本发明总体上属于细胞生物学领域,特别是靶标间充质细胞,诸如用于再生医学和免疫反应的调节。
背景技术:
1、间充质基质细胞是一种非造血、多能、自我更新的细胞,其能够三系分化(中胚层、外胚层和内胚层)。间充质基质细胞的多能性、再生性和免疫调节性特征使其成为细胞治疗和组织修复的有效工具。
2、间充质基质细胞(msc)在治疗涉及组织退化、炎症和自身免疫的不同适应症方面引起了广泛关注。这是由于msc的抗炎和免疫调节能力及其支持组织再生的能力,这些已经在许多临床研究中进行测试。尽管它们在临床前取得了成功,但msc的临床转化因其未能显示出有意义的临床效果而黯然失色。总的来说,这种有限的效果归因于细胞批次之间的差异、msc生产、培养和表征过程的标准化不足,以及在其体外扩增和储存期间msc治疗效力的丧失。此外,可能阻碍msc临床转化的一个主要障碍是msc移植后的存活率和生存能力较差,这被认为是由于细胞暴露于氧化应激、基质附着力丧失、营养和血清匮乏以及在某些情况下被置于相对缺氧的异位的环境中而非它通常所驻留的环境中而发生(moloney et al.,2012;silva et al.,2018)。而且,与细胞的来源组织和施用途径有关,对msc的血液相容性和引起不良血栓栓塞事件的风险提出了担忧。
技术实现思路
1、根据一个方面,提供了一种组合物,其包含靶标间充质细胞,其特征在于与对照间充质细胞中的bcl2和fgf7的表达相比,bcl2和fgf7基因过表达;和与对照间充质细胞中的hsp90aa1、mtor和akt1的表达相比,所述hsp90aa1、所述mtor和所述akt1基因低表达。
2、根据另一个方面,提供了一种用于抑制有需要的受试者中的免疫反应的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物,从而抑制有需要的受试者中的免疫反应。
3、根据另一个方面,提供了一种在有需要的受试者中诱导受伤组织或退化组织中的组织再生的方法,其包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物,从而诱导有需要的受试者中受伤组织或退化组织中的组织再生。
4、在一些实施方式中,靶标间充质细胞的进一步特征在于,与对照间充质细胞中pak1基因的表达相比,所述pak1基因低表达,并且与对照间充质细胞中thbd基因的表达相比,所述thbd基因是小于22%低表达。
5、在一些实施方式中,靶标间充质细胞的进一步特征在于与对照间充质细胞中的edil3、amot或两者的表达相比,edil3基因、amot基因或其组合过表达。
6、在一些实施方式中,靶标间充质细胞的进一步特征在于与对照间充质细胞中的il6r表达相比,il6r基因过表达或从头表达。
7、在一些实施方式中,靶标间充质细胞的进一步特征在于与对照间充质细胞相比细胞粒度增加,其中靶标间充质细胞的进一步特征在于与对照间充质细胞相比,细胞周期g1期的细胞比例更大,或其组合。
8、在一些实施方式中,bcl2的过表达是增加至少1.5倍,其中fgf7的过表达是增加至少5倍,其中hsp90aa1的低表达是降低至少2倍,其中mtor的低表达是降低至少1.5倍,其中akt1的低表达是降低至少1.5倍,其中pak1的低表达是降低至少1.4倍,或其任意组合。
9、在一些实施方式中,pak1的低表达是降低至少1.8倍。
10、在一些实施方式中,edil3的过表达是增加至少7.3倍,其中amot的过表达是增加至少1.5倍,或两者。
11、在一些实施方式中,间充质细胞源自:脂肪组织、脐带、绒毛膜胎盘、骨髓、羊膜胎盘、牙髓、羊水、外周血、滑膜、滑液、子宫内膜、皮肤、肌肉、胚胎干细胞、诱导多能干细胞或其任意组合。
12、在一些实施方式中,通过使细胞经受选自以下的条件的组合来修饰靶标间充质细胞:(a)缺氧、(b)饥饿、(c)氧化应激、(d)低温、(e)高温、(f)过度融合、(g)静水压力、(h)动态或循环压力、(i)剪切力、(j)搅拌、(k)暴露于带电表面、(l)低度融合;和(m)(a)至(l)的任意组合。
13、在一些实施方式中,靶标间充质细胞被靶向或适合用于抑制有需要的受试者的免疫反应。
14、在一些实施方式中,方法进一步包括减轻受试者体内的炎症。
15、在一些实施方式中,免疫反应是适应性免疫反应、先天性免疫反应或两者。
16、在一些实施方式中,受试者患有细胞因子风暴、患有细胞因子释放综合征、患有sepsis和/或sirs、有发生细胞因子风暴的风险、有发生细胞因子释放综合征的风险或有发生sepsis和/或sirs的风险。
17、在一些实施方式中,抑制包括抑制cd4+细胞、cd8+细胞或两者的活性。
18、在一些实施方式中,抑制包括抑制受试者中细胞因子的产生、分泌或两者。
19、在一些实施方式中,组织再生包括诱导伤口愈合、再内皮化、再上皮化、细胞增殖、细胞迁移或其任意组合。
20、在一些实施方式中,组织再生包括抑制或控制组织纤维化。
21、除非另有定义,否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。虽然与本文所述方法或材料相似或等同的方法和材料可用于本发明的实施方式的实践或测试,但以下描述了示例性方法和/或材料。如果发生冲突,将以专利说明书(包括定义)为准。此外,材料、方法和实例仅是说明性的,并且不旨在一定是限制性的。
