用度和较差的角膜穿透性，氟康唑对真菌性角膜炎的主要致病菌属镰刀菌属不敏感，这些限制了它们的临床应用。
6.那他霉素：是第一种被美国fda批准生产的眼局部用抗真菌药，抗真菌谱很广，包括镰刀菌属、曲霉菌属、枝顶孢霉属、青霉属、毛双孢属和念珠菌属等。那他霉素水溶性差，其50g/l的混悬液性质稳定，并能很好地粘附于角膜，使用无痛苦，无继发角膜损伤。其缺点是价格昂贵。
7.氟康唑：国内已经上市了10家氟康唑滴眼液。氟康唑能够抑制细胞色素p450依赖酶，阻断细胞膜合成麦角甾醇，破坏膜通透性，最终真菌死亡。缺点是对该病的主要致病菌属：镰刀菌属对氟康唑不敏感，选用药物时要警惕。
8.两性霉素b(amb)：局部应用的amb溶液浓度为1.5～3g/l，应用灭菌注射用水新鲜配制,且要低温和避光保存，每30～60min滴用1次，其副作用主要是可能出现角膜毒性。局部制剂还有5～20g/l的眼膏，因结膜下注射可产生严重的毒性反应而不再推荐使用。
9.伏立康唑：伏立康唑为氟康唑的衍生物，体外抗菌活性是氟康唑的50～100倍。体外活性研究表明，伏立康唑对曲霉菌、假丝酵母菌和镰刀菌有高度的抗菌活性，mic90分别
为0.25～0.5μg
·
ml
‑1、0.25～0.5μg
·
ml
‑1和1～4μg
·
ml
‑1。而且是为数不多抗尖端赛多孢子菌的有效药物。采用角膜基质内注射伏立康唑，是安全有效的，短期内无明显并发症。
10.伏立康唑的稳定性、安全性、有效性、抗菌谱广及角膜渗透性较传统抗真菌药物有了明显改善，研究表明伏立康唑对真菌性角膜炎的治疗是安全有效的、无并发症。但是，目前为止，并没有伏立康唑的眼用制剂上市，其上市剂型为注射剂，患者无法自行滴眼给药，在眼科临床应用的顺应性不好(长期用药，角膜基质内注射)。如现有技术中，申请号为201810913082.7的专利公开了一种含伏立康唑的滴眼液，临床施用时，需要在闭眼的同时，用手指轻轻按压内眼角，以防止眼内的药液流走。如果药液流走，需要重新补滴，造成药物生物利用度的浪费。另外，药液通过鼻泪管流到口腔会有苦涩的味道。
11.因此，如何提供一种能够使伏立康唑粘附在眼角膜，维持伏立康唑的有效治疗浓度，延长有效治疗时间，减少给药频次，提高患者顺应性；提高伏立康唑的溶液稳定性，增加制剂在作用部位的滞留率，提高伏立康唑的生物利用度是目前本领域技术人员迫切需要解决的技术问题。


技术实现要素：

12.有鉴于此，本发明提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用，该眼用凝胶能够使伏立康唑粘附在眼角膜，维持伏立康唑的有效治疗浓度，延长有效治疗时间，减少给药频次，提高患者顺应性；提高伏立康唑的溶液稳定性，增加制剂在作用部位的滞留率，提高伏立康唑的生物利用度。
13.为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
14.本发明提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，包括以下重量百分比的成分：0.5％～2％伏立康唑，10％～30％增溶剂，20％～30％凝胶基质，1％～4％润滑剂，余量为注射用水。
15.优选的，所述眼用凝胶剂还包括ph调节剂，所述ph调节剂为盐酸或氢氧化钠。
16.优选的，所述眼用凝胶剂的ph值为4
‑
7.4。
17.优选的，所述增溶剂为磺丁基倍他环糊精钠。
18.优选的，所述凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠中的一种或几种。
19.优选的，所述润滑剂为聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种。
20.本发明还提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
21.a)将增溶剂溶于处方量30％
‑
50％的注射用水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
22.b)将凝胶基质与润滑剂加入处方量30％～50％的注射用水，溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
23.c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用ph调节剂调节ph至4～7.4，用注射用水定重至全量，混合均匀；
24.d)灌装后，采用121℃，灭菌10～20分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
25.本发明还提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂在制备治疗真菌性角膜炎药物中的应用。
26.与现有技术相比，本发明的积极进步效果在于：
27.本发明的眼用凝胶剂是一种温敏凝胶剂，在室温下是可以自由流动的液体，在31～37℃下可以发生相转变，形成一种半固体凝胶剂(如图1所示)，可以粘附于眼角膜而滞留在眼部，维持伏立康唑的有效治疗浓度，持续发挥伏立康唑的治疗作用，延长有效治疗时间，减少给药频次，提高患者顺应性。避免滴眼液通过鼻泪管流到口腔，产生苦涩的味道。
28.本发明的眼用凝胶剂提高了伏立康唑的溶液稳定性，增加制剂在作用部位的滞留率，提高伏立康唑的生物利用度。
附图说明
29.图1为不同温度下眼用凝胶剂状态比对图；
30.图2为伏立康唑眼用凝胶剂释放曲线。
具体实施方式
