本发明总体涉及用于治疗患者的化合物和方法。更具体地，本发明涉及用于癌症治疗的分子缀合物，具体为酸不稳定性亲脂性缀合物、用于其形成的方法和中间体，以及用于治疗患者的方法。
背景技术：
1、目前市场上有许多抗癌药物用于各种癌症的治疗。例如，紫杉醇和多烯紫杉醇(docetaxel)是两种有前景的抗癌药物，用于治疗乳腺癌和卵巢癌，并有望治疗各种其他癌症，如皮肤癌、肺癌、头颈癌。其他有前景的化疗剂正在开发或测试用于治疗这些癌症和其他癌症。诸如紫杉醇、多西他赛和其他紫杉烷的化合物引起了极大兴趣。特别感兴趣的是在体外和体内都证实具有抗癌活性的天然产物药物及其合成类似物。
2、然而，许多已鉴定的抗癌化合物在化疗方案中的应用存在许多困难，包括难以靶向癌症组织而不对正常健康组织产生不利影响。例如，紫杉醇通过中断在癌症细胞中发生频率高于正常细胞的有丝分裂和细胞分裂过程而发挥其抗肿瘤活性。尽管如此，接受化疗治疗的患者可能会经历与正常健康细胞有丝分裂中断相关的各种不良反应。
3、靶向癌症疗法能够选择性杀死癌症细胞，而不会伤害身体中的其他细胞，将代表癌症临床治疗的重大改进。通过与抗体缀合而成功选择性递送至癌症细胞的靶向药物很有限，这是因为抗体的尺寸大(mw＝125-150千道尔顿)，因此它们相对不能穿透实体瘤。
4、因此，开发用于癌症治疗方案中与化疗剂一起直接靶向癌症细胞的新化合物和方法是高度期望的。
5、这能够导致毒性副作用减少或消除，更有效地将该药物递送到靶位点，并降低给予药物的剂量，从而导致对健康细胞的毒性和化疗方案的成本得以降低。
6、一种具体的方法是与肿瘤分子缀合的抗癌药物的使用。例如，safavy的us 6,191,290公开了与能够结合肿瘤细胞表面受体的受体配体肽缀合的紫杉烷部分的用途。safavy表明，这种受体配体肽可以是蛙皮素(bombesin)/胃泌素(gastrin)释放肽(bbn/grp)受体识别肽(bbn[7-13])、生长抑素(somatostatin)受体识别肽、表皮生长因子受体识别肽、单克隆抗体或受体识别碳水化合物。
7、这些药物分子缀合物将这两个单元与一个或多个连接子连接，该连接子会提供具有期望特性和生物活性的缀合物，具体地是系统循环中稳定但一旦内化于癌症细胞中或集中于局部酸性肿瘤环境中就会释放细胞毒性剂的缀合物，这将会预期对正常组织表现出较低的毒性。所得缀合物也应该直到到达靶组织都足够稳定，最大限度地发挥靶向作用，同时降低对正常健康组织的毒性。
8、血脑屏障(bbb)是一种特殊化的物理和酶屏障，将大脑与系统循环隔离开。bbb的物理部分由排列于紧密连接的会抑制任何显著的细胞旁转运的复杂系统中的内皮细胞组成。bbb会基于脂质溶解度、分子大小和电荷，发挥选择性区分物质细胞转运的扩散抑制功能，由此会对药物递送到大脑带来问题。由于存在高浓度药物外排转运子(例如，p-糖蛋白、多药抗性蛋白、乳腺癌抗性蛋白)，跨bbb的药物递送会进一步问题重重。这些转运子甚至在药物分子进入大脑之前就主动将其从内皮细胞质中移除。目前用于治疗脑恶性肿瘤的药物递送的方法通常是非特异性而低效的。
9、细胞增殖和生长的增加是癌症的标志。细胞增殖的增加与细胞胆固醇的高周转(turnover)有关。需要胆固醇进行膜合成和生长的细胞可以通过受体介导的血浆低密度脂蛋白(ldl)(血液中胆固醇的主要转运蛋白)内吞作用或通过从头合成而获得胆固醇。ldl被称为ldl受体(ldlr)的受体摄取到细胞中；ldl与受体一起被内吞并转运到内体中的细胞中。内体被酸化，从而从ldl中释放ldl受体；ldl受体再循环到表面，在那里它可以参与ldl颗粒的额外摄取。有证据表明，各种组织中的肿瘤对低密度脂蛋白的需求很高，以至于血浆ldl被耗尽。ldl向癌细胞中的输入增加可能是由于这些肿瘤中ldl受体(ldlr)升高。一些已知表达大量ldlr的肿瘤包括某些形式的白血病、肺肿瘤、结直肠癌和卵巢癌症。
10、对正常和恶性脑组织的比较研究表明，ldlr与恶性和/或快速生长的脑细胞和组织有很高的相关性。一些研究表明，快速生长的脑细胞，如早期发育和恶性生长的脑肿瘤中所见的细胞，由于其对胆固醇的需求增加，表现出ldlr表达增加。
11、在有问题且治疗无效的脑癌中，有多形性胶质母细胞瘤(gbm)。这种毁灭性的脑瘤100％致命。此外，超过85％的原发性脑癌相关死亡是由gbm引起。目前的治疗依赖于多模式方法，包括神经外科、放射疗法和化疗疗法。即使尽了最大努力使用这些方法，也只能使患有这种肿瘤的患者的生存时间适度增加。培养的gbm细胞具有大量的低密度脂蛋白受体(ldlr)。由于这种受体在神经元细胞和正常神经胶质细胞中几乎不存在，其是递送治疗药物如细胞毒素或放射性药物的理想靶点。改进现有疗法或开发新疗法的努力都没有成功，恶性胶质瘤的治疗结果也仅有微效，中位生存时间为约10个月。
12、与很少有ldl受体的正常脑细胞不同，培养的gbm细胞表面有大量的ldl受体。由于癌组织的高度增殖性和对胆固醇周转的需要，其他癌症也可能具有高的ldlr表达。这表明，ldl受体是gbm和其他恶性肿瘤中通过ldl颗粒递送抗肿瘤药物的潜在独特分子靶点。
13、及其同事已经证实，一种称为lde的富胆固醇微乳液或纳米颗粒制剂在注射到血液中后会浓缩于癌症组织中(r.c.et al.improvement ofpaclitaxel therapeutic index by derivatization and association to acholesterol-rich microemulsion:in vitro and in vivo studies.cancerchemotherapy and pharmacology 55:565-576(2005))。与lde结合的紫杉醇亲脂性衍生物的细胞毒性、药代动力学、对动物的毒性和治疗作用与商业紫杉醇进行比较。结果表明，lde-紫杉醇油酸酯是稳定的。及其同事证实，lde-紫杉醇油酸酯是一种稳定的复合物，并且与紫杉醇相比，毒性显著降低，活性增强，这可能会导致临床使用的治疗指数改善。
