本发明属于生物医药，尤其涉及icrt14衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、糖尿病（diabetes mellitus，dm）是一组由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素抵抗（ir）（靶细胞对胰岛素的反应性降低），或两者并存所引起的糖、脂肪、蛋白质紊乱，并以长期高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病主要分为三种：1型糖尿病（type 1 diabetesmellitus，t1dm）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，t2dm）和妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus）。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，产生胰岛素的细胞被自身免疫系统破坏，而2型糖尿病比1型糖尿病更常见，是由多种因素引起的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍引起的。若血糖不能得到很好地控制，则会引起一些严重的急慢性并发症，比如：糖尿病酮症酸中毒、糖尿病乳酸性酸中毒、高渗高血糖症、糖尿病足、糖尿病肾病以及心血管病变等。大大降低了人类的生活质量。由于随着生活方式的改变和生活水平的提高，糖尿病的发病率不断上升。目前，糖尿病的治疗包括控制饮食、运动疗法、药物治疗、血糖监测、糖尿病教育。其中药物治疗又包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、dpp-4抑制剂、glp-1受体激动剂、sglt2抑制剂等。目前的降糖药物虽然能在一定程度上降低糖尿病患者的血糖，但长期药物叠加使用副作用大，比如：体重增加、水肿、心肝肾功能降低等，且部分患者的疗效不满意，限制了其临床应用；因此，寻找具有良好降糖效果且副作用小的药物是很有必要的。
2、wnt通路是整个进化过程中高度保守的信号转导通路，主要分为三种通路：经典wnt通路（wnt/β-catenin通道）、非经典的平面细胞极性通路（the noncanonical planarcell polarity pathway）和非经典的wnt/钙通路（the noncanonical wnt/calciumpathway）。经典的wnt/β-catenin信号通路广泛存在于各生物体中，参与调控细胞增殖、迁移、分化等细胞发育过程。在细胞膜上，当wnt被激活时配体结合卷曲蛋白受体(frizzledreceptors,fzd)以及低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 (receptor-related protein-5 or-6,lrp5/6)共受体。wnt的结合将蓬乱的细胞质蛋白(cytoplasmic protein dishevelled，dvl)募集到细胞膜上，导致了细胞质内复合物对同在细胞质中β-catenin蛋白的快速磷酸化。该复合物由支架蛋白轴蛋白(scaffolding protein axin，axin)，腺瘤性结肠息肉(adenomatous polyposis coli, apc)肿瘤抑制蛋白，糖原合酶激酶3β(glycogensynthase kinase 3β,gsk3β)组成。细胞质中磷酸化和稳定的β-catenin开始积累后并易位至细胞核，与细胞核内t细胞因子/淋巴增强子结合因子(t cell factor/lymphoidenhancer-binding factor ,tcf/ lef)结合，结合后多个靶基因的转录被激活如细胞周期相关蛋白c-myc癌基因(cancer-myc,c-myc)，细胞周期蛋白d1 (cell cycle-relatedproteins,cyclin-d1)和负调节因子axin2。
3、转录因子7类似物2(transcription factor 7 like 2,tcf7l2)位于染色体10q25.3，人类全基因组关联研究表明它是迄今为止和t2dm相关性最强的易感基因。它是经典wnt/β-catenin信号通路的下游核转录因子，在细胞发育和再生中起重要作用，是维持葡萄糖稳态的关键转录因子。在肝脏、胰岛、脂肪等不同的组织和细胞中，高糖、高脂、胰岛素等能调节tcf7l2的表达和活性，通过对2型糖尿病患者的研究发现，胰岛tcf7l2表达显著增高，过表达tcf7l2能降低葡萄糖诱导的胰岛素分泌；对肥胖人群的研究还发现，腹膜下脂肪组织tcf7l2的基因变异与患者血糖、血脂水平呈正相关，该基因变异参与肥胖能量代谢紊乱。近年的研究显示下调tcf7l2的表达可以导致β细胞增殖减少、凋亡增加和胰岛素分泌功能下降，致β细胞功能下降，相关的过表达可以促进β细胞的再生，从而对葡萄糖诱导的β细胞功能下降产生保护作用。tcf7l2的表达水平与β细胞去分化密切相关；tcf7l2表达下调可增加高糖诱导的β细胞去分化，而tcf7l2过表达可减少高糖诱导的β细胞去分化。肝脏tcf7l2缺失通过促进肝糖异生来干扰肝糖代谢，导致胰岛素信号通路受损。这些研究结果表明，tcf7l2能调控糖、脂代谢基因的表达，参与能量代谢稳态的调控；该基因变异或活性异常能导致能量代谢紊乱。
