本发明属于化学医药领域，涉及一类三并杂环类化合物及其用途。
背景技术：
1、细胞在生长过程中，它的dna会不断受到内在和周遭各种不利因素的损害。在dna损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。对于dna的单链断裂而言，它的修复主要依赖于parp酶。对于双链断裂而言，双链dna的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式，也是双链dna修复的主要途径。同源重组修复参与蛋白众多，其中最为人熟知的是brca蛋白。2005年的两项研究(farmer h,mccabe n,et al.targeting the dnarepair defect in brca mutant cells as a therapeutic strategy[j].nature,2005,434(7035):917-921.bryant,h.,schultz,n.,thomas,h.et al.specific killing ofbrca2-deficient tumours with inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase.nature434,913–917(2005))表明，缺乏brca1或brca2的肿瘤细胞会被parp抑制剂选择性地抑制。根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:brca和parp两种基因中的任何一种缺失本身都不致命，但两者同时失活会导致细胞死亡。基于合成致死理论，parp抑制剂(parpi)被开发用于选择性靶向brca1/2突变的癌细胞。
2、parp抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和其他毒性限制了这类药物的应用。相关研究表明(harris p a,boloor a,cheung m,etal.discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2h-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfon amide(pazopanib),a novel and potentvascular endothelial growth factor receptor inhibitor.[j].journal ofmedicinal chemistry,2008,51(15):4632.)这部分不良反应可能来源于parp抑制剂对于parp2的抑制，而parp2并非疗效所必须。高选择性parp1抑制剂可以降低血液毒性，提高治疗安全窗，增加与其他化疗或者靶向药联用的潜力。
3、因此，对于有效且安全的parp抑制剂存在未满足的临床需求，特别是对parp1具有选择性的parp抑制剂。本发明所述的新型parp1抑制剂对parp1的选择性比其他parp家族成员(如parp2、parp3、parp5a和parp6)出人意料地高，可用于治疗与parp功能相关的疾病。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一类三并杂环类化合物及其用途，以实现高选择性、高效预防或治疗与parp功能相关的疾病。
2、第一方面，本发明提供一种式i所示的化合物或其药学上可接受的形式，所述式ⅰ结构如下：
3、
4、其中：
5、表示单键或者双键；
6、环a选自5-10元杂芳环或5-10元杂烷环；环a中，所述5-10元杂芳环或5-10元杂烷环中，除式i所示n外，含有0～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
7、r1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、-(cr8ar8b)n4or7、-nr8ar8b、-coor7、-conh2、-conhr7、-conr8ar8b、-nhcor7、-so2r7、-so2nhr7、-so2nr8ar8b、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基中的至少一个，或者任意两个r1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；r1中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-7元烷基杂环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
8、x1选自n或者c(r6)；
9、表示单键时，x2选自n或者c(r3a)；表示双键时，x2选自c；
10、r2a和r2b独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、3-6元环烷基、6-10元芳基、5-6元杂芳基，或者r2a和r2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环；r2a、r2b中，所述5-6元杂芳基含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
11、r3选自氘、卤素、-(cr8ar8b)n5or7、-(cr8ar8b)n5cn、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个r3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环或者5-7元烷基杂环；r3中，所述5-7元烷基杂环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
12、r3a选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基；
13、环b选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；环b中，所述5-10杂芳基含有1～3个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
14、r4选自氢、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、-(cr8ar8b)n5or7、-nr8ar8b、-coor7、-conh2、-conhr7、-conr8ar8b、-nhcor7、-so2r7、-so2nhr7、-so2nr8ar8b、被0-3个r9取代的3-6元环烷基、被0-3个r9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个r9取代的5-6元杂芳基、被0-3个r9取代的7-10元螺环烷基、被0-3个r9取代的6-10元芳基，或者相邻的两个r4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环、5-6元烷基杂环或5-6元杂芳基环，或者r4和r3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或5-6元烷基杂环，或者r4和r3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；r4中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
15、r5选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基；
16、r6选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基；
17、r7选自氢、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、被0-3个r9取代的3-6元环烷基、被0-3个r9取代的4-6元杂环烷基、被0-3个r9取代的5-6元杂芳基、被0-3个r9取代的7-10元螺环烷基；r7中，所述4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
18、r8a和r8b独立地选自氢、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基中的至少一个，或者r8a和r8a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；r8a、r8b中，所述5-6元烷基杂环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
