发明领域本发明涉及包含大麻素以及另外的活性成分的组合物。本发明还涉及药物组合物、剂量形式和通过将所述组合物施用于需要其的患者来治疗神经病症的方法。
背景技术：
1、以下背景技术的讨论仅仅是为了便于理解本发明。该讨论不是承认或认可所提及的任何材料是或曾经是在本技术的优先权日时的公知常识的一部分。
2、a.神经炎症
3、神经炎症指在炎性攻击、例如由损伤、感染、暴露于毒素、神经变性疾病或衰老引起的炎性攻击之后触发脑的先天免疫系统的过程。神经炎症在导致多种神经病学疾病和躯体疾病中有牵连，所述神经病学疾病和躯体疾病包括阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、脑缺血、创伤性脑损伤、类风湿性关节炎、慢性偏头痛、癫痫、自闭症谱系障碍(asd)、注意缺陷多动障碍(adhd)、脑性瘫痪及相关亚型、神经性疼痛和抑郁症。
4、在中枢神经系统(cns)中，先天免疫应答在生理学和病理学情况中都起着重要作用。cns疾病，包括创伤性脑损伤、缺血性中风、脑肿瘤以及脑血管和神经变性疾病，触发广泛定义为神经炎症的事件级联，其特征在于小胶质细胞和星形胶质细胞群体的活化。在另一方面，已经证实小胶质细胞和星形胶质细胞活化、t淋巴细胞浸润和炎性细胞因子的过量产生与动物和人组织中的神经元改变相关。因此，神经炎症是当代神经科学中的重要课题。
5、炎性细胞因子/标记物或促炎细胞因子/标记物是一类由免疫细胞如辅助t细胞和巨噬细胞以及促进神经炎症过程和一般炎症过程的某些其它细胞类型分泌的信号传导分子。这些包括白细胞介素-1(il-1)、il-12和il-18、肿瘤坏死因子α(tnf-α)、干扰素γ(ifnγ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)。这些炎性细胞因子主要由炎性反应的上调产生并参与炎性反应的上调，并且在介导先天免疫应答中起重要作用。
6、b.神经病症
7、“基于神经炎性”的神经病症的实例包括：阿尔茨海默病(阿尔茨海默病是最普遍的慢性进行性神经变性疾病，并且是痴呆的原因)；帕金森症；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；脑缺血；创伤性脑损伤；类风湿性关节炎；慢性偏头痛；癫痫；自闭症谱系障碍；注意缺陷多动障碍；脑性瘫痪和相关亚型；神经性疼痛；和抑郁症。
8、c.小胶质细胞活化/神经变性
9、小胶质细胞是中枢神经系统(cns)的独特的居留巨噬细胞。它们在cns发育和成人内稳态期间起重要作用。它们对成人神经发生和神经炎症具有主要贡献(zhan y.,paolicelli r.c.,sforazzini f.,等人,deficient neuron-microglia signalingresults in impaired functional brain connectivity and social behavior.natureneuroscience.2014,17(3):400–406；guruswamy r,elali a.complex roles ofmicroglial cells in ischemic stroke pathobiology:new insights and futuredirections.int j mol sci.2017,18:18)。因此，它们参与神经变性疾病的发病机制和促进衰老。它们在维持和打破血脑屏障中起重要作用。作为先天免疫细胞，它们实质上有助于对抗影响cns的感染因子的免疫应答(xiong xy,liu l,yang qw.functions andmechanisms of microglia/macrophages in neuroinflammation and neurogenesisafter stroke.prog neurobiol.2016,142:23–44)。它们还在cns肿瘤的生长中起主要作用。因此，小胶质细胞是连接神经和免疫系统的关键细胞群(xiong xy,liu l,yangqw.functions and mechanisms of microglia/macrophages in neuroinflammation andneurogenesis after stroke.prog neurobiol.2016,142:23–44)。
10、在生理条件下，分支的静息小胶质细胞提供神经保护环境(david s,greenhalghad,kroner a.macrophage and microglial plasticity in the injured spinalcord.neuroscience.2015,307:311–18；bieber k,autenrieth se.insights howmonocytes and dendritic cells contribute and regulate immune defense againstmicrobial pathogens.immunobiology.2015；220:215–26)。