用于预防或治疗骨疾病的药物组合物的制作方法

1.本发明涉及一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。本发明还涉及gpr40激动剂的用途。


背景技术：

2.gpr40(有时称作ffar1(游离脂肪酸受体1，free fatty acid receptor 1))是一种在胰腺β细胞和骨相关细胞(破骨细胞、成骨细胞、及其祖细胞等)中表达的、以游离脂肪酸为内源性配体的g蛋白偶联受体，可以通过游离脂肪酸与gpr40的结合来调节表达该受体的细胞的活性。例如，胰腺β细胞通过游离脂肪酸与gpr40的结合而被激活，从而诱导胰岛素的分泌。
3.另一方面，还已知各种gpr40激动剂(兴奋剂)，其是除游离脂肪酸之外的化合物，可与gpr40结合并能够调节gpr40表达细胞的活性。例如，专利文献1中描述了由特定结构式表示的稠环化合物作为gpr40激动剂，在实施例中，还进一步描述了该化合物在胰腺β细胞分泌胰岛素时具有与游离脂肪酸(γ－亚麻酸)相同程度的活性，因此有可能用于糖尿病的预防或治疗。非专利文件1中描述了用作gpr40激动剂的各种化合物的列表。
4.专利文献1中描述的稠环化合物之一是称为fasiglifam(法格列凡，开发代码：tak
‑
875)的化合物，即[(3s)
‑6‑
({2',6'
‑
二甲基
‑
4'
‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸。非专利文献2中描述了作为激动剂的fasiglifam与作为内源性配体的游离脂肪酸结合到gpr40的位点不同(变构位点)；与各自单独作用的情况相比，fasiglifam与游离脂肪酸同时作用于gpr40时，胰腺β细胞的胰岛素分泌增强等。
[0005]
在非专利文献3中，通过分子结构模型分析了亚麻酸、fasiglifam(tak
‑
875)及其他gpr40激动剂(gw9508、tug
‑
770、amg 837、am 8182、am 1638)与gpr40的结合模式。非专利文献4中还通过分子结构模型详细描述了fasiglifam(tak
‑
875)与gpr40的结合模式。
[0006]
此外，在非专利文献5中，研究了各种游离脂肪酸、gpr40/gpr120激动剂(gw9508)各自单独对破骨细胞中表达的gpr40及成骨细胞中表达的gpr120的影响；据报道，这些游离脂肪酸及激动剂具有抑制破骨细胞(rank)与成骨细胞(rankl)相互作用引起的破骨细胞形成(分化成熟为破骨细胞)的作用等。非专利文献6中还描述了通过对使用gpr40/gpr120激动剂(gw9508)的研究，由于gw9508对gpr40的作用抑制了向破骨细胞的分化，从而预防了卵巢切除引起的骨质流失等。现有技术文献专利文献
[0007]
【特許文献1】wo 2008/001931非专利文献
[0008]
非专利文献1：yonezawa et al.free fatty acids
‑
sensing g protein
‑
coupled receptors in drug targeting and therapeutics.current medicinal chemistry,
2013,vol.20,no.31:3855
‑
3871非专利文献2：yabuki c,komatsu h,tsujihata y,maeda r,ito r,et al.(2013)a novel antidiabetic drug,fasiglifam/tak
‑
875,acts as an ago
‑
allosteric modulator of ffar1.plos one 8(10):e76280.doi:10.1371/journal.pone.0076280非专利文献3：irina g.tikhonova and elena poerio.free fatty acid receptors:structural models and elucidation of ligand binding interactions.bmc structural biology(2015)15:16.doi 10.1186/s12900
‑
015
‑
0044
‑
2非专利文献4：srivastava1 et al.high
‑
resolution structure of the human gpr40 receptor bound to allosteric agonist tak
‑
875.nature vol.513,pp.124
‑
127,september 4,2014.doi:10.1038/nature13494非专利文献5：cornish et al.fatty acids modulate osteoclastogenesis.endocrinology,november 2008,149(11):5688
‑
5695非专利文献6：wauquier et al.the free fatty acid receptor g protein
‑
coupled receptor 40(gpr40)protects from bone loss through inhibition of osteoclast differentiation.the journal of biological chemistry vol.288,no.9,pp.6542
‑
6551,march 1,2013.


技术实现要素：

本发明所要解决的问题
[0009]
破骨细胞与成骨细胞及骨细胞一起构成骨，通过破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成，骨被重建(骨重塑)。破骨细胞及成骨细胞活性的失衡是导致各种骨疾病，如骨质疏松症和类风湿性关节炎等的原因。
[0010]
此外，牙周病病原菌引起的牙周病，伴随着牙周组织的炎症的增大及慢性化，引起骨组织(牙槽骨)的破坏，不过，破骨细胞也与此破坏相关。然而，据报道，作为骨质疏松症治疗药使用的、通过诱导破骨细胞凋亡和抑制骨吸收来增加骨量的双膦酸盐，在牙周病的治疗中，会导致与双膦酸盐相关的颌骨坏死(bronj)，在使用抑制破骨细胞形成和分化所必需的rankl作用的、作为下一代骨质疏松症治疗药的抗rankl抗体(denosumab：狄诺塞麦)的情况下，也有1％至2％的颌骨坏死发生。为了预防或治疗牙周病，有必要抑制因细菌感染而容易失去免疫平衡的口腔内这种特殊环境中牙槽骨(颌骨)的破坏，需要寻求采取新的解决方案，而不是直接使用已知的骨质疏松症治疗药等。
[0011]
本发明的课题是提供一种对与破骨细胞和成骨细胞失衡相关的骨疾病，特别是牙周病的预防或治疗有用的药物组合物。用于解决问题的手段
[0012]
本发明人阐明了在骨髓间充质干细胞的培养系统中，通过组合使用gpr40激动剂和游离脂肪酸抑制造血干细胞向破骨细胞的分化，促进间充质干细胞向成骨细胞的分化，发现了其可作为用于预防或治疗牙周病等骨疾病的药物组合物的优异有效成分。
[0013]
即，本发明包括以下事项。[第1项]一种用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，包含gpr40激动剂和作为gpr40内源性
配体的游离脂肪酸。[第2项]根据第1项所述的药物组合物，其中，所述gpr40激动剂为式(i)表示的化合物或其盐，或式(i)表示的化合物的前药【化1】[在式(i)中，r1表示r6‑
so2‑
(r6表示取代基)或可被取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基；x表示键或二价烃基；r2及r3可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、可被取代的烃基或可被取代的羟基；r4及r5可以相同或不同，分别表示可被羟基取代的c1‑6烷基；环a表示苯环，可进一步具有选自由卤原子、可被取代的烃基、可被取代的羟基及可被取代的氨基组成的组中的取代基；环b表示5至7元环；y表示键或ch2；r表示可被取代的羟基]。[第3项]根据第1项所述的药物组合物，其中，所述作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸是一种或两种及以上的碳原子数为6至22的饱和或不饱和脂肪酸。[第4项]根据第1项所述的药物组合物，其中，所述骨疾病是伴随牙周病中的牙槽骨吸收、拔牙后牙槽骨吸收、牙槽骨重建术后骨吸收或其他牙槽骨吸收的疾病、症状或病症。[第5项]一种预防或治疗哺乳动物骨疾病的方法，包括对该哺乳动物施用有效量的gpr40激动剂和有效量的作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸。[第6项]一种gpr40激动剂和作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸的用途，用于制造用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。发明效果
[0014]
本发明提供了一种比以往更有效的用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。例如，即使在单独使用gpr40激动剂或单独使用作为gpr40配体的游离脂肪酸无法产生充分的对向破骨细胞的分化的抑制效果的情况下，通过组合使用gpr40激动剂和游离脂肪酸也能产
生充分的效果；可以说，这两种成分的组合使用作为预防或治疗骨疾病的药物组合物的有效成分发挥了显著的作用。因此，本发明的药物组合物可以有效地预防或治疗迄今为止困难的牙周病等引起的牙槽骨的消失。
