背景技术：
1、在美国，癌症是65岁以下人群的主要死亡原因，并且在2018年占全部死亡的约21％。神经内分泌肿瘤(net)由神经内分泌细胞产生，并且最常见在肺、消化道和胰腺中发展。net为需要全身疗法的癌症之一，因为它们要么不能动手术，要么在晚期时被诊断出来，在晚期肿瘤细胞向远处扩散。传统的辐射疗法，诸如外束辐射疗法，已经被用作经诊断的癌症患者的标准护理治疗几十年了。虽然一些患者对外束辐射疗法有反应，但许多其他患者没有反应。此外，在标准护理治疗后，转移和循环肿瘤细胞可能扩散并留在血流或体液中，并导致对疗法的抗性。癌细胞在身体不同部位的存在降低了传统放射疗法的治疗效果。因此，正在开发针对靶向放射疗法的策略，以实现更好的癌症治疗和诊断。生产放射性药物的主要挑战之一是延长产品的贮藏寿命，以允许在远离制造商地点的地方治疗患者。仍然需要稳定性和贮藏寿命改善的放射性核素(例如，发射α粒子的放射性核素)的组合物。
技术实现思路
1、生产放射性药物的主要挑战之一是延长产品的贮藏寿命，以允许在远离制造商地点的地方治疗患者。当放射性核素(诸如锕-225)衰变时，生成一系列高反应性化学物质。在一些情况下，它们可以与原料药发生反应，例如，导致含有放射性同位素的药物降解并且随着时间的推移而增加放射性杂质。在一个方面，本文提供液体放射性药物配制品，其为发射α的放射性核素(诸如锕-225)提供增强的稳定性。在一个方面，本文提供液体放射性药物配制品，其包含稳定至少120小时的225ac-dota-tate。
2、在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(i)缀合物，其中缀合物是225ac-dota-tate；(ii)一种或多种稳定剂；以及(iii)水性媒介物。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(i)缀合物，其中缀合物是225ac-dota-toc；(ii)一种或多种稳定剂；以及(iii)水性媒介物。在一个方面，本公开涉及一种液体放射性药物组合物，其包含缀合物、任选的一种或多种稳定剂和水性媒介物。缀合物还包含靶向配体、共价附接到靶向配体的金属螯合剂以及结合到金属螯合剂的放射性核素。在一些实施方案中，靶向配体结合到生长抑素受体(ssr)，诸如生长抑素受体1型(sstr1)、生长抑素受体2型(sstr2)、生长抑素受体3型(sstr3)、生长抑素受体4型(sstr4)和/或生长抑素受体5型(sstr5)。在一些实施方案中，靶向配体结合到生长抑素受体2型(sstr2)。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，其包含6至14个氨基酸残基。在一些实施方案中，结合肽包含与选自seq id 1至96的序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，结合肽包含选自seq id 1至96的氨基酸序列。在一些实施方案中，靶向配体是octreotate、奥曲肽(octreotide)、d-phe1-环(cys2-tyr3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr8(seq id no:97)(tyr3-octreotate或tate)、d-phe1-环(cys2-tyr3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(seq id no:98)(phe1-tyr3奥曲肽、依多曲肽(edotreotide)或toc)、d-phe1-环(cys2-phe3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(seq id no:99)(oc)、d-phe1-环(cys2-1-nal-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(seq id no:100)(noc)、p-cl-phe-环(d-cys-aph(hor)-d-aph(cbm)-lys-thr-cys)d-tyr-nh2)(seq id no:101)(jr11)或p-cl-phe-环(d-cys-tyr-d-aph(cbm)-lys-thr-cys)-d-tyr-nh2(seq id no:102)(lm3)。在一些实施方案中，靶向配体是tyr3-octreotate、依多曲肽、octreotate或奥曲肽。在一些实施方案中，靶向配体是tyr3-octreotate。在一些实施方案中，靶向配体是ssr的激动剂。在一些实施方案中，靶向配体是ssr的拮抗剂。在另一实施方案中，靶向配体是小分子化合物，诸如l-797,591、l-779,976、l-796,778、l-803,087或l-817,818。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于250nm、不大于100nm、不大于50nm或不大于5nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于250nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于100nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于50nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于5nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于2nm，如通过半最大抑制浓度(ic50)所确定。在一些实施方案中，人ssr是sstr2。在一些实施方案中，靶向配体通过接头共价连接至金属螯合剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为缀合物的一部分结合的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的225ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(hplc-fc)所确定。在一些实施方案中，放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为缀合物的一部分结合的225ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(hplc-fc)所确定。
3、在一个方面，本文描述一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含通过接头共价连接至金属螯合剂的靶向配体。在一些实施方案中，金属螯合剂选自aazta、bat、bat-tm、crown、cyclen、do2a、cb-do2a、do3a、h3hp-do3a、oxo-do3a、p-nh2-bn-oxo-do3a、dota、dota-3py、dota-pa、dota-ga、dota-4amp、dota-2py、dota-1py、p-scn-bn-dota、chx-a”-edta、meo-dota-ncs edta、dotamap、dotaga、dotaga-酸酐、dotma、dotasa、dotam、dotp、cb-环拉胺、te2a、cb-te2a、cb-te2p、dm-te2a、mm-te2a、nota、notp、heha、heha-ncs、p-scn-bn-heha、dtpa、chx-a”-dtpa、p-nh2-bn-chx-a”-dtpa、p-scn-dtpa、p-scn-bz-mx-dtpa、1b4m-dtpa-dtpa、p-scn-bn1b-dtpa、p-scn-bn-1b4m-dtpa、p-scn-bn-chx-a”-dtpa、pepa、p-scn-bn-pepa、l,4,8,11-四氮杂环十四烷-l,4,8,11-四丙酸(tetpa)、dotpa、dotmp、dotpm、叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸、macropa、macropa-ncs、macropid、h3l1、h3l4、h2azapa、h5decapa、bispa2、h4pypa、h4octapa、h4chxoctapa、p-scn-bn-h4octapa、p-scn-bn-h4octapa、ttha、p-no2-bn-neunpa、h4octox、h2macropa、h2bispa2、h4phospa、h6phospa、p-scn-bn-h6phospa、teta、p-no2-bn-teta、trap、trap-pr、tpa、hbed、shbed、hbed-cc、(hbed-cc)tfp、dmsa、dmps、dhla、硫辛酸、tga、bal、双硫代半卡巴腙(bis-thioseminarabazones)、p-scn-nota、nnota、nodaga、cb-te1a1p、3p-c-neta-ncs、3p-c-depa、3p-c-depa-ncs、tcmc、pcta、nodia-me、tacn、pycup1a1b、pycup2a、thp、dedpa、h2dedpa、p-scn-bn-h2dedpa、p-scn-bn-tcmc、莫特沙芬(motexafin)、nta、noc、3p-c-neta、p-nh2-bn-te3a、sarar、diamsar、sarar-ncs、ambasar、babasar、tacn-tm、cp256、c-ne3ta、c-ne3ta-ncs、nodasa、neta-单酰胺、c-neta、tacn-hsb、nopo、bpca、p-scn-bn-dro、dro-chx-mal、dfo、dfo-iac、dfo-bac、dip-licam、ec、sbad、bapen、tachpyr、nec-sp、lpy、l1、l2、l3和euk-106。在另一实施方案中，金属螯合剂是图3至图17中所示的金属螯合剂。在一些实施方案中，金属螯合剂是dota、heha或macropa。金属螯合剂可以是dota。