19、r9独立地选自氢、卤素、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；r9中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
20、n1选自0、1、2或者3；n2选自0-8的整数；n3选自1、2或者3；n4选自0、1、2或者3；n5选自0、1、2或者3；
21、所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
22、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，环a选自四氢吡咯环、吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、巯基吗啉环、四氢咪唑环、咪唑环、四氢吡唑环、吡唑环、四氢三唑环、三唑环。
23、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，环a选自
24、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r1选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、-(ch2)n5or7、3-6元环烷基中的至少一个，或者任意两个r1与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
25、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r1选自h、f、cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基中的至少一个，或者任意两个r1与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
26、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，选自
27、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，选自
28、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r2a和r2b选自氢、氘、卤素、氰基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者r2a和r2b与它们所连接原子形成3-6元烷基环。
29、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r2a和r2b独立地选自氢、氘、氟、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或r2a和r2b所连接的原子形成环丙烷。
30、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r3选自氘、氟、-(cr8ar8b)n5or7、-(cr8ar8b)n5cn、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个r3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
31、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r3选自氘、氟、-(ch2)n5oh、-(ch2)n5cn、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4卤代烷氧基中的至少一个，或者任意两个r3与它们所连接的原子一起形成3-6元烷基环。
32、在本发明一些更优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r3选自氘、氟、-ch2cn、-ch2oh、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、氰基中的至少一个，或者任意两个r3与它们所连接的原子一起形成3元烷基环。
33、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，为单键时，且x2为c(r3a)时，r3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基。
34、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
35、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，环b选自苯环、吡啶环、吡啶并噻唑环、吡唑[1,5-a]嘧啶环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、噻唑环、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡唑环、哒嗪并吡咯环、吡啶并吡啶环、吡啶并吡唑环、吡啶并恶唑环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环。
36、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，环b选自r10选自h或c1-4烷基。
37、在本发明一些更优选实施方案中，上述式i中，环b选自
38、在本发明一些更优选实施方案中，上述式i中，环b选自
39、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r4选自氢、氟、氯、氰基、硝基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、c1-4烷氨基、c1-4氘代烷氨基、c1-4氟代烷氨基、c1-4烷基氨酰基、c1-4氘代烷基氨酰基、c1-4氟代烷基氨酰基、3-6元环烷基氨酰基、3-6元氟代环烷基氨酰基中的至少一个；或者相邻的两个r4与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者r4和r3与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环；或者r4和r3a与它们所连接的原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环。
40、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r4选自氢、氟、氰基、硝基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、甲氨基、氘代甲氨基、氟代甲氨基、甲基氨酰基、氘代甲基氨酰基、氟代甲基氨酰基、环丙基氨酰基、氟代环丙基氨酰基、环丁基氨酰基、氟代环丁基氨酰基，或者相邻的两个r4与它们所连接的原子形成或者r4和r3与它们所连接的原子形成
41、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，选自
42、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，选自
43、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r5选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基、c1-4氟代烷基、c1-4氘代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基。
44、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r5选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
45、在本发明一些实施方案中，上述式i所示化合物中，r6选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基、c1-4氟代烷基、c1-4氘代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基。
46、在本发明一些优选实施方案中，上述式i所示化合物中，r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基。
47、在本发明一些实施方案中，在上述式i所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式ⅱ所述结构的化合物：
48、
49、其中：
50、x3选自氮或c(r9a)，x4选自氮或c(r9b)，x5选自氮或c(r9c)，x6选自氮或c(r9d)；