然而，大多数cns病变以及再生努力包括小胶质细胞的活化与相应的炎性事件(hoogland ic,houbolt c,van westerloodj,van gool wa,van de beek d.systemic inflammation and microglial activation:systematic review of animal experiments.j neuroinflammation.2015；12:114；ascoli bm,géa lp,colombo r,barbé-tuana fm,kapczinski f,rosa ar.the role ofmacrophage polarization on bipolar disorder:identifying new therapeutictargets.aust n z jpsychiatry.2016,50:618–30；cherry jd,olschowka ja,o’banionmk.neuroinflammation and m2 microglia:the good,the bad,and the inflamed.jneuroinflammation.2014,11:98)。因此，活化的炎性小胶质细胞具有神经毒性，通过吞噬神经元或释放各种神经毒性分子和因子(包括活性氧簇(ros)、谷氨酸、fas-配体、肿瘤坏死因子α(tnfα)等)来杀死神经元(loane dj,kumar a.microglia in the tbi brain:thegood,the bad,and the dysregulated.exp neurol.2016,275:316–27；nakagawa y,chibak.diversity and plasticity of microglial cells in psychiatric andneurological disorders.pharmacol ther.2015,154:21–35)。
11、驱动慢性神经炎症的活化的小胶质细胞也显示出对cns老化(loane dj,kumara.microglia in the tbi brain:the good,the bad,and the dysregulated.expneurol.2016,275:316–27)、慢性神经性疼痛(orihuela r,mcpherson ca,harrygj.microglial m1/m2polarization and metabolic states.br j pharmacol.2016,173:649–65)和精神疾病(orihuela r,mcpherson ca,harry gj.microglial m1/m2polarization and metabolic states.br jpharmacol.2016,173:649–65)以及神经变性疾病、包括阿尔茨海默病(nakagawa y,chiba k.diversity and plasticity ofmicroglial cells in psychiatric and neurological disorders.pharmacolther.2015,154:21–35)、帕金森病(orihuela r,mcpherson ca,harry gj.microglial m1/m2polarization and metabolic states.br j pharmacol.2016,173:649–65)、肌萎缩性侧索硬化(als)和多发性硬化具有实质性的贡献。衰老与免疫系统的全身性慢性激活和朝向低水平炎性状态的极化平行发生(ransohoff rm.a polarizing question:do m1 andm2 microglia exist？nat neurosci.2016,19:987–91；tang y,le w.differential rolesof m1 and m2 microglia in neurodegenerative diseases.mol neurobiol.2016,53:1181–94)。
12、d.大麻的医学应用
13、大麻(cannabis sativa l.)具有传统医学用途。医用大麻由于其抗炎、抗氧化和抗坏死保护作用以及在人类中显示出有利的安全性和耐受性特征而引起了显著的兴趣，使其在多种治疗途径中成为有希望的候选物。然而，由于对中枢神经系统的不良反应以及滥用和成瘾的可能性，临床应用受到限制。该植物渗出一种含有大麻素混合物的树脂，所述大麻素混合物具有两种主要成分δ9-四氢大麻酚(thc)和大麻二酚(cbd)。cbd的结构在20世纪60年代有记载，其由于没有精神活性而受到关注。由于其在人类中的优异耐受性、没有精神活性作用和低滥用可能性，其似乎是临床试验的理想选择。
14、e.大麻素
15、除了其良好的安全性和没有精神活性作用之外，cbd还表现出广泛的治疗作用。一些体外和体内实验研究证明了抗炎和免疫调节、抗精神病、镇痛和抗癫痫作用。由于这些原因，cbd是目前研究最多的大麻素之一。与δ9-thc相比，cbd显示出对大麻素受体1型(cb1)和2型(cb2)的低亲和力。cb1受体主要存在于中枢和外周神经元的末端，cb2受体主要存在于免疫细胞中。数项体外研究已经表明，低浓度的cbd具有弱的cb1和cb2拮抗效应。
