一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用。


背景技术：

2.糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病是危及人类健康的主要疾病，糖尿病可分为1型糖尿病和2型糖尿病。国际糖尿病联合会估计目前大约有3.87亿人被诊断为糖尿病，其中2型糖尿病占90％以上，预计到2035年，糖尿病的患病人数将达到5.95亿。2型糖尿病是由于胰岛素相对分泌不足，和/或胰岛素抵抗为主要病因的一类糖尿病。胰岛素相对分泌不足是指2型糖尿病患者摄入的糖类物质超出了机体分泌胰岛素调节的最大程度，从而导致血液中的葡萄糖持续偏高；胰岛素抵抗是指由于患者胰岛β细胞分泌的胰岛素在其效应细胞(如肌肉细胞、脂肪细胞、肝脏细胞等)中的敏感度下降，所引起的血糖升高。目前，糖尿病的治疗方案包括药物治疗、饮食治疗、运动治疗和一般治疗。可用的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类(tzd)、氯茴苯酸、二肽基肽酶4(dpp
‑
4)抑制剂、钠
‑
葡萄糖共转运蛋白(sglt2)抑制剂和α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂以及胰岛素制剂，但是目前糖尿病的治疗现状并不理想，我国糖尿病的控制率为39.7％，治疗率为25.8％，我国2010年大样本流行病学研究显示，以糖化血红蛋白<6.5％为控制标准，达标率仅为16.8％，血糖控制不达标的患者达到了83.2％。
3.同时，糖尿病长期发展会产生一系列的并发症，如糖尿病肾病、糖尿病皮肤溃疡、视网膜病变、心血管疾病等，给患者及社会带来了较大的经济负担，也严重危害人类健康，影响患者的生存质量。其中糖尿病肾病、糖尿病心血管疾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病皮肤溃疡是糖尿病最严重的并发症，而临床上针对糖尿病并发症的治疗没有理想的药物。
4.头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类(cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素c作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢类药物可分布于身体各个部位，因此各个组织器官发生了感染，只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。头孢是一类杀菌剂，具有抗菌谱广，抗菌活性高等特点。目前，头孢类化合物的主要用途还是用于抗菌，但也有一部分研究人员针对其新用途进行了研究，例如专利(cn201910621713.2)公开了头孢类抗生素对鼻咽癌具有高度特异性抗癌作用，对其它多种癌症也有明显抗癌作用；对正常细胞无毒或毒作用远低于对癌细胞的作用；体内显著性抑制鼻咽癌生长，不影响动物体重发育；与临床抗癌药物对不同癌症的联合作用不同。头孢类抗生素的抗癌活性差异大，头孢曲松没有抗癌活性。结果显示，除头孢曲松外的头孢类抗生素是鼻咽癌的特异性抗癌药物，也可作为其它癌症的治疗药物，作为联合抗癌药物，或作为保健品进行癌症辅助治疗。专利(cn200910229750.5)公开了一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其在制备治疗颌骨骨髓炎的药物的应用。专利(cn201711440505.x)公开了头孢噻吩钠
在抗白血病的药物中的应用。
5.但是，并没有任何的现有技术证明，头孢类抗生素具有治疗糖尿病的功能。而发明人在实验过程中意外的发现，头孢类抗生素具有治疗糖尿病尤其是2型糖尿病的效果，且对于糖尿病引起的并发症例如糖尿病肾病、糖尿病心血管疾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病皮肤溃疡均具有显著的效果。


技术实现要素：

6.针对上述技术问题，本发明提供了一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。具体技术方案如下：
7.本发明的第一目的是提供式(ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用；
[0008][0009]
其中，r1选自氢原子，c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，其中c1‑6烷基和c1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0010]
r2选自氢原子，c1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0011]
r3选自氢原子、c1‑6烷基，c2‑6烯基，c2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中c1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0012]
r4选自氢原子，c1‑6烷基。
[0013]
优选的，所述的r2选自五元或六元芳杂环，其中五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代。
[0014]
优选的，所述的r4选自氢原子。
[0015]
优选的，式(ⅰ)所示的化合物包括但不限于以下化合物：
[0016]
[0017][0018]
优选的，所述的糖尿病为2型糖尿病和1型糖尿病早期。
[0019]
本发明的第二目的是提供式(ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用；
[0020][0021]
其中，r1选自氢原子，c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，其中c1‑6烷基和c1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0022]
