本发明涉及化学工程结晶，尤其涉及一种制备亚稳晶型卡马西平的方法。
背景技术：
1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、卡马西平是一种重要的治疗精神类疾病的药物，主要用来治疗癫痫、三叉神经痛和抑郁症。作为治疗精神运动性癫痫首选药物，能够减轻患者的精神异常症状，其中治疗癫痫伴有精神症状者效果尤为明显。目前，卡马西平有四种已知的晶型，其各晶型的热力学稳定性排序为：晶型ⅲ﹥晶型ⅰ﹥晶型ⅳ﹥晶型ⅱ。晶型ⅲ是室温下最稳定的晶型，也是目前其药用晶型。其他晶型均为亚稳晶型，容易向晶型ⅲ转化。
3、在亚稳晶型中，晶型ⅱ有着最高的水溶性，25℃下水溶性高达90mg/l；而最稳定的晶型ⅲ的水溶性仅为18mg/l。这意味着晶型ⅱ作为卡马西平的治疗形式时，可以更易被人体吸收，效果更好。
4、申请公布号为cn112457252a的专利申请(一种卡马西平亚稳晶型ⅱ及其制备方法)中，公开了一种模板剂诱导卡马西平亚稳晶型ⅱ的制备方法，产品的粒径为200～400μm，水溶性为80～110mg/l。但是需要在结晶过程中加入纳米二氧化硅纳米颗粒作为模板剂，该颗粒在卡马西平的良溶剂中不溶解，因此需要额外使用洗涤剂去除该纳米颗粒。洗涤剂中含有的甲基异丁酮属于易制毒试剂，且挥发性较差，容易成为良溶剂之外的溶残，限制了该方案在生产卡马西平亚稳晶型ⅱ的应用。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种制备亚稳晶型卡马西平的方法，采用电场与低共熔溶剂协同介导的方法，以晶型ⅲ的卡马西平原料来制备亚稳晶型ⅱ的卡马西平，过程中不产生良溶剂之外的溶残。
2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：
3、一种制备亚稳晶型的卡马西平的方法，步骤包括：
4、s1、以氯化胆碱为氢键受体，以草酸、尿素和/或硫脲为氢键供体，以氢键受体与氢键供体的摩尔比为(1～2):(2～1)，制备低共熔溶剂；
5、s2、取乙腈或乙醇为溶剂，向溶剂中加入占溶剂质量的0.5～2.0％的低共熔溶剂，混合均匀后，加入占溶剂质量5～10％的卡马西平晶型ⅲ的固体，搅拌至溶清；
6、s3、在含有晶型ⅲ的卡马西平溶液中施加电场强度为0.5～1v/cm的电场，以0.5～2.0℃/min的速度降温结晶；
7、s4、将降温结晶得到的晶浆进行抽滤、洗涤和干燥，获得卡马西平晶型ⅱ的晶体产品。
8、可选的，s1中，氢键受体与氢键供体混合后，在75～85℃的反应温度下搅拌反应至溶液澄清。
9、可选的，s1中，反应时间1～2h。
10、可选的，s2中，向溶剂中加入低共熔溶剂后，在40±2℃温度下搅拌，并保温20min以上。
11、可选的，s2中，加入的卡马西平晶型ⅲ的固体为粉末状，纯度大于99％，在40±2℃下搅拌至溶清。
12、可选的，s3中，在结晶全过程中采用电极板施加电场，电极材料为二氧化钛，表面镀钌铱涂层，采用直流稳压电源供电，电压为1～3v，电极板间距为3～6cm。
13、可选的，s3中，降温至5±1℃，并在5±1℃的温度下完成结晶过程。
14、可选的，s4中，洗涤为纯水洗涤，干燥方法为常温真空干燥24h。
15、第二方面，上述制备亚稳晶型的卡马西平的方法制备的卡马西平晶型ⅱ的晶体产品。
16、本发明的有益效果如下：
17、1.本发明采用低共熔溶剂在体系中既起到了电导体的作用，又起到了添加剂的作用，低共熔溶剂还可以一定程度改变卡马西平的溶解度。在特定的低共熔溶剂和电场中，可以通过卡马西平晶型ⅲ原料来制备卡马西平亚稳晶型ⅱ晶体，而且产品为单一的卡马西平晶型ⅱ，不产生不产生良溶剂之外的溶残。
18、2.本发明采用冷却结晶的方式，仅选用纯溶剂进行结晶，溶剂消耗量少。电场和低共熔溶剂共同作用会使得析晶点的温度变低，较大的介稳区可以为后续晶种等实验方案提供更宽的操作空间，并且可以更好的控制晶型和得到更高的产率，同时克服了纯溶剂快速降温容易得到卡马西平混晶的问题。
19、3.本发明中能够通过低共熔溶剂的组成、配比、使用量，以及电场的电压、通电时间均影响晶型的调控和产物的产率。在电场和低共熔溶剂同时存在的体系中，产率均大于67％。
1.一种制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，步骤包括：
2.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s1中，以氯化胆碱为氢键受体，以草酸为氢键供体，以氢键受体与氢键供体的摩尔比为1:1。
3.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s1中，以氯化胆碱为氢键受体，以尿素为氢键供体，以氢键受体与氢键供体的摩尔比为1:2。
4.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s1中，以氯化胆碱为氢键受体，以硫脲为氢键供体，以氢键受体与氢键供体的摩尔比为1:2。
5.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s1中，氢键受体与氢键供体混合后，在75～85℃的反应温度下搅拌反应至溶液澄清；反应时间1～2h。
6.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s2中，向溶剂中加入低共熔溶剂后，在40±2℃温度下搅拌，并保温20min；
7.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s3中，在结晶全过程中采用电极板施加电场，电极材料为二氧化钛，表面镀钌铱涂层，采用直流稳压电源供电，电压为1～3v，电极板间距为3～6cm。
8.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s3中，降温至5±1℃，并在5±1℃的温度下完成结晶过程。
9.如权利要求1所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法，其特征在于，s4中，洗涤为纯水洗涤，干燥方法为常温真空干燥24h。
10.一种基于权利要求1-9任一所述的制备亚稳晶型卡马西平的方法的制备获得的卡马西平晶型ⅱ的晶体产品。