4、在一个方面，本文描述一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂。稳定剂可以包括辐射分解稳定剂，其可以是氨基酸或肽或其衍生物、维生素或其衍生物、脂质或其衍生物、碳水化合物或其衍生物、容量扩充剂或抗氧化剂。在一些实施方案中，氨基酸或肽选自n-乙酰基-l-半胱氨酸、谷胱甘肽、l-赖氨酸、硒醇-l-甲硫氨酸(selenol-l-methionine)、谷胱甘肽、白蛋白、褪黑素、牛磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物。在一些实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是抗氧化剂，诸如类黄酮或其衍生物。在一些实施方案中，类黄酮是(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物(3,3',4',5,5',7-hexahydroxyflavylium chloride)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、木犀草素、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮(芦丁水合物)、槲皮素、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)或(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)。在一些实施方案中，类黄酮是儿茶素或其衍生物，例如，(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)或(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)。抗氧化剂还可以是类胡萝卜素或其衍生物，诸如全反式岩藻黄素、番茄红素、叶黄素、β-胡萝卜素、番茄红素或叶黄素。在一些实施方案中，抗氧化剂是n-乙酰基半胱氨酸、l-抗坏血酸、n-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素a、(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、thiocytic acid(二氢硫辛酸，dhla)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2s,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、l-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-l-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、柠檬酸(ca)、龙胆酸(ga)、水杨酸(sa)、异抗坏血酸(ea)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)、2,3-二巯基丙-1-醇(bal)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉(ebselen)、丙酮酸、羧基-ptio、trolox、尿酸、依达拉奉(edaravone)、β-胡萝卜素、nadph、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌(ubiquinol)、铜、槲皮素、可的松、牛磺酸、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)、(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)、(-)-表没食子儿茶素-3-o-没食子酸酯、5-氨基乙酰丙酸水合物(5-aminolevulibic acid hydrate)、聚山梨醇酯80、没食子酸、l-抗坏血酸钠、透明质酸、葡聚糖60-90、硒醇和lysakare。辐射分解稳定剂还可以是维生素或其衍生物，例如l-抗坏血酸、β-胡萝卜素、前维生素a、(+)-α-生育酚、异抗坏血酸(ea)、trolox和叶黄素。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是脂质。脂质可以是脂肪酸，诸如饱和或不饱和c6至c30脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸是油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(sapienic acid)、反油酸、异油酸或亚油酸、α-亚麻酸。在另一实施方案中，脂质是类固醇或其衍生物，例如雌激素、雌二醇、雌三醇或可的松。辐射分解稳定剂还可以是碳水化合物或其衍生物，诸如甘露醇、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)和环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂是容量扩充剂。容量扩充剂可以是聚合物或聚合物混合物，诸如peg 3350、peg 4000、聚明胶肽、海脉素(haemaccel)、佳乐施和plenvu(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾us fda 2018标签)。在一些实施方案中，容量扩充剂选自葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖70、环糊精、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精、peg3350、peg 4000、聚明胶肽、佳乐施和plenvu(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾us fda 2018标签)。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂选自n-乙酰基-l-半胱氨酸、l-抗坏血酸、n-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素a、(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、thiocytic acid(二氢硫辛酸，dhla)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2s,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、l-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-l-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、丙氨酸及其衍生物、精氨酸及其衍生物、天冬酰胺及其衍生物、天冬氨酸及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、谷氨酰胺及其衍生物、谷氨酸及其衍生物、甘氨酸及其衍生物、组氨酸及其衍生物、异亮氨酸及其衍生物、赖氨酸及其衍生物、甲硫氨酸及其衍生物、苯丙氨酸及其衍生物、脯氨酸及其衍生物、丝氨酸及其衍生物、苏氨酸及其衍生物、色氨酸及其衍生物、酪氨酸及其衍生物、缬氨酸及其衍生物、柠檬酸(ca)、龙胆酸(ga)、水杨酸(sa)、异抗坏血酸(ea)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚(thymol)、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)、2,3-二巯基丙-1-醇(bal)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-ptio、trolox、尿酸、依达拉奉、β胡萝卜素、nadph、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、2,3-二巯基琥珀酸(dmsa)、单异戊基衍生物(miadmsa)、牛磺酸、葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖70、peg 3350、peg 4000、聚明胶肽、佳乐施、plenvu(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾us fda 2018标签)、环糊精(α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)和(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)。
5、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂还包括第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，第一辐射分解稳定剂和第二辐射分解稳定剂的摩尔比是1:5至5:1。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.01mm至约5m存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约5mm、10mm、25mm、50mm或75mm至约80mm、100mm、125mm、150mm、175mm、200mm、250mm或500mm存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约0.1mm至约500mm存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约10mm至约500mm存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，稳定剂以约20mm至约100mm存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.0001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂以约0.1至50mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中。
6、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂包含不附接到靶向配体的游离金属螯合剂。在一些实施方案中，游离金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(edta)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、2-s-(4-异硫氰基苯甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、三亚乙基四胺(teta)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-n,n',n”,n”',n””-五乙酸(pepa)、l,4,8,11-四氮杂环十四烷-l,4,8,11-四丙酸(tetpa)、三亚乙基四胺五乙酸、2,2',2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2h-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(dota-ga)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(dotp)、去铁胺(dfo)、n,n-双(2-羟基苯甲基)乙二胺-n,n-二乙酸(hbed)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(dotp)、6,6'-((1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7,16-二基)双(亚甲基))二吡啶甲酸(macropa)、间-2,3-二巯基琥珀酸(dmsa)、二巯基丙烷磺酸盐(dmps)、二氢硫辛酸(dhla)、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)和2,3-二巯基丙-1-醇(bal)。在一些实施方案中，游离金属螯合剂是edta、dtpa或macropa。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以0.01至50mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，游离金属螯合剂以约10mm至约500mm存在于放射性药物组合物中。
