本发明涉及药物合成，具体涉及一种大麻萜酚及其类似物的制备方法。
背景技术：
1、大麻萜酚(cannabigerol，cbg)是一种无精神活性和非成瘾性的大麻素，在降低青光眼眼压、治疗炎症性肠病、抑制结肠癌、治疗亨廷顿病、抗菌、消炎、治疗牛皮癣等方面都有很大的潜力，同时还有抗抑郁、调节食欲、助于睡眠和情绪调节、提高免疫力等功能。目前大麻萜酚主要从工业大麻中提取获得，但是在常见大麻株种中含量不到1％，不具有提取价值。因此，如何实现大麻萜酚及其类似物的大量合成备受本研究领域的关注。
2、tetrahedron letters,1968,60,5349-5352；w02014013428ial；w020160030828a1；wo2021237371；j.nat.prod.2020,83,2587-2591等提供了一种利用橄榄醇与香叶醇或芳樟醇在酸或路易斯酸催化下发生friedel-crafts烷基化反应制备大麻萜酚(2)的方案，伴随产生位置异构体(1)和多烷基取代物(3)等主要副产物。该路线的主要问题是反应收率低，分离纯化难度大。
3、
4、wo2020249184提供了一种用酯封闭苯环上一个位点来提高烷基化反应选择性的方案。橄榄醇甲酯作为起始物料，与香叶醇在三氟化硼乙醚作用下完成friedel-crafts烷基化反应获得大麻萜酚甲酯化产物(5)和位置异构体(4)等。大麻萜酚甲酯化产物(5)与过度烷基化副产物(高沸点)和未反应的香叶醇(低沸点)的理化性质区别明显，通过蒸馏、色谱纯化和重结晶可以得到大麻萜酚甲酯化产物(5)纯品，但收率仅有6％。甲酯在碱性条件水解脱羧得到大麻萜酚(2)，收率为50％。
5、
6、此外，wo2017011210和wo2020249184等提供了一种利用卤素封闭橄榄醇苯环2号位和6号位两个副反应位点，高选择性烷基化4号位的方案。-30℃下，液溴与橄榄醇反应得到二溴代橄榄醇(6，收率73％)，friedel-crafts烷基化得到(7)，亚硫酸钠脱卤得到目标产物大麻萜酚(2)。
7、
8、溴素仅轻微地使芳环失活，对烷基化影响小，溴化过程的可逆性使其能够用作保护基团。根据cn116217352提供的方案，溴素还能选择性取代橄榄醇4号位(9)，收率高达90％，说明液溴作用下，存在单取代和多取代(10)共存的可能性，高选择性获得2号位和6号位双溴代产物(6)的难度较大。另外，wo2020243588a1数据表明，溴化氢水溶液与橄榄醇反应可以得到单取代、双取代和三取代等5种不同取代结果。
9、
10、综上，橄榄醇电子云密度较高，简单调整溴代试剂和反应条件较难实现卤代反应位点控制和区域选择性，需要开发更合适的取代基团封闭橄榄醇苯环2号位和6号位，控制副反应，确保利用friedel-crafts烷基化反应能高效、定向合成大麻萜酚(2)及其类似物。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供一种大麻萜酚及其类似物的化学合成方法，所述合成方法步骤包括该方法以4,6-二羟基-2-烷基间苯二甲酸酯(化合物1)为起始原料，在溴代试剂作用下发生溴代反应得到化合物2，碱性条件下与化合物2-1经suzuki cross-coupling得到化合物3；化合物3经碱性水解和酸性脱羧得到目标化合物4。本发明所开发的大麻萜酚及其类似物的制备工艺具有步骤短，反应选择性好，产物单一等显著优点。合成路线中均为经典化学反应，条件温和，副产物少，产物易于纯化，工艺成本低，易于实现工业化量产。
2、具体的，本发明提供了一种大麻萜酚及其类似物的合成方法，包括步骤：
3、
4、s1：化合物1在卤代试剂的作用下生成化合物2；
5、s2：化合物2与化合物2-1发生偶联反应生成化合物3；
6、s3：化合物3发生脱羧反应获得化合物4；
7、其中，大麻萜酚及其类似物具有化合物4所示的结构；
8、r1和r2各自独立地为c1-10烷基或c3-6环烷基；
9、r3为c1-12烷基、c2-10炔基、c2-10烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基；任选地，c1-12烷基、c2-10炔基、c2-10烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基和c6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基地取代基取代；
10、n为1、2或3。
11、在一些实施例中，
12、r1和r2各自独立地为c1-6烷基或c3-6环烷基；
13、r3为c1-10烷基、c2-8炔基、c2-8烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基；任选地，c1-10烷基、c2-8炔基、c2-8烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基和c6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个选自c1-10烷基、c2-8炔基、c2-8烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基的取代基取代。
14、在一些实施例中，r1和r2各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基或环戊基；
15、r3为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基；任选地，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基各自独立地被1、2、3或4个选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基的取代基取代。
16、在一些实施例中，所述大麻萜酚及其类似物选自如下结构：
17、
18、在一些实施例中，化合物1和卤代试剂的摩尔比为1：(0.4～1.5)。
19、在一些实施例中，化合物1和卤代试剂的摩尔比为1：(0.5～1.2)。
20、在一些实施例中，卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂；优选地，卤代试剂选自氯气、n-氯代丁二酰亚胺(ncs)、氯化亚砜、五氯化磷、四氯化碳、二氯海因(dcdmh)、氢溴酸、溴素、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-溴邻磺酰苯酰亚胺(nbsac)、二溴海因(dbh)、三溴化吡啶鎓(pyhbr3)、四溴化碳、二溴氰基乙酰胺(dbnpa)、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(dbi)、n-溴酞亚胺(nbp)、碘单质、n-碘代丁二酰亚胺(nis)、氯化碘(icl)、碘化钾或碘化亚铜。
21、在一些实施例中，化合物2与化合物2-1的摩尔比为1：(1.0～2.0)。
22、在一些实施例中，化合物2与化合物2-1的摩尔比为1：(1.1～1.5)。
23、在一些实施例中，所述偶联反应是在钯催化剂和第一碱的作用下，在有机溶剂中进行；
24、其中所述钯催化剂选自氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(xphos-pd-g2)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(tbuxphos-pd-g3)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(ruphos-pd-g2)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(sphos-pd-g2)、甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(brettphos-pd-g3)和氯[(三环己基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(ii)(pcy3-pd-g2)；
25、所述第一碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾或氢化钠；
26、所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯、叔丁醇、乙醇、乙二醇二甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜或环戊基甲醚。
27、在一些实施例中，化合物3先在第二碱水溶液中水解后，再在酸的作用下进行脱羧反应。
28、在一些实施例中，所述第二碱水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或者任意比例混合物的水溶液；化合物3与第二碱的摩尔比为1：(8～15)。
29、在一些实施例中，所述第二碱水溶液浓度为20wt～30wt％。
30、在一些实施例中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸一种或者任意比例混合物；化合物3与所述酸的摩尔比为1：(10～20)。
31、在一些实施例中，所述酸为浓硫酸。
32、术语说明
33、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。
34、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
35、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
36、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
37、在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％、n+/-2％、n+/-3％、n+/-5％、n+/-7％、n+/-8％、n+/-10％、n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
1.一种大麻萜酚及其类似物的合成方法，其特征在于，包括步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述大麻萜酚及其类似物选自如下结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
5.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
6.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
7.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
8.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，