14、抓住将化疗化合物经由其ldl受体的过度表达和由此从系统循环中高摄取ldl颗粒而选择性并特异性递送至癌症组织的潜力，要求癌症化疗剂具有高亲脂性，使之保持包埋于ldl颗粒的脂质芯中并且不扩散到血浆中而导致正常组织暴露于该药物的毒副作用。一旦具有化疗有效载荷的ldl颗粒经由ldl受体介导的摄取而进入癌症细胞中并进入内体/溶酶体级联的酸性环境中，ldl受体与ldl离子解离并再循环到细胞表面，并且ldl颗粒会向酶释放其脂质内容物和其亲脂性化疗剂。很少有癌症化疗剂固有地足够亲脂而充分保留于ldl颗粒的脂质核芯内。这产生对癌症化疗剂的合适亲脂性衍生物的需要，这种合适亲脂性衍生物在正常的全身循环中具有高稳定性并且在ldl颗粒的脂质核芯中具有高保留性，但是在内体/溶酶体的酸性环境中容易释放活性化疗剂。本发明的化合物解决了这一需求。
15、定义：
16、术语“非对映异构体”是指在含有两个或多个不对称碳原子的化合物中出现的任何一组四种或多种异构体。相互为立体异构体但不是对映体的化合物称为非对映异构体。
17、从句“非对映异构体纯”是指具有至少约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.7％、99.8％或至少99.9％纯的单种非对映异构体或不存在该化合物的任何其他可能的非对映异构体的化合物或非对映异构体。
18、本文所用的“药用赋形剂”或“药用盐”是指本文公开的化合物的一种或多种赋形剂或盐，其是药用的并提供所需的药理学活性。这些赋形剂和盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等形成的酸加成盐。该盐也可以与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸等形成。
19、“治疗有效量”是指引起本说明书中列出的任何生物学效应的药物量。
技术实现思路
1、在一个实施方式中，提供了带有羟基的癌症化疗剂(hbcca)的分子缀合物的新的且有用的组合物。在另一个实施方式中，提供了用于治疗癌症的癌症的癌症化疗剂的酸不稳定性亲脂分子缀合物的组合物。在另一个实施方式中，提供了用于形成用于癌症治疗的分子缀合物的中间体化合物，如酸不稳定性亲脂性前药缀合物。在另一个实施方式中，提供了用于制备酸不稳定性亲脂性药物缀合物的有效方法。在另一个实施方式中，提供了用于向患者给予减少或基本上消除癌症患者常规经历的副作用的化疗剂的方法。在另一个实施方式中，提供了在患者癌症细胞中浓缩化疗剂的方法。
2、在本技术的一个实施方式中，提供了下式的酸不稳定性亲脂分子缀合物(allmc)：
3、
4、
5、及其分离的非对映异构体或其混合物；或其药用盐。
6、在一个方面中，酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-126)。在另一个方面中，该酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-131)。在另一个方面中，该酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-132)。在另一个方面中，在该酸不稳定性亲脂性分子缀合物中，带有羟基的癌症化疗剂是紫杉醇或卡巴他赛。如本文所用，“带有羟基的癌症化疗剂”是具有与碳酸酯基团(-oc(o)o-)缀合的2′-羟基基团的紫杉醇或卡巴他赛。在另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含：a)治疗有效量的单一非对映异构体形式的任何上述化合物；和b)药用赋形剂。
7、在另一个实施方式中，提供了一种治疗患者癌症的方法，该方法包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的任何上述化合物或组合物。在该方法的另一个方面中，癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑色素瘤组成的组。在另一方面中，该癌症选自由肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌组成的组。在另一个方面中，与紫杉醇或卡巴他赛的非缀合的带有羟基的癌症化疗剂相比，该方法会提供至少10％-50％的癌细胞表达的抗性的降低程度。
8、在另一个实施方式中，提供了一种减少或基本消除与向患者给予紫杉醇或卡巴他赛相关的化疗副作用的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的上述任何一种化合物的酸不稳定性亲脂分子缀合物(allmc)。在另一个方面中，该方法在患者的癌症细胞中提供更高浓度的紫杉醇或卡巴他赛。在另一个方面中，与向患者给予紫杉醇或卡巴他赛的非缀合癌症化疗剂相比，该方法在癌症细胞中递送浓度高至少5％、10％、20％或至少50％的紫杉醇或卡巴他赛。
9、在另一个实施方式中，提供了一种稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，其包含：a)式ncp-121、ncp-122、ncp-123、ncp-124、ncp-125、ncp-127、ncp-128、ncp-129、ncp-130、ncp-126、ncp-131和ncp-132的酸不稳定性亲脂性分子缀合物(allmc)及其分离的非对映异构体或其混合物；或其药用盐；b)磷脂(pl)，其中所述磷脂选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、对称或不对称1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰基胆碱、1,22-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺、蛋磷脂、蛋磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂(nos)及其混合物组成的组；和c)甘油三酯(tg)，其选自由miglyol 812n、三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三异戊酸甘油酯、三异戊酸甘油酯、三己酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三壬酸甘油酯、三癸酸甘油酯和三(十一酸)甘油酯组成的组；其中ldl固体纳米颗粒具有40-80nm的平均粒径。在一个变体中，使用的甘油三酯可以是miglyol 812n(c8/c10甘油三酯(mct油))，或可以是本文公开的另一种甘油三酯酯或其他中链甘油三酯。