31.一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，包括以下重量百分比的成分：0.5％～2％伏立康唑，10％～30％增溶剂，20％～30％凝胶基质，1％～4％润滑剂，余量为注射用水。
32.眼用温敏凝胶是一种特殊的液体，在一定温度下发生相变，成半固体，具有特殊的触感，而且像液体那样透明。它的优势是附着力强，不易流出，药效持续时间长。而且用药期间眼睛不会模糊，使用方便。它的用法是外用，使用时滴入结膜囊中。
33.眼用凝胶在眼科中有很多种类型，像抗病毒的抗生素或者人工泪液都有凝胶制剂，主要由药物和凝胶状介质所相结合。凝胶能起到黏附性的作用，能黏附在角膜和结膜表面，使药物的作用时间更加持久，相对减少药物的滴用次数，增加人的依从性，使药物达到更好的作用。眼用凝胶对眼部或者角膜、结膜没有刺激，实际上是眼药水或者眼药膏的另一种状态。在眼科有更广泛的应用，比眼药水的使用范围更广，因为其使用的次数更少，患者的适应性更好。
34.本发明眼用凝胶剂中，其活性成分为伏立康唑。伏立康唑为氟康唑的衍生物，体外抗菌活性是氟康唑的50～100倍。体外活性研究表明，伏立康唑对曲霉菌、假丝酵母菌和镰刀菌有高度的抗菌活性，mic90分别为0.25～0.5μg
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ml
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1、0.25～0.5μg
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ml
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1和1～4μg
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ml
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1。而且是为数不多抗尖端赛多孢子菌的有效药物。采用角膜基质内注射伏立康唑，是安全有效的，短期内无明显并发症。以含伏立康唑的眼用凝胶剂百分量为100％计，活性成分伏立康唑的添加量为0.5％～2％，优选为0.8％～1.5％，更优选为1％。
35.本发明眼用凝胶剂中，含有增溶剂，所述增溶剂优选为磺丁基倍他环糊精钠，将伏立康唑加到磺丁基倍他环糊精钠的增溶剂溶液中，该增溶剂增强了活性成分的溶解度与溶液稳定性。以含伏立康唑的眼用凝胶剂百分量为100％计，磺丁基倍他环糊精钠的添加量为10％～30％，优选为15％～25％，更优选为20％。
36.本发明眼用凝胶剂中，含有凝胶基质，能够起到缓释与进一步稳定性增强的作用。相同条件下，加入凝胶基质和不加入有很大区别，活性成分的释放曲线以及制剂粘度有明显不同，该效果与伏立康唑在眼角膜的滞留时间、生物利用度以及释放时间有关。优选的，本发明中，所述凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠中的一种或几种。以含伏立康唑的眼用凝胶剂百分量为100％计，凝胶基质的添加量为20％～30％，优选为23％～27％，更优选为25％。
37.本发明眼用凝胶剂中，含有润滑剂。润滑剂不仅能够增强在眼部润滑效果，还能够增强伏立康唑在水溶液中稳定性。优选的，本发明中，润滑剂为聚乙烯醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种。以含伏立康唑的眼用凝胶剂百分量为100％计，所述润滑剂重量百分比为1％～4％，优选为2％～3％，更优选为2.5％。
38.本发明眼用凝胶剂中，采用ph调节剂调节眼用凝胶剂ph范围为4
‑
7.4，优选地，ph范围为4.5
‑
6.5。所述ph调节剂优选为盐酸或氢氧化钠。所述盐酸或氢氧化钠溶液的浓度优选为1n。
39.本发明还提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
40.a)将增溶剂溶于处方量30％～50％的注射用水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
41.b)将凝胶基质与润滑剂加入处方量30％～50％的注射用水，溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
42.c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用ph调节剂调节ph至4～7.4，用注射用水定重至全量，混合均匀；
43.d)灌装后，采用121℃，灭菌10～20分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
44.本发明制备工艺中，对灭菌工艺采用的具体的灭菌条件为121℃进行10～20分钟，优选为15分钟。
45.本发明还提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂在制备治疗真菌性角膜炎药物中的应用。
46.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
47.实施例1
48.本实施例提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，处方组成如下：
49.处方组成w/v(％)伏立康唑0.5磺丁基倍他环糊精钠10泊洛沙姆40725泊洛沙姆1885聚乙烯醇11n盐酸溶液调ph至4.5注射用水加至全量
