背景技术：
1、对引起疾病的分子扰动的不完全理解，以及有限的稳健模型系统库，导致未能产生针对常见和进行性的神经病症(诸如帕金森氏病(parkinson's disease,pd)和阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease,ad))的成功的疾病改进疗法。在许多方面正在取得进展，以寻找可阻止这些病症进展的剂。然而，本疗法对于这些疾病中的大多数(若非全部)提供非常小的缓解。因此，存在开发可改变神经变性疾病进程的疗法的需要。更通常地，存在对用于治疗神经变性疾病的更好方法和组合物的需要，以便改善受此类疾病折磨的人的生活质量。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开的特征在于一种具有式i结构的化合物：
2、
3、其中
4、r1是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂芳基或任选取代的c2-c9杂环基；
5、l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基、任选取代的c2-c6亚炔基、任选取代的c3-c6亚碳环基、
6、ra是h或任选取代的c1-c6烷基；
7、l3是任选取代的c2-c9亚杂环基；
8、x1、x2、x3和x4中的每一者独立地为n或ch；
9、l2是任选取代的c1-c6亚烷基或任选取代的c1-c6杂亚烷基；并且
10、r2是任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基，或其药学上可接受的盐。
11、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基、任选取代的c2-c6亚炔基、任选取代的c3-c6亚碳环基、
12、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基或任选取代的c2-c6亚炔基。
13、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
14、在一些实施方案中，l1是任选取代的c3-c6亚碳环基。
15、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
16、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
17、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
18、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6杂亚烷基。
19、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
20、在一些实施方案中，l2是任选取代的c1-c6杂烷基。
21、在一些实施方案中，l2是其中r5是h或任选取代的c1-c6烷基。
22、在一些实施方案中，l2是在一些实施方案中，l2是
23、在一些实施方案中，r5是h或ch3。在一些实施方案中，r5是h。
24、在一些实施方案中，x1是n。在一些实施方案中，x1是ch。
25、在一些实施方案中，x2是n。在一些实施方案中，x2是ch。
26、在一些实施方案中，x3是n。在一些实施方案中，x3是ch。
27、在一些实施方案中，x4是n。在一些实施方案中，x4是ch。
28、在一些实施方案中，x1、x2、x3和x4中的至多两者是n。
29、在一些实施方案中，所述化合物具有式ia的结构：
30、
31、或其药学上可接受的盐。
32、在一些实施方案中，所述化合物具有式ib的结构：
33、
34、或其药学上可接受的盐。
35、在一些实施方案中，所述化合物具有式ic的结构：
36、
37、或其药学上可接受的盐。
38、在一些实施方案中，所述化合物具有式id的结构：
39、
40、或其药学上可接受的盐。
41、在一些实施方案中，所述化合物具有式ie的结构：
42、
43、或其药学上可接受的盐。
44、在一些实施方案中，r2是任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。
45、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。
46、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基或任选取代的c2-c9杂芳基。
47、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基。
48、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c5杂环基。
49、在一些实施方案中，r2是
50、其中b1是0、1、2、3或4；
51、b2是0、1或2；
52、r6a是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c6碳环基；
53、r6b是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c6碳环基；
54、每个r7独立地为卤代基或任选取代的c1-c6烷基；并且
55、r8是
56、在一些实施方案中，r6a是h或任选取代的c1-c6烷基。
57、在一些实施方案中，r6a是h、在一些实施方案中，r6a为h或
58、在一些实施方案中，r6b是h或任选取代的c1-c6烷基。
59、在一些实施方案中，r6b是h、
60、在一些实施方案中，r6b是h或
61、在一些实施方案中，r8是
62、在一些实施方案中，每个r7独立地为f、cl、br、i、在一些实施方案中，每个r7独立地为
63、在一些实施方案中，b1是0或1。在一些实施方案中，b1是0。在一些实施方案中，b1是1。
64、在一些实施方案中，b2是0或1。在一些实施方案中，b2是0。在一些实施方案中，b2是1。
65、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，在一些实施方案中，r2是
66、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
67、在一些实施方案中，r2是
68、其中
69、q1是0、1、2、3、4、5或6；
70、q2是0、1、2、3或4；
71、q3是0、1或2；
72、每个r21独立地为羟基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6杂烷基；或所述r21基团中的两个与各自所连接的碳原子一起组合以形成任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；并且
73、r22是h或任选取代的c1-c6烷基。
74、在一些实施方案中，每个r21独立地为
75、在一些实施方案中，r22是h或
76、在一些实施方案中，r2是
77、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂芳基。
78、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c5杂芳基。
79、在一些实施方案中，r2是
80、其中
81、c是0、1、2、3或4；并且
82、每个r9独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
83、在一些实施方案中，每个r9独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
84、在一些实施方案中，每个r9独立地为f、cl、br、i、cn、
85、在一些实施方案中，c是0、1或2。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，c是2。
86、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
87、在一些实施方案中，r2是
88、其中
89、d是0、1、2或3；并且
90、每个r10独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
91、在一些实施方案中，每个r10独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
92、在一些实施方案中，每个r10独立地为f、cl、br、i、cn、
93、