10、在上述稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒的另一个方面中，该酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-126)。在上述稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒的另一个方面中，该酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-131)。在上述稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒的另一个方面中，该酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-132)。在上述稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒的一个方面中，该纳米颗粒具有60nm的平均尺寸分布。
11、在另一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含：a)治疗有效量的单一非对映异构体形式的上述化合物；和b)药用赋形剂。在另一个方面中，该药物组合物适于口服给予；或作为适于胃肠外给予的液体制剂。在另一个方面中，该组合物适于通过选自由口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、直肠、鼻内、脂质体(liposomally)、皮下和鞘内给予组成的组的途径进行给予。在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗患者癌症的方法，包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的任何上述化合物或组合物中的任何化合物或组合物。在所述方法的一个方面中，该癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌和黑色素瘤组成的组。在该方法的另一个方面中，该癌症选自由肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头颈癌组成的组。在该方法的另一个方面中，与非缀合的带有羟基的癌症化疗剂相比，该方法会提供至少10％、20％、30％、40％或至少50％的癌症细胞表达的抗性的降低程度。
12、在另一个实施方式中，提供了一种用于减少或基本消除与向患者给予癌症化疗剂相关的化疗副作用的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的本文公开的各式的酸不稳定性亲脂性分子缀合物。
13、在一个方面中，该方法在患者的癌症细胞中会提供更高浓度的癌症化疗剂。在另一个方面中，与向患者给予非缀合癌症化疗剂相比，该方法在癌症细胞中会递送浓度高至少5％、10％、20％、30％、40％或至少50％的癌症化疗剂。
14、在另一个实施方式中，提供了一种在类似于ldl颗粒或“假ldl颗粒”的纳米颗粒脂质乳液中使用本技术的酸不稳定性亲脂性分子缀合物而在患者的选定靶细胞中浓缩癌症化疗剂的方法。在另一个实施方式中，该方法包括向患者给予所选剂量的治疗有效量的溶解于假ldl颗粒的脂质核芯中的癌症化疗剂的酸不稳定性亲脂性分子缀合物。
15、在上述实施方式、方面和变体中还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在，并且旨在都处于本发明的范围内。本文还提供了药物组合物，其包含药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
16、本发明化合物或其衍生物的药物组合物可以配制成溶液或冻干粉，用于胃肠外给予。粉末可以在使用前通过添加合适的稀释剂或其他药用载体进行重构。液体制剂通常是缓冲的等渗水溶液。合适的稀释剂的实例是标准等渗盐水溶液、5％葡萄糖在水中或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这种制剂特别适合于胃肠外给予，但也可以用于口服给予。也可以加入赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。可选地，这些化合物可以进行封装、压片或制备于乳液或糖浆中，用于口服给予。药用固体或液体载体可以加入而增强或稳定该组合物，或方便该组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯树胶、琼脂或明胶。该载体还可以包括单独的或与蜡一起的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体载体的量各不相同，但优选每剂量单位约20mg-约1g。药物制剂按照传统的药学技术制备，包括研磨、混合、造粒和必要时压制成片剂形式；或研磨、混合和填充硬明胶胶囊形式。当使用液体载体时，制剂将是糖浆、酏剂、乳液或水性或非水性悬浮液的形式。这种液体制剂可以直接口服给予或填充到软明胶胶囊中。用于每种这些给予方法的合适制剂可以参考例如remington:thescience and practice of pharmacy，a.gennaro，ed.，20th edition，lippincott，williams&wilkins，philadelphia，pa。