7、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含一种或多种稳定剂，所述稳定剂包括一种或多种ph稳定剂。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含ph稳定剂。在一些实施方案中，ph稳定剂与辐射分解稳定剂相同。ph稳定剂可以起到ph缓冲液的作用。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂包括有机酸，诸如乙酸、富马酸、抗坏血酸、丙酸、苯磺酸、碳酸、柠檬酸、天冬氨酸、马来酸、甲磺酸或酒石酸。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂包括无机酸，例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硼酸或硫酸。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂可以包括碱，诸如氨丁三醇(tris)、氢氧化铵、二乙醇胺或氢氧化钠。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂还可以包括氨基酸或其盐。在一些实施方案中，氨基酸是甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其盐。在另一实施方案中，一种或多种ph稳定剂包括碱性盐，例如乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠或琥珀酸二钠。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂可以包括酸式盐，诸如硫酸铵。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂包括乙酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙酸、富马酸、丙酸、抗坏血酸、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸、碳酸钠、碳酸、二乙醇胺、柠檬酸、氢溴酸、甘氨酸、组氨酸、乳酸钠、(l)-赖氨酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、氨丁三醇(tris)或其组合。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂以约0.001wt％至约10wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂以0.1至5mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，一种或多种ph稳定剂以约10mm至约500mm存在于放射性药物组合物中。一种或多种ph稳定剂可以被配置成使放射性药物组合物的ph维持在约4至约8。一种或多种ph稳定剂可以被配置成使放射性药物组合物的ph维持在约5至约7。在一些实施方案中，放射性药物组合物的ph在约4至约8的范围内。在一些实施方案中，放射性药物组合物的ph是约5.5至约6.0。放射性药物组合物可以包含一种或多种辐射分解稳定剂、一种或多种游离金属螯合剂和/或一种或多种ph稳定剂。
8、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含水性媒介物。水性媒介物可以包括水(例如，注射用水)、盐水溶液、在水中的右旋糖、在盐水溶液中的右旋糖、林格氏溶液或乳酸林格氏溶液。放射性药物组合物可以是等渗的。放射性药物组合物可以是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制用于iv输注或弹丸式(bolus)注射。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含一种或多种赋形剂，其选自：张力调节剂、防腐剂、抗微生物剂、增溶剂、悬浮剂和表面活性剂。
9、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含通过接头共价连接至金属螯合剂的靶向配体。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的n末端附接到结合肽。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的c末端附接到结合肽。在一些实施方案中，靶向配体是结合肽，并且接头经由肽的非末端氨基酸附接到结合肽。接头可以包含选自以下的一个或多个基团：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
10、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含缀合物，所述缀合物还包含放射性核素。放射性核素可以是发射α粒子的放射性核素，诸如锕-225、砹-211、钍-227或镭-223。在一些实施方案中，发射α粒子的放射性核素是锕-225。在一些实施方案中，锕-225存在于放射性药物组合物中，其提供约0.5至20mbq/ml的容量放射性(volumetricradioactivity)。在一些实施方案中，缀合物是225ac-dotatate。在另一实施方案中，缀合物是225ac-dotatoc。在一些实施方案中，放射性药物组合物在室温下168小时后保留至少90mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少95mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下168小时后保留至少98mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下120小时后保留至少85mol％、至少90mol％、至少92mol％、至少95mol％、至少98mol％或至少99mol％的初始缀合物。在一些实施方案中，组合物在室温下48小时、72小时、96小时、120小时、148小时、168小时、192小时或216小时后保留95mol％或更多的初始缀合物。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于约5％的游离锕。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于约2％或约1％的游离锕。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于总计5mol％的游离锕-225子代同位素。在一些实施方案中，放射性核素是锕-225，并且其中与组合物中初始螯合锕内容物的总量相比，组合物在室温下168小时后含有不大于总计1mol％的未螯合(游离)锕-225子代同位素。在一些实施方案中，初始缀合物的纯度或摩尔百分比通过放射薄层色谱法(radio-tlc)确定。在一些实施方案中，初始缀合物的纯度或摩尔百分比通过瞬时薄层色谱法(itlc)确定。
11、在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约0.1至约100mci/l(例如，约10至约50mci/l、约0.5至约100mci/l、1至约50mci/l)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂以约50至约200mm(例如，约80至约120mm)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)任选的ph稳定剂，其中ph稳定剂以约0.1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml(例如，约0.01mg/ml至约1mg/ml)的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(e)水性媒介物。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mci/l(例如，约10至50mci/l)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂，其中辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐(例如，l-抗坏血酸钠)并且以约50至约200mm(例如，约80至约120mm)的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂选自edta、macropa、teta、pepa、tetpa、dfo、dopt、dhla、tga、la和dtpa或其组合，并且其中游离金属螯合剂以约0.01mg/ml至约1mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是盐水溶液。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含ph稳定剂。在一些实施方案中，放射性药物组合物还包含第二辐射分解稳定剂。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂(例如，葡聚糖40)以约1wt％至约10wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，第二辐射分解稳定剂以约0.05wt％至约5wt％的浓度存在于放射性药物组合物中。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约1至50mci/l(例如，约10至50mci/l)的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂；(c)任选地的ph稳定剂，其中ph稳定剂被配置成使放射性药物组合物的ph维持在约4至8；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mci/l；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂(诸如，抗坏血酸或抗坏血酸钠)可以起ph稳定剂的作用。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂和ph稳定剂是相同的化合物。在一个方面，本文公开一种放射性药物组合物，其包含：(a)缀合物，其中缀合物以等同于约0.5至50mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)辐射分解稳定剂；以及(c)任选的ph稳定剂，其中ph稳定剂被配置成使放射性药物组合物的ph维持在约4至8；(d)游离金属螯合剂，其中游离金属螯合剂被配置成使放射性药物组合物中游离放射性核素的水平维持在低于约0.05mci/l；以及(e)水性媒介物。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂(诸如，抗坏血酸或抗坏血酸钠)可以起ph稳定剂的作用。在一些实施方案中，辐射分解稳定剂和ph稳定剂是相同的化合物。在一些实施方案中，缀合物以等同于约2至50mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约5至50mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约1至100mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，缀合物以等同于约10至50mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。