51、r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基，或者r9a和r3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者r9c和r3与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者r9a和r3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者r9c和r3a与它们所连接原子形成5-6元烷基环或者5-6元烷基杂环，或者r9b和r4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环，或者r9d和r4与它们所连接原子形成5-6元烷基杂环或者5-6元杂芳基环；r9a、r9b、r9c和r9d中，所述5-6元烷基杂环、5-6元杂芳基环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子。
52、在本发明一些实施方案中，上述式ⅱ所示化合物中，x3、x4、x5、x6中最多一个选自n。
53、在本发明的一些优选实施方案中，上述式ⅱ所示化合物中，x3选自c(r9a)，x4选自氮或c(r9b)，x5选自c(r9c)，x6选自c(r9d)。
54、在本发明一些实施方案中，上述式ⅱ所示化合物中，r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基，或者r9a和r3与它们所连接原子形成或者r9c和r3与它们所连接原子形成或者r9b和r4与它们所连接原子形成或者r9d和r4与它们所连接原子形成
55、在本发明一些优选实施方案中，上述式ⅱ所示化合物中，r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟、氰基、甲基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基，或者r9a和r3与它们所连接原子形成或者r9c和r3与它们所连接原子形成或者r9b和r4与它们所连接原子形成或者r9d和r4与它们所连接原子形成
56、在本发明一些实施方案中，在上述式ⅱ所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式ⅲ-1所述结构的化合物：
57、
58、其中：
59、x7选自o、s、n(r1a)或者c(r1a)(r1b)；
60、r1a和r1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基，或者r1a和r1b与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者r1a和相邻r1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环，或者r1b和相邻r1与它们所连接原子形成3-6元烷基环或者3-6元烷基杂环；r1a、r1b中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、3-6元烷基杂环含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子；
61、n6选自0或者1。
62、在本发明一些实施方案中，上述式ⅲ-1所示化合物中，r1a和r1b独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基，或者r1a和相邻r1与它们所连接原子形成3-6元烷基环，或者r1b和相邻r1与它们所连接原子形成3-6元烷基环。
63、在本发明一些实施方案中，上述式ⅲ-1所示化合物中，优选的，r1a和r1b独立地选自h、f、cl、氧代基、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基，或者r1a和相邻r1与它们所连接原子形成3元烷基环，或者r1b和相邻r1与它们所连接原子形成3元烷基环。
64、在本发明一些实施方案中，在上述式ⅱ所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式ⅲ-2所述结构的化合物：
65、
66、其中：
67、x7选自n或者c(r1a)，x8选自n或者c(r1b)，x9选自n或者c(r1c)；
68、r1a、r1b和r1c独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基、5-6元杂环烷基、6元芳基或者5-6元杂芳基；r1a、r1b和r1c中，所述5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基含有1～2个选自n、s、o中至少一个的杂原子。
69、在本发明一些实施方案中，上述式ⅲ-2所示化合物中，x7、x8、x9中最多两个为n。
70、在本发明一些优选实施方案中，上述式ⅲ-2所示化合物中，x7选自c(r1a)，x8选自c(r1b)，x9选自c(r1c)，或者x7选自n，x8选自c(r1b)，x9选自c(r1c)，或者x7选自n，x8选自n，x9选自c(r1c)，或者x7选自c(r1a)，x8选自n，x9选自c(r1c)；或者，x7选自c(r1a)，x8选自c(r1b)，x9选自n。
71、在本发明一些实施方案中，上述式ⅲ-2所示化合物中，r1a、r1b和r1c独立地选自h、f、cl、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基。
72、在本发明一些实施方案中，在上述式ⅲ-1所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式iv-1、iv-2或iv-3所述结构：
73、
74、在本发明一些实施方案中，在上述式ⅲ-2所示化合物的基础上，本发明还提供了具有式v-1、v-2或v-3所述结构：
75、
76、更具体的，本发明提供了上述式i、式ii、式ⅲ-1、式ⅲ-2、式iv-1、式iv-2、式iv-3、式v-1、式v-2、式v-3的具体化合物，所述化合物选自：
77、
78、
79、更具体的，本发明提供了上述式i、式ii、式ⅲ-1、式ⅲ-2、式iv-1、式iv-2、式iv-3、式v-1、式v-2、式v-3的具体化合物，所述化合物选自：
80、
81、
82、
83、
84、本发明还提供了一类化合物，其在式ⅰ的基础上，将式ⅰ替换为式vi：
85、
86、其中，
87、y1选自n或者c(r5)；
88、r6a选自氢、卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4氟代烷基、c1-4氘代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基、3-6元环烷基。
89、本发明式vi中，除r6a和y为n外，其他基团或取代基可参考上述式ⅰ。
90、在本发明一些实施方案中，上述式vi所示化合物中，选自
91、在本发明一些实施方案中，上述式vi所示化合物中，选自
92、在本发明一些实施方案中，上述式vi中，环b选自
93、在本发明一些实施方案中，上述式vi所示化合物中，选自
94、在本发明一些实施方案中，上述式vi所示化合物中，r6a选自氢、卤素、氰基、c1-2烷基、c1-2氟代烷基、c1-2氘代烷基、c1-2烷氧基、c1-2氘代烷氧基、c1-2氟代烷氧基、环丙基；优选的，r6a选自氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基。
95、更具体的，本发明提供了上述式vi的具体化合物，所述化合物选自：
96、
97、更具体的，本发明提供了上述式vi的具体化合物，所述化合物选自：
98、
99、第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述化合物(式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
100、本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。
101、在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在remington’s pharmaceutical sciences(2005)中所述。
102、药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
103、在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。
104、本发明还涉及一种药物制剂，其包含式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
105、本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。