17、当与所附图画和图形一起考虑本发明的示例性实施方式的以下详细描述时，本发明的这些和其他目的将变得更容易参详和理解。整个本技术内引用的所有文件的全部公开内容通过引用结合于本文中。
1.一种下式的酸不稳定性亲脂性分子缀合物(allmc)：
2.一种下式的酸不稳定性亲脂性分子缀合物(allmc)：
3.根据权利要求1所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其为(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-126)，并且其式为：
4.根据权利要求1所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其为(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-131)，并且其式为：
5.根据权利要求1所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其为(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-132)并且其式为：
6.根据权利要求1所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其中，带有羟基的癌症化疗剂为紫杉烷。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其中，带有羟基的癌症化疗剂是紫杉醇。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物，其中，带有羟基的癌症化疗剂是卡巴他赛。
9.一种药物组合物，包含：a)治疗有效量的单一非对映异构体形式的权利要求1-8中任一项所述的化合物；和b)药用赋形剂。
10.一种用于治疗患者的癌症的方法，包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症选自由白血病、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌、肾脏癌和黑色素瘤组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述癌症选自由肺、乳腺、前列腺、卵巢和头颈癌组成的组。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，与紫杉醇或卡巴他赛的非缀合的带有羟基的癌症化疗剂相比，所述方法提供至少10％-50％的癌症细胞表达的抗性的降低程度。
14.一种用于减少或基本消除与向患者给予紫杉醇或卡巴他塞相关的化疗的副作用的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的酸不稳定性亲脂性分子缀合物(allmc)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述方法在所述患者的癌细胞中提供更高浓度的紫杉醇或卡巴他赛。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，当与向所述患者给予非缀合的癌症化疗剂紫杉醇或卡巴他赛相比时，所述方法在癌细胞中递送高至少5％、10％、20％或至少50％的浓度的紫杉醇或卡巴他赛。
17.一种稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，包含：
18.根据权利要求17所述的稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，其中所述酸不稳定性亲脂性分子缀合物是(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-126)，并且其式为：
19.根据权利要求17所述的稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，其中所述酸不稳定性亲脂性分子缀合物为(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-131)，并且其式为：
20.根据权利要求17所述的稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，其中所述酸不稳定性亲脂性分子缀合物为(2ar,4s,4as,6r,9s,11s,12s,12ar,12bs)-9-(((2r,3s)-3-苯甲酰胺基-2-(((((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-3-苯基丙酰基)氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a-十氢-1h-7,11-甲桥环十碳[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-6,12b(2ah)-二基二乙酸酯(ncp-132)，并且其式为：
21.根据权利要求17-20中任一项所述的稳定的合成低密度脂蛋白(ldl)固体纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒具有60nm的平均尺寸分布。