12、在一个方面，本公开涉及一种制备本文所述的放射性药物组合物的方法。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：在存在一种或多种稳定剂的情况下将放射性核素(诸如，225ac)与未标记的缀合物(例如，dotatate或dotatoc)组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生包含标记的缀合物(例如，225ac-dotatate或225ac-dotatoc)的混合物；以及任选地将一种或多种稳定剂与混合物组合。在一些实施方案中，制备放射性药物组合物的方法包括：将放射性核素(诸如，225ac)与未标记的缀合物(例如，dotatate或dotatoc)组合，其中未标记的缀合物包含靶向配体和共价附接到靶向配体的金属螯合剂，从而产生标记的缀合物；以及将一种或多种稳定剂与标记的缀合物组合。
13、在一个方面，本公开涉及一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括向对象施用本文所述的放射性药物组合物。疾病可以是癌症。在一些实施方案中，癌症是ssr相关癌症，诸如sstr2相关癌症。癌症可以是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌，其可以任选地是复发性的。在一些实施方案中，神经内分泌癌是包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法难治的。在一些实施方案中，在施用本文所述的放射性药物组合物之前，对象已接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法。神经内分泌癌还可以是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。在一些实施方案中，神经内分泌癌是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、vipoma、胃肠胰神经内分泌肿瘤)；甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)；梅克尔细胞癌(merkel cellcarcinoma)；肾上腺嗜铬细胞瘤；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是广泛期小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是未经治疗的。在一些实施方案中，癌症是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，小细胞肺癌是未经治疗的。在一些实施方案中，小细胞肺癌是复发性的或难治性的。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约1kbq/kg体重至约0.2gbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约5kbq/kg体重至约50,000kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约20kbq/kg体重至约5,000kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kbq/kg体重至约500kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约50kbq/kg体重至约200kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约60kbq/kg体重至约150kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约1至1,000μci的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约10至500μci的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至500μci的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约100至300μci的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约150至300μci的放射性剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以递送约175至275μci的放射性剂量。在一些实施方案中，放射性药物组合物以8周间隔施用。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约10,000kbq至约100,000kbq的累积剂量。在一些实施方案中，施用放射性药物组合物以在对象中实现约40,000kbq至约70,000kbq的累积剂量。
14、在一个方面，本文提供一种稀释溶液，其包含一种或多种稳定剂和水性媒介物。
15、在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其包含：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约80mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其基本上由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约80mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约90mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一些实施方案中，225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约25mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，225ac-dota-tate以等同于约12mci/l至23mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，225ac-dota-tate以等同于约40μg至约120μgdota-tate的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，抗坏血酸钠以约100mm的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，dtpa以约0.05mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中。在一些实施方案中，组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物。在一些实施方案中，组合物在约20℃至约25℃下192小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制为含有约12ml溶液的单位剂型，并且其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其以在约12ml溶液中146-275μci的量存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其以约18.5mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)dtpa，其以约0.05mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。在一些实施方案中，液体放射性药物组合物的ph是约5.5至约7.0。在一些实施方案中，放射性药物组合物被配制用于iv输注。
16、在一个方面，本文提供一种液体放射性药物组合物，其中225ac-dota-tate具有示出为以下的结构：
17、
18、在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物包含：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约90mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
19、在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物基本上由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约90mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