r2选自氢原子，c1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0023]
r3选自氢原子、c1‑6烷基，c2‑6烯基，c2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中c1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0024]
r4选自氢原子，c1‑6烷基。
[0025]
优选的，所述的糖尿病并发症包括妊娠糖尿病、微血管病变、皮肤溃疡、牙周炎和心血管疾病中的一种或几种。
[0026]
优选的，所述的微血管病变为肾脏病变和视网膜病变。
[0027]
优选的，所述的药物由如下途径给药：舌下含化、吸入、口服或注射。
[0028]
本发明的第三目的是提供式(ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备辅助降血糖功能保健品中的应用；
[0029][0030]
其中，r1选自氢原子，c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，其中c1‑6烷基和c1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0031]
r2选自氢原子，c1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0032]
r3选自氢原子、c1‑6烷基，c2‑6烯基，c2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中c1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0033]
r4选自氢原子，c1‑6烷基。
[0034]
本发明的第四目的是提供式(ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备辅助降血脂功能保健品中的应用；
[0035][0036]
其中，r1选自氢原子，c1‑6烷基，c1‑6烷氧基，其中c1‑6烷基和c1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0037]
r2选自氢原子，c1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0038]
r3选自氢原子、c1‑6烷基，c2‑6烯基，c2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中c1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0039]
r4选自氢原子，c1‑6烷基。
[0040]
本发明的有益效果是：
[0041]
本发明提供了一种头孢类化合物的新用途，具体为所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病和1型糖尿病早期小鼠的血糖，可以改善2型糖尿病和1型糖尿病早期小鼠的糖代谢，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，其降血糖的效果比二甲双胍降血糖效果高12.5倍；同时所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的尿蛋白、尿肌酐和尿素氮的含量，说明头孢类化合物头孢噻肟钠可以保护糖尿病小鼠的肾功能；所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的含量，调节血脂水平，改善糖尿病小鼠的脂代谢，说明头孢类化合物头孢噻肟钠可以治疗糖尿病心血管类并发症；另外，头孢类化合物降血糖的效果在头孢曲松钠和头孢地嗪钠中也取得了显著的效果。
附图说明
[0042]
图1各组小鼠体重变化
[0043]
图2各组小鼠血糖变化
[0044]
图3各组小鼠尿蛋白比较
[0045]
图4各组小鼠尿肌酐比较
[0046]
图5各组小鼠尿素氮含量比较
[0047]
图6各组小鼠0
‑
120min血糖变化结果
[0048]
图7各组小鼠0
‑
120min血糖变化曲线下面积
[0049]
图8各组小鼠0
‑
120min血糖变化结果
[0050]
图9各组小鼠0
‑
120min血糖变化曲线下面积
[0051]
图10各组小鼠甘油三酯含量比较
[0052]
图11各组小鼠低密度脂蛋白胆固醇含量比较
[0053]
图12各组小鼠总胆固醇含量比较
[0054]
图13各组小鼠体重变化
[0055]
图14各组小鼠血糖变化
[0056]
图15各组小鼠体重变化
[0057]
图16各组小鼠血糖变化
具体实施方式
[0058]
以下结合具体实施方式对本发明的保护范围进行详细的说明，但是应当说明的是，本发明的保护范围并不受以下实施例的限制。
[0059]
盐酸二甲双胍，其化学名称为：1.1—二甲基双胍盐酸盐，用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。但盐酸二甲双胍并不能治愈2型糖尿病，且用药剂量大，用药周期长，副作用大，对糖尿病并发症没有治疗作用，本专利中使用盐酸二甲双胍作为阳性药物。
[0060]
链脲菌素又叫链佐星(streptozocin)化学名为2
‑
脱氧
‑2‑
[[(甲基亚硝基氨基)羰基]
‑
氨基]
‑
d
‑
吡喃葡萄糖，分子式为c8h15n3o7，分子量为265.22100，淡黄色结晶性粉末，易溶于水，但其水溶液在室温下极不稳定，可在半小时后分解为气体而挥发掉，故需现用现配。溶于较低度醇和酮，不溶于极性的有机溶剂。链脲菌素可损伤动物胰岛β细胞，使其胰岛素分泌减少，故可用来诱导糖尿病动物模型，一般大剂量(150mg/kg/day)单次注射可诱导1型糖尿病，小剂量(40～60mg/kg/day)多次注射(3～5天)联合高脂饲料喂养可诱导2型糖尿病。
[0061]
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0062]