94、在一些实施方案中，d是0、1或2。在一些实施方案中，d是0。在一些实施方案中，d是1。在一些实施方案中，d是2。
95、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
96、在一些实施方案中，r2是
97、在一些实施方案中，r2
98、其中
99、e是0、1或2；
100、每个r11独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
101、w是ch或n；
102、y是o、s或nry1；
103、ry1是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
104、z是o、s或nrz1；并且
105、rz1是h或任选取代的c1-c6烷基。
106、在一些实施方案中，每个r11独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
107、在一些实施方案中，每个r11独立地为f、cl、br、i、cn、
108、在一些实施方案中，w是ch。在一些实施方案中，w是n。
109、在一些实施方案中，y是nry1。
110、在一些实施方案中，ry1是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
111、在一些实施方案中，ry1是h。在一些实施方案中，ry1是任选取代的c1-c6烷基。
112、在一些实施方案中，ry1是
113、在一些实施方案中，ry1是任选取代的c3-c10碳环基。
114、在一些实施方案中，ry1是任选取代的c3-c6碳环基。
115、在一些实施方案中，ry1是
116、在一些实施方案中，z是o。
117、在一些实施方案中，r2是
118、在一些实施方案中，e是0或1。在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
119、在一些实施方案中，r2是
120、在一些实施方案中，r2是
121、在一些实施方案中，r2是
122、在一些实施方案中，r2
123、在一些实施方案中，r2是
124、其中
125、r12a是h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
126、ya和yb中的每一者独立地为o、s或nry2；
127、ry2是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
128、za是o、s或nrz2；并且
129、rz2是h或任选取代的c1-c6烷基。
130、在一些实施方案中，r12a是h。
131、在一些实施方案中，za是o。
132、在一些实施方案中，r2是
133、在一些实施方案中，ya和yb中的每一者是nry2。
134、在一些实施方案中，ry2是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
135、在一些实施方案中，ry2是h、
136、在一些实施方案中，r2是
137、其中
138、r12b是h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
139、yc是o、s或nry3；
140、ry3是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
141、在一些实施方案中，r12b为h。
142、在一些实施方案中，yc是nry3。
143、在一些实施方案中，ry3是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
144、在一些实施方案中，ry3是h、
145、在一些实施方案中，r2是
146、其中
147、f是0、1或2；
148、每个r13独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
149、yd是o、s或nry4；
150、ry4是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
151、在一些实施方案中，每个r13独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
152、在一些实施方案中，每个r13独立地为卤代基、cn或任选取代的c1-c6烷基。
153、在一些实施方案中，f是0或1。在一些实施方案中，f是0。在一些实施方案中，f是1。
154、在一些实施方案中，yd是nry4。
155、在一些实施方案中，ry4是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
156、在一些实施方案中，ry4是h、
157、在一些实施方案中，yd是o。
158、在一些实施方案中，r2是
159、其中
160、g是0、1、2、3或4；
161、每个r14独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
162、ye是o、s或nry5；并且
163、ry5是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
164、在一些实施方案中，r14是卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
165、在一些实施方案中，r14是卤代基、cn或任选取代的c1-c6烷基。
166、在一些实施方案中，g是0、1或2。在一些实施方案中，g是0。在一些实施方案中，g是1。在一些实施方案中，g是2。
167、在一些实施方案中，ye是nry5。
168、在一些实施方案中，ry5是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
169、在一些实施方案中，ry5是
170、在一些实施方案中，ye是o。在一些实施方案中，ye是s。
171、在一些实施方案中，r2是
172、在一些实施方案中，r2是
173、其中
174、xa、xb、xc和xd中的每一者独立地为n或cr17；
175、每个r17独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
176、i是0、1、2或3；并且
177、每个r15独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
178、在一些实施方案中，每个r15独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
179、在一些实施方案中，i是0或1。在一些实施方案中，i是0。在一些实施方案中，i是1。
180、在一些实施方案中，r2是
181、在一些实施方案中，r2是
182、其中
183、xe是n或cr18；
184、r18独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
185、j是0、1或2；
186、每个r16独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
187、yf和yg中的每一者独立地为o、s或nry6；
188、ry6是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
189、zb是o、s或nrz3；并且
190、rz3是h或任选取代的c1-c6烷基。
191、在一些实施方案中，每个r16独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
192、在一些实施方案中，j是0或1。在一些实施方案中，j是0。在一些实施方案中，j是1。
193、在一些实施方案中，z是o。
194、在一些实施方案中，r2是
195、在一些实施方案中，r2是
196、其中
197、o1是0、1、2或3；
198、o2是0、1或2；
199、每个r23独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
200、r24是h或任选取代的c1-c6烷基。
201、在一些实施方案中，r2是
202、在一些实施方案中，r2是任选取代的c6-c10芳基。
203、在一些实施方案中，r2是
204、其中
205、r是0、1、2、3或4；并且
206、每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、任选取代的砜、sh、oh或nh2。
207、在一些实施方案中，每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