20、在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其中225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约30mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其中l-抗坏血酸钠以约90mm至约110mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)二亚乙基三胺五乙酸盐(dtpa)，其中dtpa以约0.04mg/ml至约0.06mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)水性媒介物，其中水性媒介物是浓度为约0.9％w/w的氯化钠盐水溶液；其中放射性药物组合物是溶液，并且其中放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)。在一些实施方案中，在施用液体放射性药物组合物之前，对象接受了177lu-dota-tate或177lu-dota-toc治疗。在一些实施方案中，在施用液体放射性药物组合物之前，对象接受了177lu-dota-tate或177lu-dota-toc治疗并且肿瘤已经进展。在一些实施方案中，放射性药物组合物以等同于每剂量约60kbq/kg体重至120kbq/kg体重的量施用于对象。在一些实施方案中，放射性药物组合物以8周间隔施用。在一些实施方案中，225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约25mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中。
21、在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)25ac-dota-tate，其以等同于10mci/l至25mci/l的浓度存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其以约100mm的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)dtpa，其以约0.05mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度为约0.9％w/w。
22、在一个方面，本文提供一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向对象施用治疗有效量的液体放射性药物组合物，其中液体放射性药物组合物被配制为具有约12ml溶液的单位剂型，并且其中液体放射性药物组合物由以下组成：(a)225ac-dota-tate，其以在约12ml溶液中146-275μci的量存在于放射性药物组合物中；(b)l-抗坏血酸钠，其以约18.5mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；(c)dtpa，其以约0.05mg/ml的浓度存在于放射性药物组合物中；以及(d)氯化钠盐水溶液，其浓度是约0.9％w/w。
23、援引并入
24、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。
1.一种液体放射性药物组合物，其包含：
2.一种液体放射性药物组合物，其包含：
3.一种液体放射性药物组合物，其包含：
4.如权利要求1-3中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
5.如权利要求1-3中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
6.如权利要求1-4中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
7.如权利要求1-5中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(hplc-fc)所确定。
8.如权利要求1-5中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下72小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(hplc-fc)所确定。
9.如权利要求3所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体结合到生长抑素受体1型(sstr1)、生长抑素受体2型(sstr2)、生长抑素受体3型(sstr3)、生长抑素受体4型(sstr4)和/或生长抑素受体5型(sstr5)。
10.如权利要求3至9中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是结合肽。
11.如权利要求10所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含6至14个氨基酸残基。
12.如权利要求10或11所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含与选自seq id1至96的序列具有至少90％的同一性的氨基酸序列。
13.如权利要求10或11所述的放射性药物组合物，其中所述结合肽包含选自seq id 1至96的氨基酸序列。
14.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是octreotate、奥曲肽、d-phe1-环(cys2-tyr3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr8(tyr3-octreotate或tate)、d-phe1-环(cys2-tyr3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(phe1-tyr3奥曲肽、依多曲肽或toc)、d-phe1-环(cys2-phe3-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(oc)、d-phe1-环(cys2-1-nal-d-trp4-lys5-thr6-cys7)thr(ol)8(noc)、p-cl-phe-环(d-cys-aph(hor)-d-aph(cbm)-lys-thr-cys)d-tyr-nh2)(jr-11)或p-cl-phe-环(d-cys-tyr-d-aph(cbm)-lys-thr-cys)-d-tyr-nh2(lm3)。
15.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是jr-11、tyr3-octreotate、依多曲肽、octreotate或奥曲肽。
16.如权利要求3至10中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是tyr3-octreotate。
17.如权利要求3至9中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体是选自l-797,591、l-779,976、l-796,778、l-803,087和l-817,818的小分子化合物。
18.如权利要求3至17中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体与人ssr的结合亲和力不大于250nm，如通过半数最大抑制浓度(ic50)所确定。
19.如权利要求18所述的放射性药物组合物，其中所述人ssr是sstr2。
20.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述靶向配体通过接头共价连接到所述金属螯合剂。
21.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂选自aazta、bat、bat-tm、crown、cyclen、do2a、cb-do2a、do3a、h3hp-do3a、oxo-do3a、p-nh2-bn-oxo-do3a、dota、dota-3py、dota-pa、dota-ga、dota-4amp、dota-2py、dota-1py、p-scn-bn-dota、chx-a”-edta、meo-dota-ncs edta、dotamap、dotaga、dotaga-酸酐、dotma、dotasa、dotam、dotp、cb-环拉胺、te2a、cb-te2a、cb-te2p、dm-te2a、mm-te2a、nota、notp、heha、heha-ncs、p-scn-bn-heha、dtpa、chx-a”-dtpa、p-nh2-bn-chx-a”-dtpa、p-scn-dtpa、p-scn-bz-mx-dtpa、1b4m-dtpa-dtpa、p-scn-bn1b-dtpa、p-scn-bn-1b4m-dtpa、p-scn-bn-chx-a”-dtpa、pepa、p-scn-bn-pepa、tetpa、dotpa、dotmp、dotpm、叔丁基杯[4]芳烃-四甲酸、macropa、macropa-ncs、macropid、h3l1、h3l4、h2azapa、h5decapa、bispa2、h4pypa、h4octapa、h4chxoctapa、p-scn-bn-h4octapa、p-scn-bn-h4octapa、ttha、p-no2-bn-neunpa、h4octox、h2macropa、h2bispa2、h4phospa、h6phospa、p-scn-bn-h6phospa、teta、p-no2-bn-teta、trap、trap-pr、tpa、hbed、shbed、hbed-cc、(hbed-cc)tfp、dmsa、dmps、dhla、硫辛酸、tga、bal、双硫代半卡巴腙、p-scn-nota、nnota、nodaga、cb-te1a1p、3p-c-neta-ncs、3p-c-depa、3p-c-depa-ncs、tcmc、pcta、nodia-me、tacn、pycup1a1b、pycup2a、thp、dedpa、h2dedpa、p-scn-bn-h2dedpa、p-scn-bn-tcmc、莫特沙芬、nta、noc、3p-c-neta、p-nh2-bn-te3a、sarar、diamsar、sarar-ncs、ambasar、babasar、tacn-tm、cp256、c-ne3ta、c-ne3ta-ncs、nodasa、neta-单酰胺、c-neta、tacn-hsb、nopo、bpca、p-scn-bn-dro、dro-chx-mal、dfo、dfo-iac、dfo-bac、dip-licam、ec、sbad、bapen、tachpyr、nec-sp、lpy、l1、l2、l3和euk-106。
22.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂是图3至图17中的金属螯合剂。
23.如权利要求3至19中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述金属螯合剂是dota。
24.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括辐射分解稳定剂。
25.如权利要求24所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是
26.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述氨基酸或肽选自n-乙酰基-l-半胱氨酸、谷胱甘肽、l-赖氨酸、硒醇-l-甲硫氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、褪黑素、牛磺酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其衍生物。