106、所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
107、所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。
108、所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
109、第三方面，本发明提供前述化合物，式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3化合物，及相关具体化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗parp1酶相关疾病的药物中的用途。
110、本发明提供一种用于预防或治疗parp1酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。
111、本发明提供式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗parp1酶相关疾病。
112、本发明提供式i、式ii、式iii-1、式iii-2、式ⅳ-1、式ⅳ-2、式ⅳ-3、式ⅴ-1、式ⅴ-2、式v-3、式vi的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗parp1酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。
113、在一些实施方案中，所述parp1酶相关疾病为对parp1酶抑制敏感或有响应的疾病。
114、在一些实施方案，所述parp1酶相关疾病为肿瘤类病症。
115、在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症缺乏hr依赖性dna dsb修复途径。
116、在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过hr修复dna dsb的能力。
117、在一些优选实施方案，所述癌细胞具有brca1或brca2缺陷表型。
118、在一些实施方案中，所述parp1酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)和慢性骨髓性白血病(cml))、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
119、在一些优选实施方案，所述parp1酶相关疾病为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
120、在一些优选实施方案，所述肿瘤类病症为脑转移性肿瘤或者脑胶质瘤。
121、在进一步优选实施方案中，本发明化合物可与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。
122、本发明的有益效果：
123、本发明提供一类新型的高活性高选择性parp1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对parp1酶的高抑制活性；(2)选择性抑制parp1酶，对parp2、parp5a、parp5b等parp家族其他酶具有高选择性；(3)对同源重组缺陷型肿瘤细胞具有强抑制活性，对非同源重组缺陷型细胞抑制作用弱；(4)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(5)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
124、术语定义：
125、除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
126、在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。
127、当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
128、例如，表述“c1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c2-5、c3-4、c1-2、c1-3、c1-4、c1-5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。例如，表述“c3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如c3-9、c6-9、c6-8、c6-7、c7-10、c7-9、c7-8、c8-9等以及c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及的每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。
129、本文中使用，除非另有说明，表示单键或者双键。
130、在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
131、在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“c1-4烷基”中的c1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
132、在本发明中，除非另有说明，“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
133、在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“c1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的c1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-cf3、-c2f5、-ch2cf3、-ch2ch2cf3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
134、在本发明中，除非另有说明，“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳族基团或芳族环。如本文中所使用，术语“c 6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。本发明中的芳基或芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
135、在本发明中，除非另有说明，“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自n、o、p和s的杂原子，其余的环原子为c。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。本发明中的杂芳基或杂芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
136、在本发明中，除非另有说明，“氧代基”或“＝o”是指其与其相连的碳原子一起形成c＝o。
137、在本发明中，除非另有说明，“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。
138、本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2h)、氚(3h))；碳的同位素(例如13c及14c)；氯的同位素(例如37cl)；碘的同位素(例如125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如34s)。
139、在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
140、在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
141、在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“remington′s pharmaceutical sciences”，mack publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbook ofpharmaceutical salts：properties,selection,and use)，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。这些盐可通过本专利已知的方法制备。
142、在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
143、本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