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本文发明主题做任何限制。在本技术中，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
[0063]
在本发明的以下实施例中，可能会使用以下名词的中文全称、英文全称或缩写，但是不论是使用中文全称、英文全称还是缩写，均是代表同一个化合物或者是药品或者是试剂。具体如下：
[0064]
中英文对照缩略词表
[0065][0066][0067]
除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上的相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于
化学合成，化学分析，药物制备，制剂，递药和患者的治疗。标准技术可以用于重组dna，寡核苷酸合成，以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质传染法)。举例来说，可以使用附有生厂商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本发明表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献或更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本发明中被引用和讨论。
[0068]
本发明中使用的试剂
[0069][0070][0071]
本发明中使用的材料
[0072][0073]
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(
‑
ch2ch3)、单取代的(如
‑
ch2ch2f)、多取代的(如
‑
chfch2f、
‑
ch2chf2等)或完全被取代的(
‑
cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
[0074]
术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
[0075]
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0
‑
2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0076]
术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。本文的“烷基”可具有1
‑
约8个碳原子，例如具有1
‑
6个碳原子，或1
‑
4个碳原子或1
‑
3个碳原子。本文的“烷基”实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙基、2
‑
甲基
‑2‑
丙基、2
‑
甲基
‑1‑
丁基、3
‑
甲基
‑
l
‑
丁基、2
‑
甲基
‑3‑
丁基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丙基、2
‑
甲基
‑1‑
戊基、3
‑
甲基
‑1‑
戊基、4
‑
甲基
‑
l
‑
戊基、2
‑
甲基
‑2‑
戊基、3
‑
甲基
‑2‑
戊基、4
‑
甲基
‑2‑
戊基、2,2
‑
二甲基
‑
l
‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑1‑
丁基、2
‑
乙基
‑1‑
丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“c 1
‑
8烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烷基，再例如，“c 1
‑
4烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的烷基。本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
[0077]
术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有至少一个c＝c双键。所述烯基具有但不限于2
‑
8个碳原子，如2
‑
6个碳原子，2
‑
4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。烯基实施例包括但不限于乙烯基(ch＝ch2)、1
‑
丙烯基(ch2ch＝ch2)、异丙烯基(c(ch3)＝ch2)、丁烯基和1,3
‑
丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“c2‑8烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0078]
术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有至少一个c≡c三键。
所述炔基具有但不限于2
‑
8个碳原子，例如2
‑
6个碳原子，或2
‑
4个碳原子。本文的实施例包括但不限于乙炔基、2
‑
丙炔基、2
‑
丁炔基和1,3
‑
丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“c2‑8炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
[0079]
术语“环烷基”是指非芳香的含碳环，包括饱和碳环(如环烷基)或不饱和碳环(如环烯基)。碳环包括单碳环(具有一个环)，例如可以是单环环烷基；双碳环(具有两个环)，例如可以是双环环烷基；多碳环(具有两个以上的环)。环之间可以是桥合或螺环。碳环(如环烷基或环烯基)可以具有3至8个碳原子，例如具有3
‑
约6个成环碳原子或3
‑
约5个成环碳原子。
[0080]
术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有约6
‑