附图说明
[0015]
【图1】图1示出了实施例中测定的破骨细胞标记基因(nfatc1、ctsk、calcr)的表达量的结果。
具体实施方式
[0016]
－药物组合物－本发明的药物组合物包含gpr40激动剂作为第一成分和作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸作为第二成分，用于预防或治疗骨疾病。
[0017]
·
第一成分：gpr40激动剂已知有各种化合物作为“gpr40激动剂”。例如，可以举出上述专利文献1中描述的化合物、及其背景技术中所示的wo 2004/041266中描述的化合物、wo 2004/106276中描述的化合物、wo 2005/063729中描述的化合物以及上述专利文献2中描述的gw9508、tug
‑
770、amg 837、am 8182、am 1638等作为“gpr40激动剂”。也可以参考上述非专利文献1中描述的列表。可用作本发明的药物组合物的第一成分的“gpr40激动剂”没有特别限制，可结合本发明的作用和效果进行选择，gpr40激动剂中的任何一种均可以单独使用，也可以两种及以上组合使用。
[0018]
有的gpr40激动剂与游离脂肪酸同一位点(正构位点)结合到gpr40，也有的与游离脂肪酸不同位点(变构位点)结合到gpr40；后者优选作为本发明中使用的gpr40激动剂。
[0019]
此外，除gpr40之外，作为gpr40激动剂内源性配体的中链或长链游离脂肪酸，也是gpr120(ffar4)的内源性配体。本发明中使用的gpr40激动剂可以是兼作gpr120的激动剂(用作gpr40及gpr120两者的激动剂)的非选择性激动剂(双激动剂)，也可以是不用作gpr120的激动剂的选择性激动剂(仅用作gpr40的激动剂)。例如，fasiglifam(tak
‑
875)是gpr40的选择性激动剂，gw9508是gpr40及gpr120的双激动剂。
[0020]
在本发明的一个优选实施方式中，用作本发明的药物组合物的第一成分的gpr40激动剂为上述专利文献1中描述的、式(i)表示的化合物(本说明书中称为“化合物(i)”)或其盐，或化合物(i)的前药。fasiglifam(tak
‑
875)是化合物(i)的代表例，并且是作为gpr40选择性激动剂的合适化合物。
[0021]
【化2】
[0022]
在式(i)中，r1表示r6‑
so2‑
(r6表示取代基)或可被取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基；x表示键或二价烃基；r2及r3可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、可被取代的烃基或可被取代的羟基；r4及r5可以相同或不同，分别表示可被羟基取代的c1‑6烷基；环a表示苯环，可进一步具有选自由卤原子、可被取代的烃基、可被取代的羟基及可被取代的氨基组成的组中的取代基；环b表示5至7元环；y表示键或ch2；r表示可被取代的羟基。
[0023]
除非另有说明，作为本说明书中的“卤原子”可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
[0024]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被取代的烃基”，例如可以举出“可被取代的c1‑6烷基”、“可被取代的c2‑6烯基”、“可被取代的c2‑6炔基”、“可被取代的c3‑8环烷基”、“可被取代的c6‑
14
芳基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷基”等。
[0025]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷基”，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
[0026]
除非另有说明，作为本说明书中的“c2‑6烯基”，例如可以举出乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2
‑
丁烯
‑1‑
基、4
‑
戊烯
‑1‑
基、5
‑
己烯
‑1‑
基等。
[0027]
除非另有说明，作为本说明书中的“c2‑6炔基”，例如可以举出2
‑
丁炔
‑1‑
基、4
‑
戊炔
‑1‑
基、5
‑
己炔
‑1‑
基等。
[0028]
除非另有说明，作为本说明书中的“c3‑8环烷基”，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0029]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳基”，例如可以举出苯基、1
‑
萘基、2
‑
萘基、2
‑
联苯基、3
‑
联苯基、4
‑
联苯基、2
‑
蒽基等。该c6‑
14
芳基可以是部分饱和的，作为部分饱和的c6‑
14
芳基，例如可以举出四氢萘基等。
[0030]
除非另有说明，作为本说明书中的“c7‑
16
芳烷基”，例如可以举出苄基、苯乙基、二苯甲基、1
‑
萘甲基、2
‑
萘甲基、2,2
‑
二苯乙基、3
‑
苯丙基、4
‑
苯丁基、5
‑
苯戊基、2
‑
联苯甲基、3
‑
联苯甲基、4
‑
联苯甲基等。
[0031]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被取代的羟基”，例如可以举出“羟基”、“可被取代的c1‑6烷氧基”、“可被取代的杂环氧基”、“可被取代的c6‑
14
芳氧基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷氧基”。
[0032]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷氧基”，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0033]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基”，例如可以举出甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。
[0034]
作为本说明书中的“杂环氧基”，可以举出被后述的“杂环基”取代的羟基。作为该杂环氧基的优选例可以举出四氢吡喃氧基、噻唑氧基、吡啶氧基、吡唑氧基、噁唑氧基、噻吩
氧基、呋喃氧基等。
[0035]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳氧基”，例如可以举出苯氧基、1
‑
萘氧基、2
‑
萘氧基等。
[0036]
除非另有说明，作为本说明书中的“c7‑
16
芳烷氧基”，例如可以举出苄氧基、苯乙氧基等。
[0037]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被取代的巯基”，例如可以举出“巯基”、“可被取代的c1‑6烷硫基”、“可被取代的杂环硫基”、“可被取代的c6‑
14
芳硫基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷基硫基”等。
[0038]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷硫基”，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
[0039]
作为本说明书中的“杂环硫基”，可以举出被后述的“杂环基”取代的巯基。作为该杂环硫基的优选例，可以举出四氢吡喃硫基、噻唑硫基、吡啶硫基、吡唑硫基、噁唑硫基、噻吩硫基、呋喃硫基等。
[0040]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳硫基”，例如可以举出苯硫基、1
‑
萘硫基、2
‑
萘硫基等。
[0041]
除非另有说明，作为本说明书中的“c7‑
16
芳烷基硫基”，例如可以举出苄硫基、苯乙硫基等。
[0042]
除非另有说明，作为本说明书中的“杂环基”，例如可以举出除碳原子之外还包含一种或两种选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子作为环构成原子的5至14元(单环、双环或三环)杂环基，优选(i)5至14元(优选5至10元)芳香杂环基，(ii)5至10元非芳香杂环基等。其中，优选5或6元芳香杂环基。具体地，例如可以举出噻吩基(例如，2
‑
噻吩基、3
‑
噻吩基)、呋喃基(例如，2
‑
呋喃基、3
‑
呋喃基)、吡啶基(例如，2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基)、噻唑基(例如，2
‑
噻唑基、4
‑
噻唑基、5
‑
噻唑基)、噁唑基(例如，2
‑
噁唑基、4
‑
噁唑基、5
‑
噁唑基)、吡嗪基、嘧啶基(例如，2
‑
嘧啶基、4
‑
嘧啶基)、吡咯基(例如，1
‑
吡咯基、2
‑
吡咯基、3
‑
吡咯基)、咪唑基(例如，1
‑
咪唑基、2
‑
咪唑基、4
‑
咪唑基)、吡唑基(例如，1
‑
吡唑基、3
‑
吡唑基、4
‑
吡唑基)、三唑基(例如，1
‑
三唑基、2
‑
三唑基)、四唑基、哒嗪基(例如，3
‑
哒嗪基、4
‑
哒嗪基)、异噻唑基(例如，3
‑
异噻唑基、4
‑
异噻唑基、5
‑
异噻唑啉)、异噁唑基(例如，3
‑
异噁唑基、4
‑
异噁唑基、5
‑
异噁唑基)、吲哚基(例如，1
‑
吲哚基、2
‑
吲哚基、3
‑