4、β-catenin转录抑制剂14 (inhibitors of β-catenin responsivetranscription 14，icrt14)，是噻唑烷二酮类化合物，是一种新型的β-catenin通路抑制剂，能通过抑制β-catenin与其下游的核转录因子tcf/lef家族结合发挥作用，破坏β-cat-tcf复合物形成，且特异性高、能准确定位β-catenin结合位点不会影响其他位点的连接。但是在糖尿病小鼠实验中发现长期（连续12周以上）给予icrt14虽能降低小鼠的空腹血糖，但对随机血糖影响不大。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种icrt14衍生物及其制备方法和应用。
2、为实现上述目的，在本发明的第一方面，本发明提供了icrt14衍生物，所述icrt14衍生物的结构式如式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示中的任意一种：
3、
4、。
5、本发明提供的icrt14衍生物以icrt14为先导化合物，进行了多种衍生物制备，最终发现上述三种如式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示icrt14衍生物具有优异的效果。
6、在本发明的第二方面，本发明提供了所述icrt14衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
7、（1）将甲醇钠分批加入异硫氰酸苯酯的无水乙醚溶液中反应，反应结束后过滤、洗涤，收集滤渣；
8、（2）用二氯甲烷溶解步骤（1）所得滤渣，随后加入溴乙酰溴的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应结束后过滤、洗涤，收集滤液并浓缩、重结晶，得中间体a；
9、（3）将中间体a和配体加入无水乙醇，接着加入吗啉进行加热反应，反应结束后冷却至室温，随后加入水，最后过滤、洗涤，收集固体并干燥，得icrt14衍生物；
10、所述中间体a的结构式如式ⅳ所示，所述配体为1b、2b或3b中的任意一种，所述1b、2b、3b的结构式分别如式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ所示：
11、
12、。
13、本发明研究发现，采用本发明提供的制备方法能够获得收率、纯度较高的产品，且原料简单易得、操作简便。
14、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述异硫氰酸苯酯、甲醇钠和溴乙酰溴的摩尔比为1：3：1.5；
15、和/或，所述中间体a、配体和吗啉的摩尔比为1：1：0.1。
16、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（2）中，搅拌反应的环境为惰性气体保护环境，搅拌反应温度为20-30℃，搅拌反应的时间为10-16h。
17、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（3）中，加热反应的温度为75-85℃，加热反应的时间为5-6h。
18、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（1）中，异硫氰酸苯酯的无水乙醚溶液中，异硫氰酸苯酯的摩尔浓度为0.3 mol/l。
19、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（2）中，溴乙酰溴的二氯甲烷溶液中，溴乙酰溴的摩尔浓度为1.5 mol/l；滤渣和二氯甲烷的摩尔体积比为1mmol：3mmol。
20、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（2）中，重结晶的温度为4℃，重结晶的时间为12h。
21、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤（3）中，中间体a和无水乙醇的摩尔体积比为1mmol：10ml。
22、本发明研究发现，当进一步选择反应原料的摩尔比以及反应过程的温度、时间等参数在上述范围内时，能够得到收率和纯度更高的产品。
23、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述配体3b的制备方法包括以下步骤：将吡咯-3-甲醛、3-碘吡啶、氧化铜、碳酸钾加入至n,n-二甲基甲酰胺中回流反应，反应结束后，向反应液中加入硅藻土过滤，随后洗涤、萃取、浓缩，最后进行柱层析分离，得配体3b。
24、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述3-碘吡啶、吡咯-3-甲醛、氧化铜、碳酸钾的摩尔比为1:1.4：0.15：1。
25、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述回流反应的时间为70-74h。