27.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂包括抗氧化剂。
28.如权利要求27所述的放射性药物组合物，其中所述抗氧化剂是类黄酮或其衍生物。
29.如权利要求28所述的放射性药物组合物，其中所述类黄酮是儿茶素或其衍生物。
30.如权利要求27所述的放射性药物组合物，其中所述抗氧化剂是n-乙酰基半胱氨酸、抗坏血酸(例如，l-抗坏血酸)、n-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素a、(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、thiocytic acid(二氢硫辛酸，dhla)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2s,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、l-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-l-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、柠檬酸(ca)、龙胆酸(ga)、水杨酸(sa)、异抗坏血酸(ea)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)、2,3-二巯基丙-1-醇(bal)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-ptio、trolox、尿酸、依达拉奉、β-胡萝卜素、nadph、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、牛磺酸、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)、(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)、(-)-顺式-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-没食子酸酯((-)-表没食子儿茶素-3-o-没食子酸酯)、5-氨基乙酰丙酸水合物、聚山梨醇酯80、没食子酸、l-抗坏血酸钠、透明质酸、葡聚糖60-90、硒醇和lysakare。
31.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是维生素或其衍生物。
32.如权利要求31所述的放射性药物组合物，其中所述维生素或其衍生物选自l-抗坏血酸、β-胡萝卜素、前维生素a、(+)-α-生育酚、异抗坏血酸(ea)、trolox和叶黄素或其盐。
33.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是碳水化合物或其衍生物。
34.如权利要求33所述的放射性药物组合物，其中所述碳水化合物是甘露醇、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)或环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。
35.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是容量扩充剂，并且其中所述容量扩充剂是聚合物或聚合物混合物，所述聚合物或聚合物混合物包括peg(例如，mn 2000至5000)、聚明胶肽、海脉素、佳乐施、plenvu(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾us fda 2018标签)或其组合。
36.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂选自n-乙酰基-l-半胱氨酸、l-抗坏血酸、n-叔丁基-α-苯基硝酮、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)、β-胡萝卜素、前维生素a、(2s,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇3-(3,4,5-三羟基苯甲酸酯((-)儿茶素没食子酸酯或cg)、1,4,5-三羟基环己烷甲酸、反式-4-羟基肉桂酸(对香豆酸)、3,3',4',5,5',7-六羟基花色鎓氯化物、thiocyticacid(二氢硫辛酸，dhla)、4,4',5,5',6,6'-六羟基联苯甲酸2,6,2',6'-双内酯(鞣花酸)、(-)-顺式-3,3',4',5,7-五羟基黄烷(表儿茶素或ec)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚、反式-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸(阿魏酸)、7-羟基-3-(4'-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮、全反式岩藻黄素、3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸)、(2s,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-1(2h)-苯并吡喃-3,5,7-三醇((-)-没食子儿茶素)、谷胱甘肽、2-(3,4-二羟基苯基)乙醇、3,4',5,7-四羟基黄酮(山柰酚)、(±)-1,2-二硫杂环戊烷-3-戊酸、木犀草素、番茄红素、l-赖氨酸、新绿原酸、油酸、反式-3,5,4'-三羟基茋(白藜芦醇)、2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羟基-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-三羟基-6-甲基氧杂环己烷-2-基]氧基甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基色烯-4-酮、芦丁水合物、硒醇-l-甲硫氨酸、硫脲、(+)-α-生育酚、叶黄素、丙氨酸及其衍生物、精氨酸及其衍生物、天冬酰胺及其衍生物、天冬氨酸及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、谷氨酰胺及其衍生物、谷氨酸及其衍生物、甘氨酸及其衍生物、组氨酸及其衍生物、异亮氨酸及其衍生物、赖氨酸及其衍生物、甲硫氨酸及其衍生物、苯丙氨酸及其衍生物、脯氨酸及其衍生物、丝氨酸及其衍生物、苏氨酸及其衍生物、色氨酸及其衍生物、酪氨酸及其衍生物、缬氨酸及其衍生物、柠檬酸(ca)、龙胆酸(ga)、水杨酸(sa)、异抗坏血酸(ea)、苯酚、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢盐、苯甲醇、百里酚、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)、2,3-二巯基丙-1-醇(bal)、锌、硒、白蛋白、乙醇、甘露醇、蔗糖、褪黑素、依布硒啉、丙酮酸、羧基-ptio、trolox、尿酸、依达拉奉、β胡萝卜素、nadph、番茄红素、叶黄素、过氧化氢酶、雌激素、雌二醇、雌三醇、泛醌、铜、槲皮素、可的松、2,3-二巯基琥珀酸(dmsa)、单异戊基衍生物(miadmsa)、牛磺酸、葡聚糖(例如，葡聚糖40、葡聚糖70)、peg(例如，peg 3350和peg4000)、聚明胶肽、佳乐施、plenvu(聚乙二醇3350、硫酸钠、抗坏血酸、氯化钠和氯化钾usfda 2018标签)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)、(2r,3r)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-3-基3,4,5-三羟基苯甲酸酯(表没食子儿茶素没食子酸酯或egcg)、(2r,3r)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2h-色烯-3-基]3,4,5-三羟基苯甲酸酯或表儿茶素没食子酸酯(ecg)、(2r,3r)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(表没食子儿茶素或egc)、(2r,3s)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-3,4-二氢-2h-色烯-3,5,7-三醇(没食子儿茶素或gc)或其组合。
37.如权利要求25所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是抗坏血酸或其盐、乙醇、龙胆酸或其盐。
38.如权利要求25至37中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.01mm至约5m存在于所述放射性药物组合物中。
39.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约5mm、10mm、25mm、50mm或75mm至约80mm、100mm、125mm、150mm、175mm、200mm、250mm或500mm存在于所述放射性药物组合物中。
40.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约10mm至约500mm存在于所述放射性药物组合物中。
41.如权利要求38所述的放射性药物组合物，其中所述稳定剂以约50mm至约200mm存在于所述放射性药物组合物中。
42.如权利要求25至37中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.0001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。
43.如权利要求42所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。
44.如权利要求25至43中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约0.1至50mg/ml的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
45.如权利要求1至44中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括游离金属螯合剂，其中所述游离金属螯合剂不附接到所述靶向配体。