吲哚基)、2
‑
苯并噻唑基、2
‑
苯并噁唑基、苯并咪唑基(例如，1
‑
苯并咪唑基、2
‑
苯并咪唑基)、苯并[b]噻吩基(例如，2
‑
苯并[b]噻吩基、3
‑
苯并[b]噻吩基)、苯并[b]呋喃基(例如，2
‑
苯并[b]呋喃基、3
‑
苯并[b]呋喃基)、喹啉基(例如，2
‑
喹啉基、3
‑
喹啉基、4
‑
喹啉基、5
‑
喹啉基、8
‑
喹啉基)、异喹啉基(例如，1
‑
异喹啉基、3
‑
异喹啉基、4
‑
异喹啉基、5
‑
异喹啉基))等芳香杂环基；例如，吡咯烷基(例如，1
‑
吡咯烷基、2
‑
吡咯烷基、3
‑
吡咯烷基)、噁唑烷基(例如，2
‑
噁唑烷基)、咪唑啉基(例如，1
‑
咪唑啉基、2
‑
咪唑啉基、4
‑
咪唑啉基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2
‑
哌啶基、3
‑
哌啶基、4
‑
哌啶基)、哌嗪基(例如，1
‑
哌嗪基、2
‑
哌嗪基)、吗啉基(例如，2
‑
吗啉基、3
‑
吗啉基、吗啉代)、硫代吗啉基(例如，2
‑
硫代吗啉基、3
‑
硫代吗啉基、硫代吗啉代)、四氢吡喃基等非芳香杂环基等。
[0043]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷基
‑
羰基”，例如可以举出乙酰基、异丁酰基、异戊酰基等。
[0044]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷氧基
‑
羰基”，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
[0045]
除非另有说明，作为本说明书中的“c3‑8环烷基
‑
羰基”，例如可以举出环戊基羰基、环己基羰基等。
[0046]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳基
‑
羰基”，例如可以举出苯甲酰基、1
‑
萘甲酰基、2
‑
萘甲酰基等。
[0047]
除非另有说明，作为本说明书中的“c7‑
16
芳烷基
‑
羰基”，例如可以举出苯基乙酰基和2
‑
苯基丙酸基等。
[0048]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳氧基
‑
羰基”，例如可以举出苯氧基羰基、萘氧基羰基等。
[0049]
除非另有说明，作为本说明书中的“c7‑
16
芳烷氧基
‑
羰基”，例如可以举出苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基等。
[0050]
除非另有说明，作为本说明书中的“含氮杂环基
‑
羰基”，例如可以举出吡咯烷基羰基和哌啶子基羰基等。
[0051]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷基磺酰基”，例如可以举出甲基磺酰基和乙基磺酰基等。
[0052]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳基磺酰基”，例如可以举出苯基磺酰基、1
‑
萘基磺酰基、2
‑
萘基磺酰基等。
[0053]
除非另有说明，作为本说明书中的“c1‑6烷基亚磺酰基”，例如可以举出甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
[0054]
除非另有说明，作为本说明书中的“c6‑
14
芳基亚磺酰基”，例如可以举出苯基亚磺酰基、1
‑
萘基亚磺酰基、2
‑
萘基亚磺酰基等。
[0055]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被酯化的羧基”，例如可以举出羧基、c1‑6烷氧基
‑
羰基、c6‑
14
芳氧基
‑
羰基、c7‑
16
芳烷氧基
‑
羰基等。
[0056]
除非另有说明，作为本说明书中的“可经卤化的c1‑6烷基”，可以举出可被1至5个上述“卤原子”取代的上述“c1‑6烷基”。例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、三氟甲基等。
[0057]
除非另有说明，作为本说明书中的“可经卤化的c1‑6烷氧基”，可以举出可被1至5个上述“卤原子”取代的“c1‑6烷氧基”。例如可以举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
[0058]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基”，可以举出被上述“c1‑6烷基”单取代或二取代的氨基。例如可以举出甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。
[0059]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基”，可以举出被上述“c6‑
14
芳基”单取代或二取代的氨基。例如可以举出苯氨基、二苯氨基、1
‑
萘氨基、2
‑
萘氨基等。
[0060]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基”，可以举出被上述“c7‑
16
芳烷基”单取代或二取代的氨基。例如可以举出苄氨基、苯乙基氨基等。
[0061]
除非另有说明，作为本说明书中的“n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基”，可以举出被上
述“c1‑6烷基”及上述“c6‑
14
芳基”取代的氨基。例如可以举出n
‑
甲基
‑
n
‑
苯基氨基、n
‑
乙基
‑
n
‑
苯基氨基等。
[0062]
除非另有说明，作为本说明书中的“n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基”，可以举出被上述“c1‑6烷基”及上述“c6‑
14
芳烷基”取代的氨基。例如可以举出n
‑
甲基
‑
n
‑
苄氨基、n
‑
乙基
‑
n
‑
苄氨基等。
[0063]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基”，可以举出被上述“c1‑6烷基”单取代或二取代的氨基甲酰基。例如可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等。
[0064]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基”，可以举出被上述“c6‑
14
芳基”单取代或二取代的氨基甲酰基。例如可以举出苯基氨基甲酰基、1
‑
萘基氨基甲酰基、2
‑
萘基氨基甲酰基等。
[0065]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c3‑8环烷基
‑
氨基甲酰基”，可以举出被上述“c3‑8环烷基”单取代或二取代的氨基甲酰基。例如可以举出环丙基氨基甲酰基等。
[0066]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基甲酰基”，可以举出被上述“c7‑
16
芳烷基”单取代或二取代的氨基甲酰基。例如可以举出苄基氨基甲酰基等。
[0067]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
5至7元杂环基
‑
氨基甲酰基”，可以举出被5至7元杂环基单取代或二取代的氨基甲酰基。此处，作为5至7元杂环基，可以举出除碳原子之外还包含一种或两种选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子作为环构成原子的杂环基。作为“单
‑
或二
‑
5至7元杂环基
‑
氨基甲酰基”的优选例，可以举出2
‑
吡啶基氨基甲酰基、3
‑
吡啶基氨基甲酰基、4
‑
吡啶基氨基甲酰基、2
‑
噻吩基氨基甲酰基、3
‑
噻吩基氨基甲酰基等。
[0068]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基”可以使用被上述“c1‑6烷基”单取代或二取代的氨磺酰基，例如可以举出甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等。
[0069]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基”，可以使用被上述“c6‑
14
芳基”单取代或二取代的氨磺酰基，例如可以举出苯基氨磺酰基、二苯基氨磺酰基、1
‑
萘基氨磺酰基、2
‑
萘基氨磺酰基等。
[0070]
除非另有说明，作为本说明书中的“单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨磺酰基”可以举出被上述“c7‑
16
芳烷基”单取代或二取代的氨磺酰基。例如可以举出苄基氨磺酰基等。
[0071]
作为本说明书中的“可被取代的c1‑6烷基”、“可被取代的c2‑6烯基”、“可被取代的c2‑6炔基”、“可被取代的c1‑6烷氧基”及“可被取代的c1‑6烷硫基”例如可以举出“c1‑6烷基”、“c2‑6烯基”、“c2‑6炔基”、“c1‑6烷氧基”、“c1‑6烷硫基”，各自在可取代的位置可具有1至5个选自以下的取代基：(1)卤原子；(2)羟基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)可被1至3个选自以下的取代基取代的杂环基(优选呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡
唑基、噻唑基、噁唑基)：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(7)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基；(8)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基；(9)单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基；(10)n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基；(11)n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基；(12)c3‑8环烷基；(13)可经卤化的c1‑6烷氧基；(14)c1‑6烷硫基；(15)c1‑6烷基亚磺酰基；(16)c1‑6烷基磺酰基；(17)可被酯化的羧基；(18)c1‑6烷基
‑
羰基；(19)c3‑8环烷基
‑
羰基；(20)c6‑
14
芳基
‑
羰基；(21)氨基甲酰基；(22)硫代氨基甲酰基；(23)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基；(24)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基；(25)单
‑
或二
‑
5至7元杂环基
‑
氨基甲酰基；(26)可被羧基取代的c1‑6烷基
‑
羰基氨基(例如：乙酰基氨基、丙酰基氨基)；(27)可被1至3个选自以下的取代基取代的c
6－14
芳氧基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(28)可被1至3个选自以下的取代基取代的c6‑
14
芳基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(29)杂环氧基；(30)氨磺酰基；
(31)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基；(32)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(33)可被1至3个选自以下的取代基取代的c7‑
16
芳烷氧基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；等。
[0072]
作为本说明中的“可被取代的c3‑8环烷基”、“可被取代的c6‑
14
芳基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷基”、“可被取代的杂环基”、“可被取代的杂环氧基”、“可被取代的c6‑
14
芳氧基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷氧基”、“可被取代的杂环基硫基”、“可被取代的c6‑
14
芳硫基”、“可被取代的c7‑
16
芳烷基硫基”，例如可以举出“c3‑8环烷基”、“c6‑
14
芳基”、“c7‑
16
芳烷基”、“杂环基”、“杂环氧基”、“c6‑
14
芳氧基”、“c7‑
16
芳烷氧基”、“杂环基硫基”、“c6‑
14
芳硫基”、“c7‑
16
芳烷基硫基”，各自在可取代的位置可具有1至5个选自以下的取代基：(1)卤原子；(2)羟基；(3)氨基；(4)硝基；(5)氰基；(6)可被取代的c1‑6烷基；(7)可被取代的c2‑6烯基；(8)可被取代的c2‑6炔基；(9)可被1至3个选自以下的取代基取代的c6‑
14
芳基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(10)可被1至3个选自以下的取代基取代的c
6－14
芳氧基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(11)可被1至3个选自以下的取代基取代的c7‑
16
芳烷氧基：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或
二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(12)可被1至3个选自以下的取代基取代的杂环基(优选呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基)：卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、可经卤化的c1‑6烷基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基、c6‑
14
芳基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基、c3‑8环烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氧基
‑
c1‑6烷氧基、c1‑6烷硫基、c1‑6烷基亚磺酰基、c1‑6烷基磺酰基，可被酯化的羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基、氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基、单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(13)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基；(14)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基；(15)单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基；(16)n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基；(17)n
‑
c1‑6烷基
‑
n
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基；(18)c3‑8环烷基；(19)可被取代的c1‑6烷氧基；(20)可被取代的c1‑6烷硫基；(21)c1‑6烷基亚磺酰基；(22)c1‑6烷基磺酰基；(23)可被酯化的羧基；(24)c1‑6烷基
‑
羰基；(25)c3‑8环烷基
‑
羰基；(26)c6‑
14
芳基
‑
羰基；(27)氨基甲酰基；(28)硫代氨基甲酰基；(29)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基；(30)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基；(31)单
‑
或二
‑
5至7元杂环基
‑
氨基甲酰基；(32)氨磺酰基；(33)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基；(34)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；(35)可被羧基取代的c1‑6烷基
‑
羰基氨基(例如：乙酰基氨基、丙酰基氨基)；(36)杂环氧基；等。
[0073]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被取代的氨基”，可以举出可被1个或2个选自以下的取代基取代的氨基：(1)可被取代的c1‑6烷基；(2)可被取代的c2‑6烯基；(3)可被取代的c2‑6炔基；(4)可被取代的c3‑8环烷基；
(5)可被取代的c6‑
14
芳基；(6)可被取代的c1‑6烷氧基；(7)可被取代的酰基；(8)可被取代的杂环基(优选呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基)；(9)氨磺酰基；(10)单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基；(11)单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；等。此外，当“可被取代的氨基”是被2个取代基取代的氨基时，这些取代基可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环。作为该“含氮杂环”，例如可以举出5至7元含氮杂环，其除碳原子之外还包含至少一个氮原子，并且可进一步包含1至2个选自氧原子、硫原子及氮原子的杂原子作为环构成原子。作为该含氮杂环的优选例，可以举出吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷等。
[0074]
除非另有说明，作为本说明书中的“可被取代的酰基”，可以举出式：
‑
cor7、
‑
co
‑
or7、
‑
so2r7、
‑
sor7、
‑
po(or7)(or8)、
‑
co
‑
nr
7a
r
8a
及
‑
cs
‑
nr
7a
r
8a
(在式中，r7及r8表示相同或不同的氢原子、可被取代的烃基或可被取代的杂环基，并且r
7a
和r
8a
表示相同或不同的氢原子、可被取代的烃基或可被取代的杂环基，或r
7a
和r
8a
可以与相邻的氮原子一起形成可被取代的含氮杂环)表示的基。
[0075]
作为“可被取代的含氮杂环”中r
7a
和r
8a