26、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述吡咯-3-甲醛与n,n-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1mmol：3ml。
27、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述柱层析使用的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯。
28、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述萃取为依次采用饱和氨水、1m盐酸和饱和食盐水萃取。
29、本发明研究发现，当采用上述方法合成配体3b，并且相关参数在上述优选范围内时，能够得到收率和纯度更高的产品，且整体制备过程操作简单，原料易得。
30、在本发明的第三方面，本发明提供了所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防受pparγ受体调节的疾病的药物中的应用。
31、本发明研究发现，本发明提供的icrt14衍生物对pparγ的结合能力较强，因此能够应用于制备治疗和/或预防受pparγ受体调节的疾病的药物。
32、在本发明的第四方面，本发明提供了所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防受wnt/β-catenin/tcf7l2靶标调节的疾病的药物中的应用。
33、wnt/β-catenin信号通路能调节能量代谢，通过调节胰岛细胞对胰岛素分泌，控制糖代谢稳态；在糖尿病时，高糖通过激活β-catenin导致纤维化加剧糖尿病视网膜病；在肾脏中，高糖激活的β-catenin加速糖尿病肾病的病理生理进程。本发明研究发现，本发明提供的icrt14衍生物对β-catenin与其下游的核转录因子tcf/lef家族结合都具有很好的抑制作用，且在不影响β-catenin与tcf7l2基因表达的情况下，均微弱地降低下游基因（c-myc、d2）的表达；因此能够应用于制备治疗和/或预防受wnt/β-catenin/tcf7l2靶标调节的疾病的药物。
34、在本发明的第五方面，本发明提供了所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用。
35、本发明研究发现，本发明提供的icrt14衍生物能够有效的降低糖尿病模型小鼠的随机血糖和空腹血糖，改善糖耐量以及胰岛素敏感性；并且处理后不会引起小鼠体重增加，同时对脏器重量和特征、血脂、肝肾功能等都无明显影响；即本发明提供的icrt14衍生物克服了现有的icrt14应用于糖尿病治疗中的副作用，实现了高效安全的治疗糖尿病的效果。
36、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
37、本发明提供的icrt14衍生物可通过调控wnt/β-catenin/tcf7l2靶标作为抗糖尿病药物，既能够保留胰岛素的敏感性、又能规避pparγ完全激动剂导致的副作用，从而实现高效安全的降糖效果。并且，本发明提供的icrt14衍生物的制备方法简单，操作方便。
1.一种icrt14衍生物，其特征在于，所述icrt14衍生物的结构式如式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ所示中的任意一种：
2.如权利要求1所述icrt14衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述异硫氰酸苯酯、甲醇钠和溴乙酰溴的摩尔比为1：3：1.5；
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，搅拌反应的环境为惰性气体保护环境，搅拌反应温度为20-30℃，搅拌反应的时间为10-16h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，加热反应的温度为75-85℃，加热反应的时间为5-6h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述配体3b的制备方法包括以下步骤：将吡咯-3-甲醛、3-碘吡啶、氧化铜、碳酸钾加入至n,n-二甲基甲酰胺中回流反应，反应结束后，向反应液中加入硅藻土过滤，随后洗涤、萃取、浓缩，最后进行柱层析分离，得配体3b。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述3-碘吡啶、吡咯-3-甲醛、氧化铜、碳酸钾的摩尔比为1:1.4：0.15：1。
8.如权利要求1所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防受pparγ受体调节的疾病的药物中的应用。
9.如权利要求1所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防受wnt/β-catenin/tcf7l2靶标调节的疾病的药物中的应用。
10.如权利要求1所述icrt14衍生物在制备治疗和/或预防糖尿病药物中的应用。