144、本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。
145、在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
146、在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“pro-drugs as novel delivery systems”，第14卷，acs symposium series(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“design of prodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
147、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。
148、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
149、本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
150、在本发明中，除非另有说明，“肿瘤”包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻炎癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
151、在本发明中，除非另有说明，“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
152、在不违背本领域常识基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
1.式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：所述式ⅰ结构如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：为单键时，且x2为c(r3a)时，
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：环b选自苯环、吡啶环、吡啶并噻唑环、吡唑[1,5-a]嘧啶环、苯并吡唑环、苯并咪唑环、噻唑环、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡唑环、哒嗪并吡咯环、吡啶并吡啶环、吡啶并吡唑环、吡啶并恶唑环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环；
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：环b选自
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：选自
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
16.根据权利要求1～8、11或14～15任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式ⅱ所述结构：
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：x3、x4、x5、x6中最多一个选自n；优选的，x3选自c(r9a)，x4选自氮或c(r9b)，x5选自c(r9c)，x6选自c(r9d)。
18.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：r9a、r9b、r9c和r9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、c1-4烷基、c1-4氘代烷基、c1-4氟代烷基、c1-4烷氧基、c1-4氘代烷氧基、c1-4氟代烷氧基，或者r9a和r3与它们所连接原子形成或者r9c和r3与它们所连接原子形成或者r9b和r4与它们所连接原子形成或者r9d和r4与它们所连接原子形成
19.根据权利要求16～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式ⅲ-1所述结构：
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于：
21.根据权利要求16～18任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式ⅲ-2所述结构：
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于：x7、x8、x9中最多两个为n；优选的，x7选自c(r1a)，x8选自c(r1b)，x9选自c(r1c)，或者x7选自n，x8选自c(r1b)，x9选自c(r1c)，或者x7选自n，x8选自n，x9选自c(r1c)，或者x7选自c(r1a)，x8选自n，x9选自c(r1c)；或者，x7选自c(r1a)，x8选自c(r1b)，x9选自n。
23.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于：r1a、r1b和r1c独立地选自h、f、cl、羟基、甲基、乙基、氘代甲基、氟代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、环丙基、异丙基。
24.根据权利要求19或20所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式iv-1、iv-2或iv-3所述结构：
25.根据权利要求21～23所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式v-1、v-2或v-3所述结构：
26.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
27.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
28.根据权利要求1～3、6～9、11～12或14～15任一项所述的化合物，其特征在于：将式ⅰ替换为式vi：
29.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自
30.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自
31.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：环b选自
32.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：选自
33.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：
34.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
35.根据权利要求28所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
36.药物组合物，其特征在于：其是以权利要求1～35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
37.权利要求1～35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及权利要求36所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗parp1酶相关疾病的药物中发挥用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其特征在于：所述parp1酶相关疾病为肿瘤类病症。
39.根据权利要求38所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症缺乏hr依赖性dna dsb修复途径。
40.根据权利要求38或39所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过hr修复dna dsb的能力。
41.根据权利要求40所述的用途，其特征在于：所述癌细胞具有brca1或brca2缺陷表型。
42.根据权利要求38～41任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为乳腺癌、卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌、胶质母细胞瘤或肺癌。
43.根据权利要求38～41任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为脑转移性肿瘤或者脑胶质瘤。