与相邻的氮原子一起形成的“含氮杂环”，例如可以举出5至7元含氮杂环，其除碳原子之外还包含至少一个氮原子，并且可进一步包含1至2个选自氧原子、硫原子及氮原子的杂原子作为环构成原子。作为该含氮杂环的优选例，可以举出吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷等。
[0076]
该含氮杂环在可取代的位置可具有1个或2个取代基。作为这种取代基，可以举出羟基、可经卤化的c1‑6烷基、c6‑
14
芳基、c7‑
16
芳烷基等。
[0077]
作为“可被取代的酰基”的优选例，可以举出：醛基；羧基；氨基甲酰基；c1‑6烷基
‑
羰基；c1‑6烷氧基
‑
羰基；c3‑8环烷基
‑
羰基；c6‑
14
芳基
‑
羰基；c7‑
16
芳烷基
‑
羰基；c6‑
14
芳氧基
‑
羰基；c7‑
16
芳烷氧基
‑
羰基；单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨基甲酰基；单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨基甲酰基；单
‑
或二
‑
c3‑8环烷基
‑
氨基甲酰基；单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨基甲酰基；c1‑6烷基磺酰基；
可被硝基取代的c6‑
14
芳基磺酰基；含氮杂环基
‑
羰基；c1‑6烷基亚磺酰基；c6‑
14
芳基亚磺酰基；硫代氨基甲酰基；氨磺酰基；单
‑
或二
‑
c1‑6烷基
‑
氨磺酰基；单
‑
或二
‑
c6‑
14
芳基
‑
氨磺酰基；单
‑
或二
‑
c7‑
16
芳烷基
‑
氨磺酰基；等。
[0078]
下面将详细描述式(i)中各个符号的定义。
[0079]
r1表示r6‑
so2‑
(r6表示取代基)或可被取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基。
[0080]
此处，作为由r6表示的“取代基”，可以举出“可被取代的烃基”、“可被取代的杂环基”、“可被取代的羟基”、“可被取代的氨基”、“可被取代的巯基”、“氰基”、“可被取代的酰基”、“卤原子”等。
[0081]
r6优选为可被取代的烃基，更优选为c1‑6烷基(优选甲基、乙基)。
[0082]
由r1表示的“可被取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基”中的“1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基”，在可取代的位置可具有例如1至5个，优选1至3个取代基。作为该“取代基”，可以使用作为前述“可被取代的c3‑8环烷基”中的取代基例示的那些。当“1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基”具有2个或更多个取代基时，各取代基可以相同或不同。
[0083]
该“取代基”优选为羟基等。
[0084]
r1优选为各自可被1至3个选自羟基等的取代基取代的c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基，更优选为c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或可被羟基取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基。
[0085]
作为另外的实施方式，r1优选为r6‑
so2‑
(r6表示取代基)，更优选为c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)。
[0086]
x表示键或二价烃基。
[0087]
作为由x表示的“二价烃基”，例如可以举出二价链状烃基、二价环状烃基、二价链状
‑
环状烃基，具体地为：(1)c1‑
10
亚烷基(例如，
‑
ch2‑
、
‑
(ch2)2‑
、
‑
(ch2)3‑
、
‑
(ch2)4‑
、
‑
(ch2)5‑
、
‑
(ch2)6‑
、
‑
chch3‑
、
‑
c(ch3)2‑
、
‑
(ch(ch3))2‑
、
‑
(ch2)2c(ch3)2‑
、
‑
(ch2))3c(ch3)2‑
)；(2)c2‑
10
亚烯基(例如，
‑
ch＝ch
‑
、
‑
ch2‑
ch＝ch
‑
、
‑
ch＝ch
‑
ch2‑
、
‑
ch＝ch
‑
ch2‑
ch2‑
、
‑
c(ch3)2‑
ch＝ch
‑
、
‑
ch2‑
ch＝ch
‑
ch2‑
、
‑
ch2‑
ch2‑
ch＝ch
‑
、
‑
ch＝ch
‑
ch＝ch
‑
、
‑
ch＝ch
‑
ch2‑
ch2‑
ch2‑
)；(3)c2‑
10
亚炔基(例如，
‑
c≡c
‑
、
‑
ch2‑
c≡c
‑
、
‑
ch2‑
c≡c
‑
ch2‑
ch2‑
)；(4)c3‑8亚环烷基(例如，1,2
‑
亚环丙基、1,3
‑
亚环丁基、1,3
‑
亚环戊基、1,3
‑
亚环己基、1,4
‑
亚环己基、1,4
‑
亚环庚基、1,5
‑
亚环辛基)；(5)c6‑
14
亚芳基(例如，亚苯基(例如，1,2
‑
亚苯基、1,3
‑
亚苯基、1,4
‑
亚苯基)、亚萘基(例如，1,2
‑
亚萘基、1,3
‑
亚萘基、1,4
‑
亚萘基、1,5
‑
亚萘基、1,6
‑
亚萘基、1,7
‑
亚萘基、1,
8
‑
亚萘基、2,3
‑
亚萘基、2,6
‑
亚萘基、2,7
‑
亚萘基)、亚联苯基(例如，2,2'
‑
亚联苯基、3,3'
‑
亚联苯基、4,4'
‑
亚联苯基)等。该c6‑
14
亚芳基可以是部分饱和的，作为部分饱和的c6‑
14
亚芳基，例如可以举出四氢亚萘基等。)；(6)选自上述(1)至(5)中的任意两种的组合(例如，亚甲基
‑
亚苯基、亚苯基
‑
亚甲基、亚乙基
‑
亚苯基、亚苯基
‑
亚乙基、亚甲基
‑
亚环己基、亚环己基
‑
亚甲基、亚甲基
‑
亚萘基、亚萘基
‑
亚甲基)；等。
[0088]
x优选为键或c1‑
10
亚烷基(优选c1‑6亚烷基、更优选直链c1‑3亚烷基)、更优选c1‑6亚烷基(优选直链c1‑3亚烷基，更优选
‑
(ch2)3‑
)。
[0089]
r2及r3相同或不同并且各自是氢原子、卤原子、可被取代的烃基或可被取代的羟基。
[0090]
r2及r3优选相同或不同并且各自是氢原子；卤原子；或c1‑6烷基(优选甲基)并且更优选两者均为氢原子。
[0091]
r4及r5相同或不同并且各自是可被羟基取代的c1‑6烷基。r4及r5优选相同或不同并且各自是c1‑6烷基，更优选均为甲基。
[0092]
环a表示苯环，该苯环可进一步具有选自卤原子、可被取代的烃基、可被取代的羟基及可被取代的氨基的取代基。
[0093]
环a优选是可进一步具有1至3个选自以下的取代基的苯环：卤原子；c1‑6烷基，其可被1至3个c6‑
14
芳氧基(优选苯氧基)取代；c1‑6烷氧基，其可被1至3个c6‑
14
芳基(优选苯基)取代；及c6‑
14
芳氧基(优选苯氧基)，更优选的是可进一步具有1至3个选自卤原子、c1‑6烷基及c1‑6烷氧基的取代基的苯环，尤其优选未被取代的苯环。
[0094]
环b表示5至7元环。
[0095]
作为由环b表示的“5至7元环”，例如可以举出，5至7元芳香环比如苯环、5至7元芳香杂环等；5至7元非芳香环比如5至7元脂环烃、5至7元非芳香杂环等。
[0096]
作为5至7元芳香杂环，例如可以举出5至7元单环芳香杂环，其除碳原子之外还包含1至4个选自氧原子、硫原子及氮原子的杂原子作为环构成原子。
[0097]
作为单环芳香杂环的优选例，可以举出呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、三嗪等。
[0098]
作为5至7元脂环烃，可以举出具有5至7个碳原子的饱和或不饱和脂环烃，例如c5‑7环烷烃、c5‑7环烯烃等。
[0099]
作为c5‑7环烷烃的优选例，可以举出环戊烷、环己烷、环庚烷等。
[0100]
作为c5‑7环烯烃的优选例，可以举出环戊烯、环己烯、环庚烯等。
[0101]
作为5至7元芳香杂环，例如可以举出5至7元单环非芳香杂环，其除碳原子之外还
包含1至4个选自氧原子、硫原子及氮原子的杂原子作为环构成原子。
[0102]
作为该单环非芳香杂环的优选例，可以举出二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、六亚甲基亚胺、噁唑烷，噁唑啉、噻唑烷、噻唑啉、咪唑烷、咪唑啉、氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、四氢吡啶、二氢吡啶等。
[0103]
环b优选为5至7元单环非芳香杂环，更优选为四氢呋喃。即由
[0104]
【化3】
[0105]
表示的环
[0106]
是【化4】
[0107]
特别优选是
[0108]
【化5】。
[0110]
y表示键或ch2。y优选为ch2。
[0111]
r表示可被取代的羟基。此处，“可被取代的羟基”所可具有的“取代基”优选为c1‑6烷基。
[0112]
r优选为羟基；或c1‑6烷氧基(优选甲氧基)，更优选为羟基。式(i)中、下述部分结构式：
[0113]
【化6】
[0114]
优选为(2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基)乙酸，即
[0115]
【化7】
[0116]
特别地，具有部分结构为((3s)
‑
2，3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基)乙酸的化合物(i)是优选的，具有优异的gpr40受体激动剂活性，是优选的。
