本申请涉及新型化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐是prmt5的抑制剂，具体地prmt5的mta协同抑制剂。本申请还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病或病症，包含癌症中的用途。
背景技术：
1、表观遗传改变是驱动和维持肿瘤恶性表型的关键介体。dna甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、非编码rna和翻译后修饰的变化都是癌症发展的表观遗传驱动因素，与dna序列的变化无关。精氨酸甲基化是一类通过调节转录和转录后rna加工来影响细胞生长和增殖、凋亡、血管生成和转移的重要翻译后修饰。prmt(蛋白质精氨酸甲基转移酶)家族酶用作催化甲基化的ptm(翻译后修饰)的“作者(writer)”。
2、prmt5是一种ii型prmt，催化ω-ng-单甲基精氨酸(mma)和ω-ng,ng-对称二甲基精氨酸(sdma)。修饰引起空间效应并改变甲基化侧链的氢键合相互作用，进而改变经修饰的蛋白质的分子特性和功能。prmt5还与mep50(甲基体(methylosome)蛋白50)形成复合物，这是底物识别和定向所必需的，并且也是prmt5催化的组蛋白2a和组蛋白4甲基转移酶活性所必需的。
3、编码甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)的基因在正常组织中普遍表达。然而，mtap的纯合缺失在癌症中经常发生，因为它与cdkn2a(最常缺失的肿瘤抑制基因之一)接近。例如，在40％的胶质母细胞瘤；25％的黑色素瘤、尿路上皮癌和胰腺癌；以及15％的非小细胞肺癌(nsclc)中mtap缺失。甲硫氨酸补救通路需要mtap，并且纯合基因缺失导致mtap缺失(mtap-del)细胞积累甲硫腺苷(mta)。mtap缺失的细胞中mta的积累导致prmt5甲基化活性的部分抑制，这进而降低了整个蛋白质组的对称精氨酸二甲基化水平，并且因此导致细胞对甲基体活性调节的敏感性增加。纯合mtap缺失癌症中prmt5的治疗性靶向构成了选择性杀死遗传定义的癌细胞的有前景的策略。因此，抑制prmt5活性作为mtap缺失肿瘤的潜在疗法值得进一步研究。
技术实现思路
1、一方面，本公开提供了一种式(i)化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐或氘化衍生物，
4、其中
5、x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8和x9中的每一个独立地选自c、ch或n，条件是x8和x9中的至少一个是n；
6、每个独立地是单键或双键；
7、y选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-c(o)-，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个ra取代；
8、ra选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基和卤代烷基；
9、r1选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-n(rb)2，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个rc取代；
10、每个rb独立地选自由以下组成的组：氢、氘、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个rd取代；或者
11、两个rb与其所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个rc取代的杂环基；
12、每个rc独立地选自由以下组成的组：氘、氰基、卤素、羟基、氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和ord，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、氰基、卤素、羟基、烷基或卤代烷基；
13、rd选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述卤代烷基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、氧代、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基；
14、r2和r3中的每一个独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、卤素、羟基、氨基、氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基和所述杂炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、卤素、羟基或氨基；
15、n是0、1、2或3；并且
16、i是0、1、2或3。
17、另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
18、在另外的方面，本公开提供了一种用于抑制有需要的对象体内的prmt5活性的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
19、在另外的方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5、x6和x7中的一个是n，并且另外两个是c或ch。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x8是n，并且x9是c或ch。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5和x7是c或ch，并且x6是n。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分是
6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5和x6是c或ch，并且x7是n。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分是
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x8是c或ch，并且x9是n。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5和x7是c或ch，并且x6是n。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分是
11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5和x6各自是c或ch，并且x7是n。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分是
13.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5是n，并且x6和x7是c或ch。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分是
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r2独立地选自氢、氰基、卤素、氨基、氧代或烷基，所述烷基任选地被一个或多个独立地选自氰基、卤素或羟基的基团取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是甲基。
19.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1、x2、x3和x4是c或ch。
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是n，并且x2、x3和x4是c或ch。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是n，并且x1、x3和x4是c或ch。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4是n，并且x1、x2和x3是c或ch。
24.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中部分选自由以下组成的组：
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢。
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是卤素。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是f。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是-c(o)-。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-n(rb)2。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个rb独立地选自烷基、芳基、-烷基-杂芳基、杂芳基或-杂芳基-杂芳基，其中所述烷基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述-烷基-杂芳基、所述杂芳基和所述-杂芳基-杂芳基中的杂芳基选自其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
33.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基是任选地被一个或多个rd取代的并且每个rd独立地选自氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
34.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个rb是烷基，并且另一个rb是-杂芳基-杂芳基，其中所述烷基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个rb是任选地被一个或多个氘取代的甲基，并且另一个rb是
36.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个rb独立地是-烷基-杂芳基，其中所述烷基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个rb是并且另一个rb是
38.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中一个rb是烷基，并且另一个rb是芳基或杂芳基，其中所述烷基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
40.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个rb与其所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个rc取代的杂环基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个rb与其所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个rc取代的哌啶基。
42.根据权利要求40或41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个rc独立地选自烷基或杂芳基，所述烷基或所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、氰基、卤素、羟基、烷基或卤代烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选地被一个或多个rc取代的哌啶基独立地选自由以下组成的组：
44.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的杂芳基：卤素、氰基、烷基、烯基或炔基。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的吡唑基：卤素、氰基、羟基或烷基。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是
47.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是任选地被一个或多个rc取代的芳基。
48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是任选地被一个或多个rc取代的苯基或萘基。
49.根据权利要求47或48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个rc独立地选自氰基、卤素、羟基、烷基或ord，其中rd选自烷基、卤代烷基或环烷基。
50.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
51.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
52.一种用于抑制有需要的对象体内的prmt5活性的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求51所述的药物组合物。
53.一种用于治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求51所述的药物组合物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠癌：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺癌、威尔姆斯肿瘤(wilm'stumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌：头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(sertoli-leydig celltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；血液癌：血癌(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)；皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及肾上腺癌：神经母细胞瘤。
55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述癌症是mtap相关癌症。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌或脑胶质瘤。
57.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述转移性癌症是脑转移性癌症。
