本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种左旋奥拉西坦的制备方法及产品。
背景技术：
1、奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统。奥拉西坦是由两种异构体(s)-奥拉西坦((s)-oxiracetam)和(r)-奥拉西坦((r)-oxiracetam)组成的外消旋体。研究证明左旋奥拉西坦是奥拉西坦的主要活性成分，且与外消旋奥拉西坦相比，左旋奥拉西坦在体内具有较高的吸收和较慢的消除使得左旋奥拉西坦可以有更好的临床疗效。例如，申请号为au19920026456的专利文献中公开了左旋奥拉西坦作为益智药物特别有效。文献“左旋奥拉西坦对小鼠学习记忆功能障碍的影响”(樊文香等，journal ofchina pharmaceuticaluniversity 2021,52(1):77-83)公开了左旋奥拉西坦可以改善记忆损伤模型动物的学习记忆能力，其机制可能与升高脑内ach的含量和降低脑内ache活性，改善中枢胆碱能神经系统有关。文献“奥拉西坦及异构体神经保护和抗痴呆的药效学研究”(王玲等，actapharmaceutica sinica2022,57(9):2738-2742)公开了奥拉西坦对原代神经元损伤及动物痴呆模型均有一定的治疗作用，左旋奥拉西坦效果最明显。
2、左旋奥拉西坦可采用不对称合成法或外消旋体拆分法进行制备。目前，采用不对称合成法合成高旋光收率的反应仍然有限，产物的光学纯度不高，并且还存在反应慢、产物分离困难等缺陷。外消旋体拆分法的成本低，应用较为广泛。但外消旋体原料药的质量对拆分法所获得的手性化合物具有比较大的影响。由于奥拉西坦具有较强的亲水性，难以将其与合成过程中产生的盐分离，因此一直存在奥拉西坦原料药中盐难以除去的缺陷。虽然可以采用离子交换树脂柱层析的方法将产生的杂质盐除去，但这种柱层析的分离方法并不适用于原料药大规模的生产。
3、左旋奥拉西坦同样具有较强的亲水性，因此，无论是采用合成法还是拆分法，均难以将拆分得到的左旋奥拉西坦化合物与合成过程中产生的、或是存在于原料中以及拆分过程中产生的无机盐分离。
4、目前，虽然已经有一些文献为解决左旋奥拉西坦制备过程中的成盐问题进行了探索，但仍具有一些问题，无法满足实际需要。例如，中国专利申请201410386373.7公开了一种(s)-奥拉西坦的制备方法，合成路线如下：
5、
6、上述制备方法的缺点在于手性原材料可能存在质控问题，并且合成路线长，使用了叠氮化物、氢气催化等，原料毒性大、安全性较低。
7、中国专利申请202210240105.9中公开了一种(s)-奥拉西坦的制备方法，含产物(s)-奥拉西坦的粗品反应液中加入叔丁基二甲基氯硅烷为保护试剂，通过与(s)-奥拉西坦中的羟基反应生成硅氧醚而增强其脂溶性，使其更容易与无机盐分离且易通过重结晶方法进行纯化。该方法的合成路线如下：
8、
9、上述制备方法的缺点在于手性原材料可能存在质控问题，并且所生成的硅醚中间体不稳定，难以实现工业化生产。
10、因此，迫切需要一种高纯度、不含无机盐的左旋奥拉西坦产品的制备方法。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度、不含无机盐的左旋奥拉西坦的制备方法及产品。
2、本发明涉及一种左旋奥拉西坦的制备方法，以式i化合物和式ii化合物为原料，在催化剂存在的无水条件下进行酯交换反应，得到左旋奥拉西坦产品；
3、
4、其中，l表示-co-或-so2-；
5、r1为含有手性碳原子或不含有手性碳原子的基团；
6、当r1选自含有手性碳原子的基团时，r1为含有手性碳原子的c1～c4烷基或c3～c6环烷基，手性碳原子上连接有ra和rb，ra和rb各自独立的选自c1～c12烷基、c3～c8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代c1～c12烷基、取代c3～c8环烷基、取代杂环基、取代芳基或取代杂芳基，取代的取代基选自c1～c4烷基、c1～c4烷氧基；
7、当r1选自不含有手型碳原子的基团时，r1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的c3～c8环烷基、取代或未取代的c4～c18烷基；取代的取代基选自羧基、c1～c6烷基；r2选自取代或未取代的c3～c8烷基，取代的取代基选自羟基。
8、可选的，式i化合物可采用如下步骤进行制备：
9、s1、将保护试剂与外消旋奥拉西坦在有机溶剂i中进行缩合反应，得到外消旋式i化合物；
10、s2、将外消旋式i化合物与碱性拆分剂反应，经过分离得到式i化合物的碱式盐；
11、s3、将式i化合物的碱式盐经调酸或调碱处理后，分离除去碱性拆分剂，得到式i化合物。
12、可选的，式i化合物还可采用如下步骤进行制备：
13、s1、将手性试剂与外消旋奥拉西坦进行成酯反应，得到一对非对映异构体的式i化合物；手性试剂为具有手性碳原子、且含有羧酸基或磺酸基的化合物；
14、s2、然后利用一对非对映异构体的式i化合物的溶解度的差异，通过析晶进行分离，得到式i化合物。
15、本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
16、本发明采用非水溶剂条件下通过酯交换反应制备左旋奥拉西坦，在将奥拉西坦外消旋体拆分的同时，解决了在水溶剂体系下反应生成的无机盐类物质与左旋奥拉西坦难以分离的难题，得到的左旋奥拉西坦产品具有纯度高、不含无机盐的技术优势。
17、本发明左旋奥拉西坦制备方法具有步骤少、产率高、成本低的技术优势，并且反应条件温和，适合大规模工业化生产。
1.一种左旋奥拉西坦的制备方法，其特征在于，以式i化合物和式ii化合物为原料，在催化剂存在的无水条件下进行酯交换反应，得到左旋奥拉西坦产品；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，r1选自具有羧基取代的苯基、具有羧基取代的c4～c6环烷基、具有羧基取代的c6～c12直链或支链烷基；r2选自c3～c6直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自钛酸酯类催化剂或有机锡类催化剂；所述钛酸酯类催化剂优选钛酸烷基酯；更优选的，钛酸烷基酯选自钛酸四正丁酯、钛酸四异丙酯；和/或，
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在反应体系中，式i化合物和式ii化合物的摩尔比为1：1～200，优选为1：10～100；和/或，
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酯交换反应结束后，对反应产物进行第一次精制，得到左旋奥拉西坦第一次精制产物；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，得到左旋奥拉西坦第一次精制产物后还包括采用重结晶的方式进行第二次精制的步骤。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式i化合物的制备至少包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述保护试剂的结构式选自以下结构式中的一种：
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，s1中，所述有机溶剂i选自极性有机溶剂，优选采用n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；和/或，
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在s1中，反应结束后加入有机溶剂ii进行析晶，所述有机溶剂ii选自酯类有机溶剂、酮类有机溶剂、醚类有机溶剂或芳香类化合物溶剂中的一种或其中几种的混合溶剂，优选乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或其中几种的混合溶剂。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式i化合物的制备至少包括以下步骤：
12.如权利要求1～11任一项所述的制备方法制备得到的左旋奥拉西坦产品。