[0117]
作为化合物(i)的优选例，可以举出以下化合物a至c。特别地，作为化合物c之一的[(3s)
‑6‑
({2',6'
‑
二甲基
‑
4'
‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸(法格列凡)优选作为本发明中的gpr40激动剂。
[0118]
[化合物a]r1是各自可被1至3个选自羟基等的取代基取代的c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基[r1优选为c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或可被羟基取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基]；x是键或c1‑6亚烷基(优选直链c1‑3亚烷基)；r2及r3相同或不同并且各自是氢原子；卤原子；或c1‑6烷基(优选甲基)；r4及r5相同或不同并且各自是c1‑6烷基(优选甲基)；环a是苯环(优选未被取代的苯环)，该苯环可进一步具有1至3个选自卤原子、c1‑6烷基及c1‑6烷氧基的取代基。环b是5至7元单环非芳香杂环(优选四氢呋喃)；y是ch2；以及r是羟基或c1‑6烷氧基[r优选为羟基]；化合物(i)。
[0119]
[化合物b]r1是各自可被1至3个选自羟基等的取代基取代的c
1－6
烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基[r1优选为c1‑6烷基磺酰基(优选甲基磺酰基、乙基磺酰基)或可被羟基取代的1,1
‑
二氧化四氢硫代吡喃基]；x是键或c1‑6亚烷基(优选直链c1‑3亚烷基)；r2及r3相同或不同并且各自是
氢原子；卤原子；或c1‑6烷基(优选甲基)；r4及r5相同或不同并且各自是可被羟基取代的c1‑6烷基(优选甲基、乙基)。[r4及r5优选相同或不同并且各自是c1‑6烷基(优选甲基)]；环a是可进一步具有1至3个选自以下的取代基的苯环：卤原子；c1‑6烷基，其可被1至3个c6‑
14
芳氧基(优选苯氧基)取代；c1‑6烷氧基，其可被1至3个c6‑
14
芳基(优选苯基)取代；及c6‑
14
芳氧基(优选苯氧基)[环a优选为可进一步具有1至3个选自卤原子、c1‑6烷基及c1‑6烷氧基的取代基的苯环，尤其优选未被取代的苯环]；环b是5至7元单环非芳香杂环(优选四氢呋喃)；y是ch2；以及r是羟基或c1‑6烷氧基[r优选为羟基]；化合物(i)。
[0120]
[化合物c]化合物(i)，其选自[(3s)
‑6‑
({4
′‑
[(4
‑
羟基
‑
1，1
‑
二氧代四氢
‑
2h
‑
噻喃
‑4‑
基)甲氧基]
‑2′
,6
′‑
二甲基联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸、[(3s)
‑6‑
({2
′
,6
′‑
二甲基
‑4′‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸、[(3s)
‑6‑
({3
′‑
氟
‑2′
,6
′‑
二甲基
‑4′‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸、[(3s)
‑6‑
({3
′‑
氯
‑2′
,6
′‑
二甲基
‑4′‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸、[(3s)
‑6‑
({3
′
,5
′‑
二氯
‑2′
,6
′‑
二甲基
‑4′‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2，3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸、及[(3s)
‑6‑
({2
′
,6
′‑
二乙基
‑4′‑
[3
‑
(甲基磺酰基)丙氧基]联苯
‑3‑
基}甲氧基)
‑
2,3
‑
二氢
‑1‑
苯并呋喃
‑3‑
基]乙酸。
[0121]
作为化合物(i)的盐，例如可以举出金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
[0122]
作为金属盐的优选例，可以举出碱金属盐，比如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，比如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
[0123]
作为与有机碱形成的盐的优选例，可以举出与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、n，n'
‑
二苄基乙二胺等形成的盐。
[0124]
作为与无机酸形成的盐的优选例，可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
[0125]
作为与有机酸形成的盐的优选例，可以举出与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对
‑
甲苯磺酸等形成的盐。
[0126]
作为与碱性氨基酸形成的盐的优选例，可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。作为与酸性氨基酸形成的盐的优选例，可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
[0127]
在上述盐中，优选药学上可接受的盐。
[0128]
化合物(i)的前药是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物(i)的化合物，即，经酶促氧化、还原、水解等转化成化合物(i)的化合物；通过胃酸等的水解反应等转化成化合物(i)的化合物等。
[0129]
作为化合物(i)的前药，可以举出化合物(i)的氨基经过酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如化合物(i)的氨基经过二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑4‑
基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化得到的化合物)；化合物(i)的羟基经过酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如化合物(i)的羟基经过乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物)；化合物(i)的羧基经过酯化或酰胺化得到的化合物(例如化合物(i)的羧基经过c
1－6
烷基
‑
酯化、苯基
‑
酯化、羧甲基
‑
酯化、二甲氨基甲基
‑
酯化、新戊酰氧基甲基
‑
酯化、乙氧基羰基氧基乙基
‑
酯化、酞基
‑
酯化、(5
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑4‑
基)甲基
‑
酯化、环己氧基羰基乙基
‑
酯化或甲基酰胺化得到的化合物)等。其中，优选使用化合物(i)的羧基经过c
1－6
烷基，比如甲基、乙基、叔丁基等酯化得到的化合物。这些化合物可通过本身已知的方法由化合物(i)制备。
[0130]
化合物(i)的前药可以是在生理条件下转化成本发明化合物，如development of pharmaceutical products，第7卷，molecule design，第163
‑
198页，由hirokawa shoten出版(1990)所描述的那些。
[0131]
当化合物(i)包括立体异构体时，单独的异构体以及各异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
[0132]
此外、化合物(i)可以是水合物或不是水合物。化合物(i)的水合物通常显示优异的保存稳定性。
[0133]
化合物(i)可以用同位素等进行标记(例、3h、
14
c、
35
s)。
[0134]
化合物(i)或其盐或化合物(i)的前药具有低的毒性(例如，对血液学参数比如红细胞数、红细胞比容(hamatocrit value)、血红蛋白浓度、mch、mchc、mcv、血小板数、白细胞数、血中网织红细胞数、白细胞分类等的影响；血液生化参数比如总蛋白、白蛋白、a/g比、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、总胆红素、ast、alt、ldh、alp、ck、na、k、cl、钙、无机磷、视黄醇(维生素a)等的影响)和较少的副作用(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性)，适合用作作为本发明药物组合物的第一成分的gpr40的激动剂。
[0135]
·
第二成分：作为gpr40内源性配体的脂肪酸已知各种脂肪酸作为“作为gpr40内源性配体的脂肪酸”。可用作本发明的药物组合物的第二成分的“作为gpr40内源性配体的脂肪酸”没有特别限制，考虑到本发明的作用效果，可以从已知的物质里选取，一般而言，是中链或长链(碳原子数为6至22左右)饱和或
不饱和脂肪酸，例如碳原子数为12至16的饱和脂肪酸和碳原子为18至20的不饱和脂肪酸。在本发明的一个实施方式中，第二成分优选为碳原子数为18至20的不饱和脂肪酸，例如γ
‑
亚麻酸、二十二碳六烯酸。在不饱和脂肪酸中，不饱和键(双键)的位置可以是n
‑
3(ω3)、n
‑