46.如权利要求45所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(edta)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、2-s-(4-异硫氰基苯甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(nota)、三亚乙基四胺(teta)、1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-n,n',n”,n”',n””-五乙酸(pepa)、tetpa、2,2',2”-(10-(2,6-二氧代四氢-2h-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(dota-ga)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(dotp)、去铁胺(dfo)、n,n-双(2-羟基苯甲基)乙二胺-n,n-二乙酸(hbed)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)(dotp)、6,6'-((1,4,10,13-四氧杂-7,16-二氮杂环十八烷-7,16-二基)双(亚甲基))二吡啶甲酸(macropa)、间-2,3-二巯基琥珀酸(dmsa)、二巯基丙烷磺酸盐(dmps)、二氢硫辛酸(dhla)、硫辛酸(la)、硫代乙醇酸(tga)、2,3-二巯基丙-1-醇(bal)。
47.如权利要求46所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂是edta、dtpa或macropa。
48.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。
49.如权利要求48所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。
50.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以0.001至50mg/ml(例如，0.01至5mg/ml、0.01至1mg/ml、0.01至0.5mg/ml或0.01至1mg/ml)的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
51.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约10mm至约500mm存在于所述放射性药物组合物中。
52.如权利要求45-47中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约5mm至10mm、10mm至25mm、25mm至50mm、50mm至75mm、75mm至100mm或100mm至200mm存在于所述放射性药物组合物中。
53.如权利要求1至52中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂包括一种或多种ph稳定剂。
54.如权利要求53所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括有机酸或其盐。
55.如权利要求54所述的放射性药物组合物，其中所述有机酸是乙酸、富马酸、抗坏血酸、丙酸、苯磺酸、碳酸、柠檬酸、天冬氨酸、马来酸、甲磺酸或酒石酸。
56.如权利要求53-55中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括无机酸或其盐。
57.如权利要求53-56中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括碱或其盐。
58.如权利要求53-57中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括氨基酸或其盐，并且其中所述氨基酸是甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其组合。
59.如权利要求53-58中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括碱性盐、酸式盐或两者。
60.如权利要求59所述的放射性药物组合物，其中所述碱性盐是乙酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、酒石酸钠、乳酸钠、琥珀酸钠或琥珀酸二钠。
61.如权利要求53所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂包括乙酸钠、抗坏血酸钠、抗坏血酸、乙酸、富马酸、丙酸、抗坏血酸、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠、碳酸氢钠、硼酸、碳酸钠、碳酸、二乙醇胺、柠檬酸、氢溴酸、甘氨酸、组氨酸、乳酸钠、(l)-赖氨酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠、酒石酸、氨丁三醇(tris)或其组合。
62.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂以约0.001wt％至约10wt％存在于所述放射性药物组合物中。
63.如权利要求62所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％存在于所述放射性药物组合物中。
64.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂以0.1至5mg/ml的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
65.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂以约10mm至约500mm存在于所述放射性药物组合物中。
66.如权利要求53至61中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂以约0.1mm至2mm、1mm至2mm、1mm至10mm、5mm至10mm、5mm至15mm、1mm至15mm或1mm至25mm存在于所述放射性药物组合物中。
67.如权利要求53至66中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂被配置成使所述放射性药物组合物的ph维持在约4至约8。
68.如权利要求53至66中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述一种或多种ph稳定剂被配置成使所述放射性药物组合物的ph维持在约5至约7。
69.如权利要求1至68中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物的所述ph在约4至约8的范围内。
70.如权利要求1至68中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物的所述ph是约5.5至约6.0。
71.如权利要求1至70中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物包含选自表2、表3和表4的一种或多种稳定剂。
72.如权利要求1至71中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述水性媒介物包括水、盐水溶液、在水中的右旋糖、在盐水溶液中的右旋糖、林格氏溶液或乳酸林格氏溶液。
73.如权利要求72所述的放射性药物组合物，其中所述水性媒介物是盐水溶液。
74.如权利要求1至73中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物是溶液或悬浮液。
75.如权利要求1至74中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制用于iv输注或弹丸式注射。
76.如权利要求1至75中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物还包含选自以下的一种或多种赋形剂：张力调节剂、防腐剂、抗微生物剂、增溶剂、悬浮剂和表面活性剂。
77.如权利要求20至76中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述接头包含选自以下的一个或多个基团：取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
78.如权利要求1至77中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述锕-225存在于所述放射性药物组合物中，其提供约5至200kbq/ml的容量放射性。
79.如权利要求1至78中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述锕-225存在于所述放射性药物组合物中，其提供约37至11,100kbq/ml(约1至300μci/ml)、约185至2,220kbq/ml(约5至60μci/ml)或约440至851kbq/ml(约10至30μci/ml)的容量放射性。
80.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
81.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
82.如权利要求1至79中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在室温(约20℃至约25℃)下120小时后保留至少85％、至少90％、至少92％、至少95％、至少98％或至少99％的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
83.如权利要求1至80中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下48小时、72小时、96小时、120小时、148小时、168小时、192小时或216小时后保留至少95％或更多的作为所述缀合物的一部分的所述放射性核素内容物，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
84.如权利要求1至83中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于约5％的游离锕-225，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
85.如权利要求1至84中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于约2％或约1％的游离锕-225，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
86.如权利要求1至85中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述放射性核素是锕-225，并且其中与所述组合物中所述锕-225的总量相比，所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后含有不大于总计5％的未螯合锕-225子代同位素，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