22、通过下文给出的详细说明,本发明的进一步的实施方式和适用性的完整范围将变得显而易见。但是,应该理解的是,详细说明和具体实例仅通过实例的方式给出,同时指出本发明的优选实施方式,因为本领域的技术人员从该详细说明中可以看出,在本发明的精神和范围内,各种变化和修改将变得显而易见。
1.一种组合物,其包含靶标间充质细胞,其特征在于与对照间充质细胞中bcl2和fgf7的表达相比,所述靶标间充质细胞中所述bcl2和所述fgf7基因过表达;以及与所述对照间充质细胞中hsp90aa1、mtor和akt1的表达相比,所述靶标间充质细胞中所述hsp90aa1、所述mtor和所述akt1基因低表达。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞的进一步特征是,与所述对照间充质细胞中pak1基因的表达相比,所述pak1基因低表达,并且与所述对照间充质细胞中thbd基因的表达相比,所述thbd基因是小于22%低表达。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞的进一步特征在于,与所述对照间充质细胞中edil3、amot或两者的表达相比,所述edil3基因、amot基因或其组合过表达。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞的进一步特征在于与所述对照间充质细胞中il6r的表达相比,所述il6r基因过表达或从头表达。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞的进一步特征在于,与对照间充质细胞相比,细胞粒度增加,其中所述靶标间充质细胞的进一步特征在于,与对照间充质细胞相比,处于细胞周期的g1期的细胞比例更大,或其组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物,其中所述bcl2的过表达是增加至少1.5倍,其中所述fgf7的过表达是增加至少5倍,其中所述hsp90aa1的低表达是降低至少2倍,其中所述mtor的低表达是降低至少1.5倍,其中所述akt1的低表达是降低至少1.5倍,其中所述pak1的低表达是降低至少1.4倍,或其任意组合。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的组合物,其中所述pak1的低表达是降低至少1.8倍。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的组合物,其中所述edil3的过表达是增加至少7.3倍,其中所述amot的过表达是增加至少1.5倍,或两者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物,其中所述间充质细胞源自:脂肪组织、脐带、绒毛膜胎盘、骨髓、羊膜胎盘、牙髓、羊水、外周血、滑膜、滑液、子宫内膜、皮肤、肌肉、胚胎干细胞、诱导多能干细胞或其任意组合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞通过使所述细胞经受选自以下的条件的组合进行修饰:(a)缺氧、(b)饥饿、(c)氧化应激、(d)低温、(e)高温、(f)过度融合、(g)静水压力、(h)动态或循环压力、(i)剪切力、(j)搅拌、(k)暴露于带电表面、(l)低度融合;和(m)(a)至(l)的任意组合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物,其中所述靶标间充质细胞被靶向或适用于抑制有需要的受试者的免疫反应。
12.一种抑制有需要的受试者中的免疫反应的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至10中任一项所述的组合物,从而抑制有需要的受试者的免疫反应。
13.根据权利要求11所述的方法,其进一步包括减轻所述受试者的炎症。
14.根据权利要求12或13所述的方法,其中所述免疫反应是适应性免疫反应、先天性免疫反应或两者。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中所述受试者患有细胞因子风暴、患有细胞因子释放综合征、患有sepsis和/或sirs,有发生细胞因子风暴的风险、有发生细胞因子释放综合征的风险或有发生sepsis和/或sirs的风险。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法,其中所述抑制包括抑制cd4+细胞、cd8+细胞或两者的活性。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法,其中所述抑制包括抑制所述受试者中的细胞因子产生、分泌或两者。
18.一种在有需要的受试者中诱导受伤组织或退化组织的组织再生的方法,其包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至10中任一项所述的组合物,从而诱导有需要的受试者中受伤组织或退化组织的组织再生。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述组织再生包括诱导伤口愈合、再内皮化、再上皮化、细胞增殖、细胞迁移或其任意组合。
20.根据权利要求18或19所述的方法,其中所述组织再生包括抑制或控制组织纤维化。