6(ω6)、n
‑
9(ω9)或除此之外的任何一种，不饱和键(双键)的数量可以是1个、2个、3个、4个、5个或6个。作为第二成分，可以单独使用作为gpr40内源性配体的脂肪酸中的任何一种，或者可以组合使用两种及以上的脂肪酸。
[0136]
作为中链或长链饱和脂肪酸的具体例，可以举出己酸(六烷酸，6:0)、癸酸(八烷酸，8:0)、壬酸(九烷酸，9:0)、癸酸(十烷酸，10：0)、月桂酸(十二烷酸，12：0)、肉豆蔻酸(十四烷酸，14：0)、十五烷酸(pentadecylic acid)(十五烷酸(pentadecanoic acid)，15：0)、棕榈酸(十六烷酸，16：0)、珠光脂酸(十七烷酸，17：0)、硬脂酸(十八烷酸，18：0)、花生酸(二十烷酸，20：0)、二十二烷酸(21：0)、山嵛酸(二十二烷酸，22：0)。
[0137]
作为中链或长链不饱和脂肪酸的具体例，可以举出肉豆蔻油酸(14:1,n
‑
5)、棕榈油酸(16:1,n
‑
7)、皂苷酸(16:1,n
‑
10)、油酸(18:1,n
‑
9,cis)、反油酸(18:1,n
‑
9,trans)、异油酸(18:1,n
‑
7)、鳕油酸(20:1,n
‑
11)、二十碳烯酸(20:1,n
‑
9)、芥酸(22:1,n
‑
9)；亚油酸(18:2，n
‑
6)、二十碳二烯酸(20:2，n
‑
6)、二十二碳二烯酸(22:2，n
‑
6)；α
‑
亚麻酸(18：3，n
‑
3)，γ
‑
亚麻酸(18：3，n
‑
6)，松油酸(18：3，n
‑
6)，α
‑
桐酸(18：3，n
‑
5),β
‑
桐酸(18:3，n
‑
5),米德酸(20:3,n
‑
9),二高
‑
γ
‑
亚麻酸(20:3,n
‑
6),二十碳三烯酸(20:3,n
‑
3)；十八碳四烯酸(18:4,n
‑
3)、花生四烯酸(20:4,n
‑
6)、二十碳四烯酸(20:4,n
‑
6)、肾上腺素酸(22:4,n
‑
6)；十八碳五烯酸(18：5，n
‑
4)，二十碳五烯酸(20：5，n
‑
3)，二十二碳五烯酸(22：5，n
‑
6)，鰶鱼酸(22：5，n
‑
3)；二十二碳六烯酸(22:6，n
‑
3)。
[0138]
·
药物组合物的用途(用于预防或治疗骨疾病的药物组合物)本发明的药物组合物可用于预防或治疗骨疾病。“骨疾病”更具体地是指由于破骨细胞的活性或形成(分化)增强而导致骨吸收超过骨形成从而引起(至少是其中一个原因)的疾病，可以通过抑制该增强来预防或治疗。作为此类骨疾病，例如可以举出骨质疏松症(绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症、由于使用类固醇和激素疗法等治疗用药剂引起的继发性骨质疏松症、伴随类风湿性关节炎的骨质疏松症)、伴随类风湿性关节炎的骨破坏、癌性高钙血症、伴随多发性骨髓瘤和癌症骨转移的骨破坏、巨细胞瘤、骨质流失症、人工关节周围的骨溶解、慢性脊髓炎中的骨破坏、骨佩吉特病、肾病性骨营养不良、成骨不全、牙周病(根尖牙周炎等牙周疾病)引起的牙槽骨吸收、拔牙后牙槽骨吸收、牙槽骨重建术后骨吸收等的疾病、症状或病症。例如，伴随牙周病(根尖牙周炎等牙周疾病)引起的牙槽骨吸收、拔牙后牙槽骨吸收、牙槽骨重建术后骨吸收、其他牙槽骨吸收的疾病、症状或病症(在本说明书中称为“牙槽骨吸收相关疾病等”)是通过本发明的药物组合物预防或治疗的的优选骨疾病。
[0139]
本说明书中，“治疗”是指完全治愈病症外，即使病症没有完全治愈，也抑制了症状的进展和/或恶化，并阻止病症的发展，或改善部分或全部病症并导向治愈方向；而“预防”是指预防、抑制或延迟病症的发作。
[0140]
本发明的药物组合物(a pharmaceutical composition)是根据各国法律要求具有上述治疗或预防效果的产品，例如，根据药品的分类，该产品可以是药品(a drug)，也可以是介于药品和化妆品间的准药品[a quasi
‑
drug](药妆)。
[0141]
本发明的药物组合物根据要预防或治疗的骨疾病，基于已知或周知的惯用技术配制成合适的剂型。作为本发明的药物组合物的剂型，例如可以举出，口服制剂比如片剂(包括舌下片剂、口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、散剂、锭剂(troches)、糖浆剂、乳剂、混悬剂等；及非口服制剂比如注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂、滴注剂)、外用剂(例如，透皮制剂、外用固体、外用液体、栓剂、软膏)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、经鼻制剂、肺用制剂(吸入剂)、眼用制剂等。这些制剂可以是释控制剂，比如常释制剂或缓释制剂(例如，缓释微胶囊)等。
[0142]
本发明的一个优选实施方式中，本发明的药物组合物被配制用于预防或治疗牙周病等牙槽骨吸收相关疾病。此类药物组合物优选制备成适于局部施用至口腔内有或可能有牙槽骨吸收相关疾病的部位的剂型，例如外用剂(包括漱口水、牙膏、牙粉等)、片剂、锭剂、注射剂。例如，将本发明的药物组合物制备成外用剂时，以磷灰石等为基剂(基质)，向其中混合各有效成分制成膏状来配制，或以羟基丙基纤维素等高分子化合物为基剂，向其中混合各有效成分得到有粘稠性的外用液剂。本发明的用于预防或治疗牙周病等牙槽骨吸收相关疾病的药物组合物可以作为市售品销售，也可以是用于医疗机构中牙周病相关手术或治疗(牙周组织再生疗法、光杀菌治疗、维持等)。
[0143]
本发明的药物组合物可针对哺乳动物的骨疾病。哺乳动物包括人和除人之外的哺乳动物(非人哺乳动物)，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、狗、猫、猪、牛、马、羊、猴。
[0144]
根据需要，本发明的药物组合物可以包含除第一成分和第二成分之外对预防或治疗骨疾病有效的其他成分。换言之，在本发明的药物组合物中，第一成分和第二成分可以与已知的骨疾病治疗药(成分)组合使用。
[0145]
作为已知的骨疾病治疗药，例如可以举出双膦酸盐(例如，alendronate、etidronate、ibandronate、incadronate、pamidronate、risedronate、zoledronate)、活性维生素d3、降钙素及其衍生物、雌二醇等激素、serm(selective estrogen receptor modulators)、伊普黄酮、维生素k2(甲萘醌)、钙制剂、pth(parathyroid hormone)、非甾体类抗炎药(例如，celecoxib、rofecoxib)、可溶性tnf受体(etanercept等)、抗tnfα抗体或该抗体的抗原结合片段(例如，infliximab)、抗pthrp(parathyroid hormonerelated protein)抗体或该抗体的抗原结合片段、il
‑
1受体拮抗剂(例如，anakinra)、抗il
‑
6受体抗体或该抗体的抗原结合片段(例如，tocilizumab)、抗rankl抗体或该抗体的抗原结合片段(例如，denosumab)、ocif(osteoclastogenesis inhibitory factor)等。
[0146]
例如，当本发明的药物组合物被制备为用于预防或治疗牙槽骨吸收相关疾病的药物组合物时，本发明的第一成分和第二成分可以与作为前述其他成分的、对于牙周病等预防或治疗有效的已知成分(牙周病治疗剂)组合使用。作为牙周病治疗剂，例如可以举出抗菌剂(阿莫西林、奥格门汀、四环素、米诺环素、克拉霉素、洛氟沙星、克林霉素、甲硝唑等)、抗炎药(氨甲环酸、ε
‑
氨基己酸、甘菊烯、尿囊素、尿囊素氯羟基铝、尿囊素二羟基铝、甘草酸盐、甘草次酸、二氢胆固醇、氢胆固醇等)、杀菌剂(氯化十六烷基吡啶、异丙基甲基苯酚、次氯酸钠、聚乙二醇、月桂酰肌氨酸盐、桧硫醇等)、血液循环促进剂(生育酚烟酸酯、盐酸维多辛、醋酸生育酚等)、牙周组织再生剂(曲弗明制剂)“雷格罗斯(
リグロス
)”(注册商标、科研制药有限公司，kaken pharmaceutical co.,ltd.)、光敏凝胶等。
[0147]
根据已知或周知的惯用技术，本发明的药物组合物通常制备为包含第一成分和第
二成分(以及根据需要的其他有效成分)、药理学上可接受的基剂(载体、基质)、以及根据需要的其他添加剂的药物组合物(制剂)。也可以根据以往已知或周知的惯用药物组合物来适当调整本发明中药物组合物中各种基材和添加剂的混合量。
[0148]
作为药理学上使用的基剂，通常用于各种剂型的药物组合物中的基剂也可用于本发明，例如可以举出固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液体制剂中的溶剂、溶解助剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂；膏状制剂中的研磨剂、润湿剂、粘结剂、表面活性剂等。
[0149]
作为赋形剂，例如可以举出乳糖、蔗糖、d
‑
甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
[0150]
作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
[0151]
作为粘合剂，例如可以举出结晶纤维素、蔗糖、d
‑
甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
[0152]
作为崩解剂，例如可以举出淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、l
‑
羟丙基纤维素等。
[0153]