16、研究表明cbd表现为cb1的负变构调节剂，意味着cbd不直接激活受体，而是改变cbd1的正构配体δ9-thc和2-花生四烯酰甘油(2-ag)的效力和功效。这些初步结果需要进一步验证，但是可以解释在体外、体内和人临床研究中报道的cbd拮抗δ9-thc的一些作用的能力。还已经提出，cbd作为cb1的变构调节剂的作用可以解释其在治疗中枢和外周神经系统病症中的治疗作用。cbd还显示出抑制嗜中性粒细胞趋化性和增殖。其还可以诱导花生四烯酸释放和减少前列腺素e2(pge2)和一氧化氮(no)产生。
17、然而，并非cbd的所有生理作用都是由大麻素受体介导的。cbd在内源性大麻素系统之外具有许多靶标，其独立于大麻素受体的作用是最近药理学研究的主题。一些作用，例如抗炎和免疫抑制作用，由多于一种靶标介导。所述抗炎、免疫抑制作用可能通过激活腺苷受体a1a和a2a和士的宁敏感性α1和α1β甘氨酸受体以及抑制平衡性核苷转运蛋白介导。此外，cbd的活性可以从相同的靶标引发不同的生理效应。例如，相同的甘氨酸受体同时参与抗炎和抑制神经性疼痛。对血清素5ht1a受体的作用可能产生抗焦虑、抗惊恐和抗抑郁作用，因而研究已经显示了对cbd的分子药理学的深入综述。尽管在cbd的分子药理学方面取得了进展，但是cbd的许多药理学机制仍然未被表征。
18、在动物中公开的研究证实，大麻二酚的口服生物利用度已经显示为约13-19％。血浆和脑浓度在动物中是剂量依赖性的，生物利用度随各种油制剂而增加。大麻素经历广泛的首过代谢，其代谢物主要通过肾脏排泄。
19、大麻素被肝脏广泛代谢，其中其被p450酶、主要是cyp3a(2/4)和cyp2c(8/9/19)同工酶家族羟基化为7-oh-cbd。然后，该代谢物在肝脏中经历显著的进一步代谢，所得代谢物在粪便中排泄和在小得多的程度上在尿液中排泄。
20、已知大麻二酚作用于内源性大麻素系统的大麻素(cb)受体(cb1和cb2)，所述受体存在于身体的多个区域，包括外周和中枢神经系统，包括脑。内源性大麻素系统调节身体的多种生理响应，包括疼痛、记忆、食欲和情绪。更特别地，在脑和脊髓的疼痛途径内可以发现cb1受体，在那里它们可以影响大麻二酚诱导的镇痛和抗焦虑，并且cb2受体对免疫细胞具有作用，其中它们可以影响大麻二酚诱导的抗炎过程。
21、已经证明大麻二酚作为大麻素cb1受体的负变构调节剂，大麻素cb1受体是体内最丰富的g蛋白偶联受体(gpcr)。受体的变构调节是通过在来自激动剂或拮抗剂结合位点的功能不同位点上调节受体活性实现的。大麻二酚的负变构调节作用在治疗上是重要的，因为直接激动剂受到其拟精神病作用的限制，而直接拮抗剂受到其抑制作用的限制。
22、在cbd的监管批准方面已经有一些发展。是一种植物来源的药物级大麻二酚(cbd)药物，于2018年在美国获得fda批准使用。含有100mg大麻二酚/毫升(ml)溶液，每天口服两次。澳大利亚治疗用品管理局(tga)于2020年9月批准了epidiolex用于治疗两岁或以上患者的lennox-gastaut综合征(lgs)或dravet综合征相关的发作。
23、在本领域需要改进的大麻素组合物和神经病症的有效治疗。本发明的一个目标是克服现有技术预示的一个或多个问题。
技术实现思路
0、发明简述
1、在第一方面，本发明广泛地在于包含以下大麻素的组合物：约50w/w％的cbda；并且其中所有其它大麻素共计约15w/w％。
2、在一个优选的实施方案中，所述组合物包含以下大麻素：
3、w/w％
4、cbda 40-60％；
5、cbd 1-5％；
6、cbg 1-10％；
7、cbdp 1-5％；
8、cbdb 1-5％；
9、cbga 1-10％；
10、cbn 1-3％；
11、thc<1％；和另外的活性成分。
12、在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含以下大麻素：
13、w/w％
14、cbda 50％；
15、cbd 2％；
16、cbg 5％；
17、cbdp 2％；
18、cbdb 2％；
19、cbga 5％；
20、cbn 1-3％；
21、thc<0.3％；和另外的活性成分。
22、在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含以下大麻素：
23、w/w％
24、cbda 49％；
25、cbd 2％；
26、cbg 5％；
27、cbdp 2％；
28、cbdb 2％；
29、cbga 5％；
30、cbn 3％；
31、thc<0.3％；和另外的活性成分。
32、在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含以下大麻素：
33、w/w％
34、cbda 45％；
35、cbd 1％；
36、cbg 4％；
37、cbdp 1％；
38、cbdb 2％；
39、cbga 4％；
40、cbn 2％；
41、thc<0.2％；和另外的活性成分。
42、在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含以下大麻素：
43、w/w％
44、cbda 45％；
45、cbd 1％；
46、cbg 4％；
47、cbdp 1％；
48、cbdb 2％；
49、cbga 4％；
50、cbn 1％；
51、thc<0.2％；和另外的活性成分。
52、在一个优选的实施方案中，所述组合物包含选自任何一个上述实施方案的量的大麻素。