20个，如6
‑
12个或6
‑
10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更多环芳基可以是一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；双环芳基例如为萘基；多环芳基例如为菲基、蒽基、薁基。
[0081]
术语“杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1
‑
4个、1
‑
3个、1
‑
2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳基)。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
[0082]
术语“杂环基”是指非芳香杂环，其包括饱和杂环或不饱和杂环(含不饱和键)，不具有完全共轭的π
‑
电子体系，可分为无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系。其中一个或者多个(如1
‑
4个、1
‑
3个、1
‑
2个)成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环可以包括单杂环(具有一个环)或双杂环(具有两个桥合的环)或多杂环(具有两个以上桥合的环)；也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3
‑
约10个、3
‑
约8个、4
‑
8个、4
‑
7个、5
‑
约8个或5
‑
约6个成环原子。杂环基的非限制性实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂螺[3.3]庚基等。
[0083]
术语“卤代”或“卤素”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基、炔基、烷氧基等)的其中至少一个氢原子被替换成卤素(如氟、氯、溴、碘或其组合)。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素替换两个或多个氢(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素替换两个或多个氢(例如1
‑
氯
‑1‑
氟
‑1‑
碘乙基)。
[0084]
术语“烷氧基”是指烷基醚基(o
‑
烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
[0085]
术语“烷基酰基”是指烷基与
‑
co
‑
相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。例如，术语“c1‑6烷基酰基”指c1‑6烷基与
‑
co
‑
相连而构成的基团。再例如，术语“c1‑4烷基酰基”指c1‑4烷基与
‑
co
‑
相连而构成的基团。
[0086]
术语“烷基磺酰基”是指烷基与
‑
so2‑
相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。例如，术语“c1‑6烷基磺酰基”指c1‑6烷基与
‑
so2‑
相连而构成的基团。再例如，术语“c1‑4烷基磺酰基”指c1‑4烷基与
‑
so2‑
相连而构成的基团。
[0087]
术语“氨基”指
‑
nh2基团、
‑
nh(c
1～6
烷基)基团或
‑
n(c
1～6
烷基)2基团。氨基的具体例子包括但不限于
‑
nh2、
‑
nhch3、
‑
n(ch3)2、
‑
nhc2h5、
‑
n(c2h5)2、
‑
n(c3h7)2、
‑
n(ch3)c2h5等。
[0088]
术语“元”是指构成环的骨架原子的个数。例如吡啶是六元环，吡咯是五元环。
[0089]
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0090]
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
[0091]
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。除特别指示外，本发明中的盐可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
[0092]
药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
[0093]
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语还可包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物
或化合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物或化合物。
[0094]
实施例一、头孢噻肟钠治疗小鼠糖尿病及其并发症的效果
[0095]
1.动物饲喂
[0096]
实验动物：8周龄spf级c57bl/6n雄性小鼠，体重为18～22g，实验前从未用任何药物，来自中国农业科学院兰州兽医研究所。实验动物于温度为24～26℃，12h/12h的昼夜规律交替的环境中适应性饲养一周，给予动物饮食并自由饮水，然后进行分组实验。
[0097]
2.药物及试剂：
[0098]
本发明所使用的药物有：头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)；盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride，metformin)；链脲菌素(streptozocin,stz)。
[0099]
试剂的配制：
⑴
柠檬酸缓冲溶液：将2.1g柠檬酸加入100ml蒸馏水中配制成a液，将2.94g柠檬酸钠加入100ml蒸馏水中配制成b液。将a液和b液按照1:1.32或1:1的比例混合，调节ph为4.2～4.5，混合的溶液用2.22μm的过滤器过滤。
[0100]
⑵
头孢噻肟钠溶液(16mg/kg)：用生理盐水配制