作为溶剂，例如可以举出注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
[0154]
作为溶解助剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、d
‑
甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
[0155]
作为助悬剂，可以举出，例如表面活性剂，比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；例如亲水性聚合物，比如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
[0156]
作为等渗剂，例如可以举出葡萄糖、d
‑
山梨醇、氯化钠、甘油、d
‑
甘露醇等。
[0157]
作为缓冲剂，例如可以举出缓冲液，比如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
[0158]
作为舒缓剂，例如可以举出苯甲醇等。
[0159]
作为研磨剂，例如可以举出沉淀性二氧化硅、硅胶、硅酸铝、沸石、硅酸锆、磷酸氢二钙2水合物和无水物、焦磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、三磷酸镁、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、氧化钛、羟基磷灰石、合成树脂类研磨剂。
[0160]
作为润湿剂，例如可以举出甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、1,3
‑
丁二醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖、tornare(商品名)等。
[0161]
作为粘结剂，例如可以举出角叉菜胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、黄原胶、塔拉胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、结冷胶、明胶、可得然胶、阿拉伯树胶、琼胶、果胶等。
[0162]
作为表面活性剂，可以举出阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及非离子表面活性剂。作为阴离子表面活性剂，例如可以举出十二烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂酰甲基牛磺酸、酰基氨基酸盐、十二烷基苯磺酸钠、α
‑
磺基脂肪酸烷基酯钠、烷基磷酸酯盐等。作为阳离子表面活性剂，例如可以举出烷基铵盐、烷基苄基铵盐。作为两性表面活性剂，例如可以举出烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱等乙酸甜菜碱型两性表面活性剂、n
‑
脂肪酸酰基
‑
n
‑
羧甲基
‑
n
‑
羟乙基乙二胺盐等咪
唑啉型两性表面活性剂、n
‑
脂肪酸酰基
‑
l
‑
藻酸盐等氨基酸型表面活性剂。作为非离子表面活性剂，可以举出聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物型活化剂、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯。
[0163]
作为根据需要使用的添加剂，本发明也可以使用通常用于各种剂型的药物组合物中的添加剂，例如可以举出防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂。
[0164]
作为防腐剂，例如可以举出对
‑
羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
[0165]
作为抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α
‑
生育酚等。
[0166]
作为着色剂，例如可以举出水溶性可食用焦油色素(例如，可食用色素比如可食用红色2号及3号、可食用黄色4号及5号、可食用蓝色1号及2号等)、水不溶性色淀色素(例如，前述水溶性可食用焦油色素的铝盐等)、天然色素(例如，β
‑
胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)等。
[0167]
作为甜味剂，例如可以举出糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊等。
[0168]
本发明的药物组合物(第一成分、第二成分以及根据需要使用的其他有效成分每一种)的日施用量根据骨疾病的类型、症状的程度；施用对象的物种、年龄、性别、体重、敏感性差异；施用的方法、途径、时间段、间隔、药物组合物的剂型；有效成分的种类等而有所差异，对此并没有特别限制。例如，当制备本发明的药物组合物用于预防或治疗人骨疾病时，本领域技术人员无需过多的试错，通过使用该骨疾病的模型动物的实验和人体临床试验等，可以确定向人施用时的适合的施用方法及日施用量量，并评价预防或治疗的有效性和安全性。
[0169]
在本发明的一个实施方式中，本发明的药物组合物在体外具有抑制造血干细胞向破骨细胞分化的作用的效果。在这样的实施方式中，培养基中第一成分(gpr40激动剂)的浓度是例如可以在0.1至100μm的范围内，培养基中第二成分(gpr40内源性配体)的浓度可以例如可以在0.1至1000μm的范围内。此外，向破骨细胞的分化的抑制可以通过例如破骨细胞标记基因(ctsk、calcr、trap等中的至少一种)在培养后的细胞中的表达量的降低来确认。在配制本发明的药物组合物时，也可以考虑如上所述的培养基中的浓度来调整药物组合物中第一成分和第二成分的含量以及日施用量。
[0170]
本发明的药物组合物至少包含第一成分和第二成分，根据需要也可以进一步包含其他有效成分，这些成分可以包含在单一制剂中，也可以分别包含(两种及以上)的剂型中。即，本发明的药物组合物可以如下任意一种方式：(i)各有效成分通过同一施用途径以单一制剂同时施用；(ii)各有效成分通过同一施用途径以多种制剂同时施用；(iii)各有效成分以一定时间差通过同一施用途径以多种制剂施用；(iv)各有效成分通过多种施用途径以多种制剂同时施用；以及(v)各有效成分以一定时间差通过多种施用途径以多种制剂施用。
[0171]
‑
方法和用途
‑
本发明预防或治疗哺乳动物骨疾病的方法包括对哺乳动物施用有效量的gpr40激动剂和有效量的作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸。
[0172]
本发明的gpr40激动剂和作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸的用途为用于制造用于预防或治疗骨疾病的药物组合物。
[0173]
在本说明书中，关于本发明的药物组合物所描述的技术事项可以类似地适用于上述根据本发明的方法和用途。
[0174]
基于本说明书中的描述，本发明的药物组合物、方法和用途可进一步转化为其他方面的发明。例如，本发明在一方面提供了使用gpr40激动剂和作为gpr40内源性配体的游离脂肪酸(例如，包括在体内或体外接触细胞的工序)的、抑制向破骨细胞分化的方法和/或促进向成骨细胞的分化的方法。实施例
[0175]
在以下实施例中，使用的fasiglifam是通过上述专利文献1(wo 2008/001931)中描述的方法制备的。
[0176]
[试验例1]对小鼠巨噬细胞来源的细胞的破骨细胞分化的抑制效果通过受破骨祖细胞和成骨细胞等产生的rankl(receptor activation of nuclear factor
‑
kb ligand)的刺激来诱导破骨细胞分化。研究了在作为破骨祖细胞的巨噬细胞系中，在rankl存在下处理该化合物时对破骨细胞分化的抑制效果。
[0177]
试验中使用从kac公司购买的r264.7细胞。将细胞悬浮于含10％血清的dmem中，以6000个细胞/孔的浓度接种于96孔板中，在37℃、5％co2条件下培养。培养过夜后，更换分化培养基(50ng/ml rankl，含10％血清的dmem)，同时单独或组合使用添加10μm游离脂肪酸和10μm fasiglifam。游离脂肪酸使用γ
‑
亚麻酸(sigma)或二十二碳六烯酸(sigma)。每隔一天更换培养基并添加化合物，在分化培养基中培养的第3天去除培养基，添加细胞溶解液(缓冲液rlt，rneasy，qiagen)并混合5分钟，收集样品。使用rneasy 96试剂盒(qiagen)从每个样品中提取rna，用dna酶处理后获得总rna。使用superscript iv(thermo fisher)将获得的总rna逆转录成cdna，然后通过定量pcr(viia7，applied biosystems)测定破骨细胞中标记基因(ctsk，calcr)的表达。pcr缓冲液使用taqman fast advanced master mix(applied biosystems)，与各基因互补的primer和probe使用taqman gene expression assays(applied biosystems)。各基因的表达量通过β
‑
actin的表达量进行校正，以rankl
‑
free组的表达量为1.0时的相对值表示。
[0178]
结果如图1所示。观察到与单独使用饱和脂肪酸相比，饱和脂肪酸和fasiglifam组合使用可增强对破骨细胞分化的抑制作用。