87.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其包含：
88.如权利要求87所述的放射性药物组合物，其包含：
89.如权利要求1至23中任一项所述的放射性药物组合物，其包含：
90.如权利要求89所述的放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂被配置成使所述放射性药物组合物中游离放射性核素的水平在约20℃至约25℃下至少72小时后维持在低于约0.05mci/l，如通过放射薄层色谱法(radio-tlc)所确定。
91.一种液体放射性药物组合物，其包含：
92.一种液体放射性药物组合物，其包含：
93.一种液体放射性药物组合物，其包含：
94.如权利要求91或93中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物以等同于约10mci/l至约35mci/l的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
95.如权利要求91或93中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物以等同于约10mci/l至约25mci/l的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
96.如权利要求91至95中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是225ac-dota-tate、225ac-ha-dota-tate、225ac-dota-toc或225ac-dota-jr-11。
97.如权利要求93至96中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂是抗坏血酸、其盐、乙醇、龙胆酸或其盐或其组合。
98.如权利要求93至97中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述辐射分解稳定剂以约50mm至约200mm的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
99.如权利要求93至98中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂选自edta、macropa、teta、pepa、tetpa、dfo、dopt、dhla、tga、la和dtpa或其组合。
100.如权利要求93至99中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述游离金属螯合剂以约0.01mg/ml至约5mg/ml的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
101.如权利要求91至100中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少90％的呈225ac-dota-tate的所述225ac内容物。
102.如权利要求91至100中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是225ac-dota-tate，并且所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下168小时后保留至少95％的呈225ac-dota-tate的所述225ac内容物。
103.如权利要求91至102中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述缀合物是225ac-dota-tate，并且所述放射性药物组合物在约20℃至约25℃下120小时后保留至少90％的作为所述缀合物的一部分结合的所述225ac内容物，如通过高效液相色谱法/级分收集(hplc-fc)所确定。
104.如权利要求91至103中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制为含有约5ml至约50ml(例如，约10-15ml、约12ml)所述溶液的单位剂型。
105.如权利要求91至104中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述水性媒介物是盐水溶液。
106.如权利要求91至105中任一项所述的液体放射性药物组合物，其中所述放射性药物组合物被配制用于iv输注。
107.一种治疗有需要的对象的生长抑素受体阳性(sstr+)神经内分泌肿瘤的方法，其包括向所述对象施用有效量的如前述权利要求中任一项所述的液体放射性药物组合物。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)。
109.如权利要求107或108所述的方法，其中在所述液体放射性药物组合物的所述施用之前，所述对象接受177lu-dota-tate或177lu-dota-toc治疗并且所述肿瘤已经进展。
110.如权利要求107至109中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约60kbq/kg体重至120kbq/kg体重的量施用于所述对象。
111.如权利要求107至110中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以8周间隔施用。
112.如权利要求107至111中任一项所述的方法，其中所述225ac-dota-tate以等同于约10mci/l至约25mci/l的浓度存在于所述放射性药物组合物中。
113.一种制备如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物的方法，其包括：
114.一种制备如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物的方法，其包括：
115.一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括向所述对象施用如权利要求1-106中任一项所述的放射性药物组合物。
116.如权利要求115所述的方法，其中所述疾病是癌症。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述癌症是生长抑素受体阳性(sstr+)癌症。
118.如权利要求107或116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是神经内分泌癌、淋巴癌、胰腺癌、垂体癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、成神经管细胞瘤或神经母细胞瘤。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述癌症是神经内分泌癌。
120.如权利要求107或116至119中任一项所述的方法，其中所述对象在所述放射性药物组合物的所述施用之前已接受包含发射β粒子的放射性核素的放射疗法(诸如177lu-dota-tate或177lu-dota-toc疗法)。
121.如权利要求119或120所述的方法，其中所述神经内分泌癌是神经内分泌肺癌或神经内分泌胰腺癌。
122.如权利要求107、119或120中任一项所述的方法，其中所述神经内分泌癌是在肺、胃肠道或胸腺中的类癌肿瘤；胰腺神经内分泌肿瘤(例如，胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、vipoma)；甲状腺髓样癌；梅克尔细胞癌；肾上腺嗜铬细胞瘤腺癌；肾上腺癌；小细胞癌(诸如在肺中)；或大细胞类癌肿瘤(诸如在肺中)。
123.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是sstr2+肺神经内分泌肿瘤。
124.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌(sclc)。
125.如权利要求116至117中任一项所述的方法，其中所述癌症是表达生长抑素受体(sstr+)的广泛期小细胞肺癌(es-sclc)。
126.如权利要求124或125所述的方法，其中所述sclc是未经治疗的、复发性的或难治性的。
127.如权利要求124或125所述的方法，其中所述对象已接受至多1个周期的铂-依托泊苷和pd-l1抑制剂疗法。
128.如权利要求116至127中任一项所述的方法，其中所述癌症是未经治疗的。
129.如权利要求116至127中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性的或难治性的。
130.如权利要求115至129中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约1kbq/kg体重至0.2gbq/kg体重的量施用于所述对象。
131.如权利要求115至129中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约5kbq/kg体重至约50,000kbq/kg体重、每剂量约20k bq/kg体重至约5,000kbq/kg体重、每剂量约50kbq/kg体重至约500kbq/kg体重或每剂量约50kbq/kg体重至约200kbq/kg体重的量施用于所述对象。
132.如权利要求115至131中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以等同于每剂量约60kbq/kg体重至约150kbq/kg体重的量施用于所述对象。
133.如权利要求115至132中任一项所述的方法，所述放射性药物组合物以约1μci至1,000μci、约10μci至500μci、约100μci至500μci、约100μci至300μci、约125μci至275μci、约50μci至125μci或约10μci至50μci的放射性施用于所述对象。
134.如权利要求115至132中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以约125μci至275μci的放射性施用于所述对象。
135.如权利要求115至132中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以约125μci、175μci、225μci或275μci的放射性施用于所述对象。
136.如权利要求115至135中任一项所述的方法，其中所述放射性药物组合物以4至6周间隔施用。
137.一种治疗有需要的对象的sstr+癌症的方法，其包括向所述对象施用如权利要求1至106中任一项所述的放射性药物组合物，其中所述对象的癌症样品的h评分是至少11。
138.一种治疗有需要的对象的疾病的方法，其包括
139.如权利要求138所述的方法，其中样品中sstr表达的所述水平是通过计算h评分确定的，并且其中所述h评分在11与300之间。