[0101]
⑶
盐酸二甲双胍溶液(200mg/kg)：用生理盐水配制
[0102]
2.c57bl/6n小鼠糖尿病模型建立
[0103]
将80只小鼠随机分成三组：
[0104]
普通饲料组：sd，12只。用普通饲料喂养三周后，腹腔注射柠檬酸缓冲溶液(注射剂量同下述stz溶液)，注射柠檬酸缓冲溶液之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am
‑
10:00am进行注射，每天一次，连续注射五天，注射完柠檬酸缓冲溶液2h后再喂食。然后用普通饲料再喂养三周后禁食不禁水10h，在7:30pm
‑
9:00pm之间检测小鼠空腹血糖。
[0105]
高脂饲料组：hfd，12只。用高脂饲料喂养三周后，腹腔注射柠檬酸缓冲溶液(注射剂量同下述stz溶液)，注射柠檬酸缓冲溶液之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am
‑
10:00am进行注射，每天一次，连续注射五天，注射完柠檬酸缓冲溶液2h后再喂食。然后用高脂饲料再喂养三周后禁食不禁水10h，在7:30pm
‑
9:00pm之间检测小鼠空腹血糖。设置此组的目的是证明2型糖尿病模型是由高脂饲料联合stz诱导，而并非高脂饲料单独诱导。
[0106]
2型糖尿病模型组(model)：56只，用高脂饲料喂养三周后，按50mg/kg的剂量腹腔注射stz溶液(stz溶解在柠檬酸缓冲溶液中，将其配制成浓度为5％的溶液)。注射stz溶液之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am
‑
10:00am进行注射，每天一次，连续注射五天，注射完stz溶液2h后再喂食，保证新配制的stz溶液30min内注射完毕。然后用高脂饲料再喂养三周后禁食不禁水10h，在7:30pm
‑
9:00pm之间检测小鼠的空腹血糖，挑出model组空腹血糖>15.0mmol/l的小鼠，然后再用普通饲料喂养一周后，再次检测空腹血糖，空腹血糖仍然>15.0mmol/l的小鼠可认为2型糖尿病模型成功，共挑出18只，作为2型糖尿病模型小鼠。
[0107]
造模成功的18只小鼠随机分为3组，12只普通饲料小鼠随机分为2组，12只高脂饲料小鼠分为2组，共7组，每组6只，实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。具体分组及给药情况如下：
[0108]
model组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0109]
model metformin组：灌胃200mg/kg盐酸二甲双胍；
[0110]
model cefotaxime sodium(头孢噻肟钠)组：腹腔注射16mg/kg头孢噻肟钠化合
物；
[0111]
普通饲料(sd)组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0112]
sd cefotaxime sodium(头孢噻肟钠)组：腹腔注射16mg/kg头孢噻肟钠化合物；
[0113]
高脂饲料(hfd)组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0114]
hfd cefotaxime sodium(头孢噻肟钠)组：腹腔注射16mg/kg头孢噻肟钠化合物；
[0115]
所有小鼠给药每天进行一次，共给药12周，给药期间，观察小鼠的生长及生活情况，每周检测小鼠的体重和血糖变化。
[0116]
4.检测指标
[0117]
4.1体重及空腹血糖检测
[0118]
给药前及给药后，每周禁食不禁水10h后，同一时间段(7:30pm
‑
9:00pm)监测体重和空腹血糖，用天平称重，记录体重值；剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量(葡萄糖氧化酶法)，读取记录血糖值。
[0119]
4.2糖尿病肾病相关指标的检测
[0120]
给药第11周，测定小鼠的24h尿量、尿蛋白含量、尿肌酐和尿素氮含量，按照试剂盒说明书进行测定。
[0121]
4.3腹腔注射糖耐量及胰岛素耐量检测
[0122]
给药第12周，进行胰岛素耐量检测，各组小鼠禁食不禁水6h后，用血糖仪测定血糖含量作为0min(bg0)时血糖值，然后腹腔注射0.3u/kg胰岛素，分别测定记录注射胰岛素后15、30、60和120min(bg15、bg30、bg60和bg120)时的血糖值，用graphpadprism软件绘制ipitt曲线，并计算采血周期0
‑
120min总的曲线下面积auc。
[0123]
给药第12周，进行糖耐量检测，各组小鼠禁食不禁水12h，次日用血糖仪测定血糖含量作为0min(bg0)时血糖值，然后腹腔注射1g/kg葡萄糖，分别测定记录注射葡萄糖后15、30、60和120min(bg15、bg30、bg60和bg120)时的血糖值，绘制ipgtt曲线，并计算采血周期0
‑
120min总的曲线下面积auc。
[0124]
5.解剖小鼠及标本的制备
[0125]
给药第12周末，小鼠禁食12h后，摘取眼球取血，将加了抗凝剂的全血在4℃下静置2天后吸取上清血浆，然后4℃，1000g，10min的条件下离心吸取上清后分装(避免反复冻融)存于
‑
80℃冰箱冻存备用。取胰腺组织，肝脏组织，肾脏组织、心脏组织及脾脏组织，置于冰上，待生理盐水冲洗干净后，于4％多聚甲醛溶液固定(＞24h)，存于4℃冰箱备用。以梯度酒精脱水，作常规石蜡包埋及切片制作；苏木精
‑
伊红染色、封片后，显微镜下观察并拍摄图像(放大倍数为200倍)。
[0126]
5.1糖尿病心血管疾病相关指标的检测
[0127]
测定测血浆中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇的含量，按照试剂盒说明书进行测定。
[0128]
5.2糖化血红蛋白的检测
[0129]
测定小鼠的糖化血红蛋白的含量，按照试剂盒说明书进行测定。
[0130]
5.3空腹血清胰岛素(fasting serum insulin,fins)含量的检测
[0131]
