本发明涉及癌症，具体涉及一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法。
背景技术：
1、大量研究表明，肿瘤间及肿瘤内部不仅存在广泛的共性特征，也存在广泛多样性，这些异质性会导致治疗反应和疾病预后方面存在差异。广泛的遗传和表型变异不仅存在于肿瘤之间，也存在于单个肿瘤。这种差异包括肿瘤内不同细胞之间的突变、基因表达和细胞结构的差异，以及其所处的肿瘤微环境的变化。
2、肿瘤内异质性的一个方面是肿瘤内部的异质性，即单个原发肿瘤内癌细胞的遗传和表型多样性。这一现象在多数实体瘤中普遍存在，表现为多个细胞亚群，这些亚群在组织形态、细胞表面标记物表达及遗传改变等方面存在差异。在肿瘤组织中，不同基因型的亚克隆群可以在空间上相互混合、相互分离，从而导致亚克隆结构随疾病发展而动态变化。另一方面是微环境中异质性，指围绕癌细胞并与癌细胞相互作用的非癌细胞、细胞外基质和可溶性因子的多样性。促进肿瘤内的微环境因子基质细胞、缺氧、血管新生、免疫等的产生，在肿瘤内异质性的发生和维持过程中发挥了重要作用。肿瘤微环境还可影响肿瘤细胞的的增殖、分化以及治疗敏感性。
3、目前，肿瘤异质性的计算方法包括表达谱获取特征方法和聚类方法两个方面。无论是表达谱获取特征方法、聚类方法或其他方法，主要针对肿瘤内部的异质性或微环境中异质性的其中一个方面进行研究，无法同时对肿瘤内部的异质性或微环境中异质性影响因素进行量化。无论是肿瘤内部的异质性或微环境中异质性，对于肿瘤治疗策略的选择具有重要意义。目前，尚未出现一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法。因此，寻找肿瘤内部和肿瘤之间遗传和表型变异的证据，探讨其对影响肿瘤生物学，分析其对肿瘤演化、药物治疗反应及患者预后的影响具有重要意义。
技术实现思路
1、本发明提供了一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，基于主题模型的分析框架来解析的表达谱数据的异质性表型，找到与细胞异质性状态相关的特征分布，并对特征的生物学功能意义进行注释；再通过构建特征与细胞内在因素与外在因素的回归模型，获取每个特征下内外源因素的影响程度，进而量化特定状态特征下不同来源的关键驱动因子的影响。通过该方法对临床的病理鉴定和个性化治疗具有重要的借鉴价值，为临床的精准治疗提供新的解决思路，解决了现有技术中存在的部分或全部问题。
2、本发明提供的技术方案如下：
3、一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，包括以下步骤：
4、步骤s1、收集并整合bulk rna-seq数据，所述bulk rna-seq数据包括tcga泛癌症表达谱数据、临床数据、蛋白质-蛋白质相互作用(protein-proteininteraction,ppi)数据、受体配体数据、肿瘤细胞系数据、儿童癌症数据以及三阴性乳腺癌数据；
5、步骤s2、根据所述tcga泛癌症表达谱数据建立lda模型，将所述tcga泛癌症表达谱数据的基因表达值与lda模型中的词(word)相对应，将每个样本与lda模型中的文档(document)相对应，获取隐藏层主题(topic)，得到肿瘤细胞异质性状态相关的特征分布，对特征的生物学功能意义进行注释；
6、步骤s3、构建特征与细胞内在因素与外在因素的回归模型，获取每个特征下内外源因素的影响程度，进而量化特定状态特征下不同来源的关键驱动因子的影响。
7、进一步地，步骤s2中，所述lda模型采用了词袋模型的转换方法将基因表达值转换为词袋模型，所述词袋模型的转换方法包括以下步骤：
8、将基因表达值视为词数，将每个rna-seq数据中的基因视为一个词，每个基因的表达值即为词数；
9、将基因表达值二值化，对表达数据按样本进行标准化，高于目标阈值的词数记为1，反之记为0；
10、进行排序，将每个样本中的基因表达进行划分并变为模式为基因-排序新词，词数全记为1，转换后的数据作为所述lda模型的输入。
11、进一步地，步骤s2中，所述lda模型的构建包括以下步骤：
12、从dirichlet分布中采样生成样本dm的主题多项式分布从主题的多项式分布中采样生成样本dm中第n个基因的主题zm,n；
13、从dirichlet分布中采样生成主题zm,n对应的基因的多项式分布所述基因的多项式分布由参数为的dirichlet分布生成；
14、从基因的多项式分布中采样，生成最终基因
15、进一步地，步骤s2中，所述特征的生物学功能意义进行注释，具体为：
16、对所述隐藏层主题进行功能注释、互作网络探究和相应的生存分析，实现对所述隐藏层主题的功能解释。
17、进一步地，步骤s2中，获取的所述隐藏层主题(topic)的数目为2至350个。
18、进一步地，步骤s2中，获取的所述隐藏层主题(topic)的最佳数目为20个。
19、与现有技术相比，本发明的有益效果是：
20、本发明提供了一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，基于主题模型的分析框架来解析的表达谱数据的异质性表型，找到与细胞异质性状态相关的特征分布，并对特征的生物学功能意义进行注释，再通过构建特征与细胞内在因素与外在因素的回归模型，获取每个特征下内外源因素的影响程度，进而量化特定状态特征下不同来源的关键驱动因子的影响。通过该方法对临床的病理鉴定和个性化治疗具有重要的借鉴价值，为临床的精准治疗提供新的解决思路。
1.一种量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，步骤s2中，所述lda模型采用了词袋模型的转换方法将基因表达值转换为词袋模型，所述词袋模型的转换方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，步骤s2中，所述lda模型的构建包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，步骤s2中，所述特征的生物学功能意义进行注释，具体为：
5.根据权利要求1-4任一所述的量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，步骤s2中，获取的所述隐藏层主题(t opic)的数目为2至350个。
6.根据权利要求5所述的量化计算肿瘤异质性受内外源因素影响的方法，其特征在于，步骤s2中，获取的所述隐藏层主题(topic)的最佳数目为20个。