50.制备工艺：
51.a)将磺丁基倍他环糊精钠溶于处方量40％的水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
52.b)将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙烯醇加入处方量50％的注射用水，放置于冷藏条件下溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
53.c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用1n盐酸溶液调节ph至4.5，用注射用水定重至全量，混合均匀；
54.d)灌装后，采用121℃，灭菌10分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
55.实施例2
56.本实施例提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，处方组成如下：
57.处方组成w/v(％)伏立康唑1磺丁基倍他环糊精钠20泊洛沙姆40720聚乙烯醇11n氢氧化钠溶液调ph至6.5注射用水加至全量
58.制备工艺：
59.a)将磺丁基倍他环糊精钠溶于处方量50％的水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
60.b)将泊洛沙姆407与聚乙烯醇加入处方量40％的注射用水，放置于冷藏条件下溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
61.c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用1n氢氧化钠溶液调节ph至6.5，用注射用水定重至全量，混合均匀；
62.d)灌装后，采用121℃，灭菌15分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
63.实施例3
64.本实施例提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，处方组成如下：
[0065][0066][0067]
制备工艺：
[0068]
a)将磺丁基倍他环糊精钠溶于处方量50％的水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
[0069]
b)将海藻酸钠与聚乙二醇4000加入处方量40％的注射用水，放置于冷藏条件下溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
[0070]
c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用1n氢氧化钠溶液调节ph至6.5，用注射用水定重至全量，混合均匀；
[0071]
d)灌装后，采用121℃，灭菌15分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
[0072]
实施例4
[0073]
本实施例提供了一种含伏立康唑的眼用凝胶剂，处方组成如下：
[0074]
处方组成w/v(％)伏立康唑1磺丁基倍他环糊精钠20泊洛沙姆40722聚乙二醇600021n氢氧化钠溶液调ph至7.4注射用水加至全量
[0075]
制备工艺：
[0076]
a)将磺丁基倍他环糊精钠溶于处方量40％的水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
[0077]
b)将泊洛沙姆407与聚乙二醇6000加入处方量50％的注射用水，放置于冷藏条件下溶解完全，得到澄清透明的凝胶基质溶液；
[0078]
c)将伏立康唑药液加入凝胶基质溶液中，用1n氢氧化钠溶液调节ph至7.4，用注射用水定重至全量，混合均匀；
[0079]
d)灌装后，采用121℃，灭菌20分钟，得到无菌的伏立康唑眼用凝胶剂。
[0080]
对比例
[0081]
处方组成如下：
[0082]
处方组成w/v(％)伏立康唑0.5磺丁基倍他环糊精钠10聚乙烯醇11n盐酸溶液调ph至4.5注射用水加至全量
[0083]
制备工艺：
[0084]
a)将磺丁基倍他环糊精钠溶于处方量50％的水中，搅拌溶解完全，加入伏立康唑原料，搅拌溶解完全，得伏立康唑药液；
[0085]
b)将聚乙烯醇加入处方量40％的注射用水，放置于冷藏条件下溶解完全，得到澄清透明的辅料溶液；
[0086]
c)将伏立康唑药液加入辅料溶液中，用1n氢氧化钠溶液调节ph至6.5，用注射用水定重至全量，混合均匀；
[0087]
d)灌装后，采用121℃，灭菌15分钟，得到无菌的伏立康唑眼用溶液。
[0088]
效果实施例
[0089]
参照2020年版《中国药典》(四部)溶出度与释放度测定法(通则0913第三法)，检测上述实施例1
‑
4及对比例中伏立康唑的释放度。以磷酸盐缓冲液为溶出介质，温度为(35
±
1)℃，检测30、60、90、120、180、240分钟时溶出液中伏立康唑，计算累积释放度。绘制释放度曲线，结果如图2所示。加入凝胶基质的实施例1
‑
4中伏立康唑的释放速度要低于不加入凝胶基质的对比例。说明本发明的眼用凝胶剂提高了伏立康唑的溶液稳定性，减缓药物释放
速率，提高伏立康唑的生物利用度。
[0090]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。