测定小鼠空腹血清胰岛素含量，参照小鼠inselisa试剂盒说明，测定血清中fins的含量。
[0132]
6.数据处理
[0133]
实验数据采用spss23.0软件进行统计学分析，数据以(x
±
s)表示，组间比较采用单因素方差分析(one
‑
way anova)和lsd
‑
t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
[0134]
7.实验结果
[0135]
7.1头孢噻肟钠对2型糖尿病小鼠体重和血糖的影响
[0136]
如图1所示，hfd cefotaxime sodium组小鼠体重持续高于hfd组，sd cefotaxime sodium组小鼠体重持续高于sd组，说明cefotaxime sodium可以增加正常小鼠的体重，但是组间没有显著性差异。model cefotaxime sodium组、model metformin组和model组相比，小鼠的体重没有显著性差异。
[0137]
如图2所示，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠的血糖一直维持在正常范围之内(<7mmol/l)；model组小鼠的血糖持续极显著高于sd组(###p<0.001)，从第1周治疗开始到第12周，model cefotaxime sodium组小鼠血糖在第3、4、9、12周都显著低于model组(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)；除了第7周和11周，其余周model metformin组小鼠血糖都显著低于model组(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)，在治疗糖尿病小鼠的过程中二甲双胍的剂量是头孢噻肟钠的12.5倍。
[0138]
7.2头孢噻肟钠对2型糖尿病小鼠肾脏的影响
[0139]
上述各组小鼠在治疗第11周，对其尿液进行测定，如图3所示，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠的尿蛋白含量没有明显差异，但均比model组低(model组vs.sd组，###p<0.001)；model cefotaxime sodium组小鼠的尿蛋白含量比model组低，说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠的尿蛋白；model metformin组小鼠的尿蛋白略高于model组。如图4所示，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠的尿肌酐含量没有明显差异，但均比model组低；model cefotaxime sodium组小鼠尿肌酐的含量低于model组，说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠尿液中肌酐的含量，改善糖尿病小鼠的肾功能；model metformin组小鼠尿肌酐的含量低于model组。如图5所示，sd组、sd cefotaxime sodium组小鼠的尿素氮没有明显差异、hfd组尿素氮含量和model组一致，hfd cefotaxime sodium组尿素氮含量低于hfd组；model cefotaxime sodium组小鼠尿素氮含量比model组略低，说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠尿素氮含量；model metformin组小鼠尿素氮含量与model组基本一致，说明所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的尿蛋白、尿肌酐和尿素氮的含量，即头孢类化合物头孢噻肟钠可以保护糖尿病小鼠的肾功能，治疗糖尿病引起的肾病。
[0140]
7.3头孢噻肟钠化合物对2型糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响
[0141]
上述各组小鼠在治疗第12周，对其进行胰岛素耐量检测，如图6所示，在0
‑
120min之内，sd组、sd lc1组、hfd组和hfd lc1组小鼠的血糖变化趋势基本一致，且model组小鼠的血糖高于sd组(###p<0.001)；在15
‑
60min之内，model cefotaxime sodium组小鼠血糖下降的比model组快，说明model cefotaxime sodium组小鼠对胰岛素的敏感性比model组强，model metformin组小鼠在15
‑
60min之内血糖下降速度比model组较慢；在60
‑
120min之内，model cefotaxime sodium组、model metformin组和model组小鼠的血糖基本趋于稳定。如图7所示，0
‑
120min血糖变化曲线下面积，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd
cefotaxime sodium组小鼠基本一致；model组0
‑
120min血糖变化曲线下面积大于sd组(###p<0.001)；model cefotaxime sodium组和model metformin组0
‑
120min血糖变化曲线下面积均小于model组。说明头孢噻肟钠可以改善2型糖尿病小鼠的糖代谢，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。
[0142]
7.4头孢噻肟钠对2型糖尿病小鼠葡萄糖耐量的影响
[0143]
上述各组小鼠在治疗第12周，对其进行葡萄糖耐量检测，如图8所示，0
‑
120min之内，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠的血糖变化趋势基本一致；在0
‑
30min之内，model lc1组和model组血糖上升的速度一致，但在0
‑