53、在第二方面，本发明是药物组合物，其包含本发明第一方面的组合物以及药学上可接受的载体。
54、在第三方面，本发明是包含本发明第一方面的组合物的剂量形式。
55、在第四方面，本发明是治疗病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的剂量形式。
56、在第五方面，本发明是本发明的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途。
57、在第六方面，本发明是从大麻植物材料中提取本发明的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
58、1)将大麻植物材料研磨至足够的研磨尺寸；
59、2)使由步骤a)产生的研磨物与油接触；
60、3)将研磨物和油混合足够的时间以形成混合物；
61、4)挤压该混合物以回收油；
62、5)离心所述油以进一步精炼所述油；和
63、6)将油提取物收集在适宜的容器/钢器皿中。
64、在第七方面，本发明是从大麻植物材料中提取本发明的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
65、1)将大麻植物材料研磨至足够的研磨尺寸；
66、2)使由步骤a)产生的研磨物与醇接触；
67、3)将所述研磨物和醇混合足够的时间以形成混合物；
68、4)超声处理所述混合物；
69、5)离心所述混合物；和
70、6)将醇提取物收集在适宜的容器/钢器皿中。
71、在第八方面，本发明是由本发明的方法生产的产品。
72、在第九方面，本发明是药盒，其包含本发明的剂量形式及其使用说明书。
73、在第九方面，本发明包括如下实施例所述的组合物、方法和工艺。
74、本发明的其它特征在下述多个非限制性实施方案的说明中被更全面地描述。包括该说明仅为了示例说明本发明的目的。不应当将其理解为对如上文所阐述的本发明的广泛概述、公开内容或描述的限制。
1.组合物，其包含以下大麻素：
2.权利要求1的组合物，其中所述大麻素以选自以下的量存在：
3.上述权利要求任一项的组合物，其还包含选自以下的油：合成油；基于植物的油；矿物油；卡诺拉油；和橄榄油。
4.上述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于5％w/w的萜。
5.上述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于2％w/w的有机植物材料。
6.上述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含小于2％w/w的植物酚。
7.上述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物的大麻素组分选自：浓度在1至500mg/ml之间；在10至100mg/ml之间；浓度为50mg/ml。
8.上述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物的cbda组分选自：浓度在1至500mg/ml之间；在10至100mg/ml之间；浓度为50mg/ml。
9.上述权利要求任一项的组合物，其具有对应于图3的uplc质谱图，采用实施例1中所述的条件测定。
10.上述权利要求任一项的组合物，其中所述另外的活性成分选自：双氯芬酸、泼尼松龙和西乐葆。
11.药物组合物，其包含权利要求1至10任一项的组合物和药学上可接受的载体。
12.剂量形式，其包含权利要求1至10任一项的组合物。
13.权利要求12的剂量形式，其中所述组合物的cbda组分选自：在1mg和1000mg之间；在1mg和500mg之间；在1和100mg之间；小于400mg；小于300mg；小于200mg；和小于100mg。
14.权利要求12至13任一项的剂量形式，其中所述组合物的cbda组分选自：600mg；400mg；300mg；200mg；100mg；50mg；10mg；5mg；2mg；1mg。
15.治疗病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的权利要求12至14的剂量形式。
16.权利要求15的方法，其中所述病症为神经病症。
17.权利要求15至16任一项的方法，其中所述神经病症选自：阿尔茨海默病；帕金森症；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；脑缺血；创伤性脑损伤；类风湿性关节炎；慢性偏头痛；癫痫；自闭症谱系障碍；注意缺陷多动障碍；脑性瘫痪和相关亚型；神经性疼痛；和抑郁症。
18.权利要求1和10的组合物在制备用于治疗病症的药物中的用途。
19.从大麻植物材料提取权利要求1至10的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
20.从大麻植物材料提取权利要求1至10的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
21.由权利要求19或20的方法生产的产品。
22.药盒，其包含权利要求12至15的剂量形式和使用说明书。
23.如前述实施例所述的组合物、方法和工艺。