30min之内model cefotaxime sodium组血糖上升的速度比model组慢，且在30min时model cefotaxime sodium组血糖显著低于model组(*p<0.05)；说明model cefotaxime sodium组对小鼠对体内葡萄糖的调节能力比model组强；0
‑
30min之内，model metformin组血糖比model组低，说明model metformin组小鼠体内葡萄糖平衡能力比model组强；在60
‑
120min之内，model cefotaxime sodium组、model metformin组和model组小鼠的血糖基本没有再变化。如图9所示，0
‑
120min血糖变化曲线下面积，sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠基本一致；model组0
‑
120min血糖变化曲线下面积大于sd组(###p<0.001)；model cefotaxime sodium组和model metformin组0
‑
120min血糖变化曲线下面积均小于model组，说明头孢噻肟钠可以改善糖代谢，调节体内葡萄糖平衡。7.5头孢噻肟钠对2型糖尿病心血管系统的影响
[0144]
上述各组小鼠在治疗第12周，对其血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇含量进行测定，如图10所示，model cefotaxime sodium组小鼠甘油三酯的含量低于model组，说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠的甘油三酯含量；model metformin组小鼠甘油三酯的含量略高于于model组；sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠甘油三酯含量没有明显差异。如图11所示，model cefotaxime sodium组小鼠低密度脂蛋白胆固醇的含量低于model组，说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠的低密度脂蛋白胆固醇含量；model metformin组小鼠低密度脂蛋白胆固醇的含量低于model组；sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠低密度脂蛋白胆固醇含量没有明显差异。如图12所示，model组小鼠总胆固醇含量显著高于sd组(*p<0.05)；model cefotaxime sodium组总胆固醇含量显著低于model组(*p<0.05)；说明cefotaxime sodium可以降低2型糖尿病小鼠的总胆固醇的含量；model metformin组小鼠总胆固醇含量低于model组；sd组、sd cefotaxime sodium组、hfd组和hfd cefotaxime sodium组小鼠总胆固醇含量没有明显差异。说明所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的含量，调节血脂水平，改善糖尿病小鼠的脂代谢，即所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以治疗糖尿病引起的心血管类并发症。
[0145]
本发明在研究过程中意外的发现，头孢类化合物头孢噻肟钠治疗糖尿病尤其是2型糖尿病具有显著的疗效，实验结果如实施例一所示，而头孢噻肟钠是经典的头孢类化合物，发明人由此推断式(ⅰ)所述的头孢类化合物治疗糖尿病尤其是2型糖尿病也具有效果，能够用于制备治疗糖尿病药物，为证实上述结论，发明人从头孢类化合物中另外选择了两种进行实验，实验结果如实施例二、三所示。
[0146]
实施例二、头孢曲松钠治疗小鼠糖尿病及其并发症的效果
[0147]
1.动物饲喂方式如实施例一所示：
[0148]
2.药物及试剂：
[0149]
本发明所使用的药物有：头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)；盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,metformin)；链脲菌素(streptozocin,stz)。
[0150]
试剂的配制：
⑴
柠檬酸缓冲溶液：将2.1g柠檬酸加入100ml蒸馏水中配制成a液，将2.94g柠檬酸钠加入100ml蒸馏水中配制成b液。将a液和b液按照1:1.32或1:1的比例混合，调节ph为4.2～4.5，混合的溶液用2.22μm的过滤器过滤。
[0151]
⑴
头孢曲松钠溶液(16mg/kg)：用生理盐水配制
[0152]
⑵
盐酸二甲双胍溶液(200mg/kg)：用生理盐水配制
[0153]
3.c57bl/6n小鼠2型糖尿病模型建立
[0154]
2型糖尿病模型组(model)：56只，用高脂饲料喂养三周后，按50mg/kg的剂量腹腔注射stz溶液(stz溶解在柠檬酸缓冲溶液中，将其配制成浓度为5％的溶液)。注射stz溶液之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am
‑
10:00am进行注射，每天一次，连续注射五天，注射完stz溶液2h后再喂食，保证新配制的stz溶液30min内注射完毕。然后用高脂饲料再喂养三周，在7:30pm
‑
9:00pm之间检测小鼠的空腹血糖，挑出model组空腹血糖>15.0mmol/l的小鼠，然后再用普通饲料喂养一周后，再次检测空腹血糖，空腹血糖仍然>15.0mmol/l的小鼠可认为2型糖尿病模型成功，共挑出18只，作为2型糖尿病模型小鼠，实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。
[0155]
造模成功的2型糖尿病小鼠和正常小鼠分别进行分组，共分为4组，每组6只，具体分组及给药情况如下：
[0156]
model组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0157]
model metformin组：灌胃200mg/kg盐酸二甲双胍；
[0158]
model ceftriaxone sodium(头孢曲松钠)组：腹腔注射16mg/kg头孢曲松钠化合物；
[0159]
普通饲料(sd)组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0160]
所有小鼠给药每天进行一次，共给药3周，给药期间，观察小鼠的生长及生活情况，每周检测小鼠的体重和血糖变化。
[0161]
4.检测指标
[0162]
4.1体重及空腹血糖检测
[0163]
给药前及给药后，每周禁食不禁水10h后，同一时间段(7:30pm
‑
9:00pm)监测体重和空腹血糖，用天平称重，记录体重值；剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量(葡萄糖氧化酶法)，读取记录血糖值。
[0164]
5.实验结果：
[0165]
5.1头孢曲松钠对2型糖尿病小鼠体重和血糖的影响
[0166]
如图13所示，sd组、model组、model metformin组和model ceftriaxone sodium组小鼠之间体重没有显著性差异。如图14所示，sd组小鼠的血糖一直维持在正常范围之内(<7mmol/l)；model组小鼠的血糖持续极显著高于sd组(###p<0.001)；在第1、2、3周，model ceftriaxone sodium组和model metformin组小鼠血糖均显著低于model组(*p<0.05；**p<
0.01；***p<0.001)，说明头孢曲松钠对于2型糖尿病小鼠具有治疗作用。
[0167]
实施例三、头孢地嗪钠治疗小鼠糖尿病及其并发症的效果
[0168]
1.动物饲喂方式如实施例一所示：
[0169]
2.药物及试剂：
[0170]
本发明所使用的药物有：头孢地嗪钠(cefodizime sodium)；盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,metformin)；链脲菌素(streptozocin,stz)。
[0171]
试剂的配制：
⑴
柠檬酸缓冲溶液：将2.1g柠檬酸加入100ml蒸馏水中配制成a液，将2.94g柠檬酸钠加入100ml蒸馏水中配制成b液。将a液和b液按照1:1.32或1:1的比例混合，调节ph为4.2～4.5，混合的溶液用2.22μm的过滤器过滤。
[0172]
⑴
头孢地嗪钠溶液(16mg/kg)：用生理盐水配制
[0173]
⑵
盐酸二甲双胍溶液(200mg/kg)：用生理盐水配制
[0174]
3.c57bl/6n小鼠2型糖尿病模型建立
[0175]
2型糖尿病模型组(model)：56只，用高脂饲料喂养三周后，按50mg/kg的剂量腹腔注射stz溶液(stz溶解在柠檬酸缓冲溶液中，将其配制成浓度为5％的溶液)。注射stz溶液之前禁食不禁水12h，按照同一时间段9:00am
‑
10:00am进行注射，每天一次，连续注射五天，注射完stz溶液2h后再喂食，保证新配制的stz溶液30min内注射完毕。然后用高脂饲料再喂养三周，在7:30pm
‑
9:00pm之间检测小鼠的空腹血糖，挑出model组空腹血糖>15.0mmol/l的小鼠，然后再用普通饲料喂养一周后，再次检测空腹血糖，空腹血糖仍然>15.0mmol/l的小鼠可认为2型糖尿病模型成功，共挑出18只，作为2型糖尿病模型小鼠，实验正式开始后，所有小鼠均用普通饲料喂养。
[0176]
造模成功的2型糖尿病小鼠和正常小鼠分别进行分组，共分为4组，每组6只，具体分组及给药情况如下：
[0177]
model组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0178]
model metformin组：灌胃200mg/kg盐酸二甲双胍；
[0179]
model cefodizime sodium(头孢地嗪钠)组：腹腔注射16mg/kg头孢地嗪钠化合物；
[0180]
普通饲料(sd)组：腹腔注射等体积的生理盐水；
[0181]
所有小鼠给药每天进行一次，共给药3周，给药期间，观察小鼠的生长及生活情况，每周检测小鼠的体重和血糖变化。
[0182]
4.检测指标
[0183]
4.1体重及空腹血糖检测
[0184]
给药前及给药后，每周禁食不禁水10h后，同一时间段(7:30pm
‑
9:00pm)监测体重和空腹血糖，用天平称重，记录体重值；剪尾适量取血，用血糖仪测定血糖含量(葡萄糖氧化酶法)，读取记录血糖值。
[0185]
5.实验结果：
[0186]
5.1头孢地嗪钠对2型糖尿病小鼠体重和血糖的影响
[0187]
如图15所示，sd组、model组、model metformin组和model cefodizime sodium组小鼠之间体重没有显著性差异。如图16所示，sd组小鼠的血糖一直维持在正常范围之内(<7mmol/l)；model组小鼠的血糖持续极显著高于sd组(###p<0.001)；在第1、2、3周，model
cefodizime sodium组和model metformin组小鼠血糖均显著低于model组(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)，说明头孢地嗪钠对于2型糖尿病小鼠具有治疗作用。
[0188]
结论
[0189]
综上所述，本发明所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以改善2型糖尿病小鼠的糖代谢，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，可以降低2型糖尿病小鼠的血糖，其降血糖的疗效比二甲双胍高约12.5倍，头孢类化合物降血糖的效果在头孢曲松钠和头孢地嗪钠中也取得了显著的效果；同时所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的尿蛋白、尿肌酐和尿素氮的含量，说明头孢类化合物头孢噻肟钠可以保护糖尿病小鼠的肾功能；所述的头孢类化合物头孢噻肟钠可以降低2型糖尿病小鼠的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的含量，调节血脂水平，改善糖尿病小鼠的脂代谢，说明头孢类化合物头孢噻肟钠可以治疗糖尿病心血管类并发症。