208、在一些实施方案中，每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
209、在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
210、在一些实施方案中，r2是任选取代的c1-c6杂烷基。
211、在一些实施方案中，r2是其中r25是任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6杂烷基。
212、在一些实施方案中，r25是
213、在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-c6烷基。
214、在一些实施方案中，r1是
215、在一些实施方案中，r1是任选取代的c6-c10芳基。
216、在一些实施方案中，r1是
217、其中
218、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；或r3a和r3b、r3b和r3c、r3c和r3d、或r3d和r3e与各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
219、在一些实施方案中，r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
220、在一些实施方案中，r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、f、cl、br、i、cn、
221、在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是
222、在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是
223、在一些实施方案中，r1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二-氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
224、在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-c10碳环基。
225、在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-c10环烷基。
226、在一些实施方案中，r1是
227、其中
228、n1是0、1、2或3；
229、n2是0、1、2、3或4；
230、n3是0、1、2、3、4或5；
231、n4是0、1、2、3、4、5或6；并且
232、每个r4独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
233、在一些实施方案中，r1是
234、在一些实施方案中，每个r4独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
235、在一些实施方案中，每个r4独立地为f、cl、br、i、cn、
236、在一些实施方案中，r1是任选取代的环烯基。
237、在一些实施方案中，r1是
238、其中
239、n5是0、1、2、3或4；
240、n6是0、1、2、3、4或5；并且
241、每个r4独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
242、在一些实施方案中，r1是
243、在一些实施方案中，每个r4独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
244、在一些实施方案中，每个r4独立地为f、cl、br、i、cn、
245、在一些实施方案中，r1是任选取代的c2-c6杂芳基。
246、在一些实施方案中，r1是
247、其中k是0、1、2或3；
248、每个r19独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
249、yh是o、s或nry7；并且
250、ry7是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
251、在一些实施方案中，每个r19独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
252、在一些实施方案中，每个r19独立地为f、cl、br、i、cn或
253、在一些实施方案中，yh是s。
254、在一些实施方案中，k是0或1。在一些实施方案中，k是0。在一些实施方案中，k是1。
255、在一些实施方案中，r1是
256、其中p是0、1、2、3或4；并且
257、每个r20独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
258、在一些实施方案中，每个r20独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
259、在一些实施方案中，每个r20独立地为f、cl、br、i、cn或
260、在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。
261、在一些实施方案中，r1是
262、在一些实施方案中，r1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-3-基。
263、在一个方面，本公开的特征在于一种具有式ii结构的化合物：
264、
265、其中
266、r1是任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂芳基或任选取代的c2-c9杂环基；
267、l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基、任选取代的c2-c6亚炔基、任选取代的c3-c6亚碳环基、
268、ra是h或任选取代的c1-c6烷基；
269、l3是任选取代的c2-c9亚杂环基；
270、x5和x6中的每一者独立地为n或ch；
271、x7是o、s或nrb；
272、rb是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
273、l2是任选取代的c1-c6亚烷基或任选取代的c1-c6杂亚烷基；并且r2是任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基，或其药学上可接受的盐。
274、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基、任选取代的c2-c6亚炔基、任选取代的c3-c6亚碳环基、
275、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6亚烷基、任选取代的c2-c6亚烯基或任选取代的c2-c6亚炔基。
276、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
277、在一些实施方案中，l1是任选取代的c3-c6亚碳环基。
278、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
279、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
280、在一些实施方案中，l1是在一些实施方案中，l1是
281、在一些实施方案中，l1是任选取代的c1-c6杂亚烷基。
282、在一些实施方案中，l1是
283、在一些实施方案中，
284、l1是在一些实施方案中，l1是
285、在一些实施方案中，l2是任选取代的c1-c6杂烷基。
286、在一些实施方案中，l2是其中r5是h或任选取代的c1-c6烷基。
287、在一些实施方案中，l2是在一些实施方案中，l2是
288、在一些实施方案中，r5是h或ch3。在一些实施方案中，r5是h。
289、在一些实施方案中，x5是ch。在一些实施方案中，x5是n。
290、在一些实施方案中，x6是ch。在一些实施方案中，x6是n。
291、在一些实施方案中，x7是s。
292、在一些实施方案中，所述化合物具有式iia的结构：
293、
294、或其药学上可接受的盐。
295、在一些实施方案中，r2是任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。
296、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。
297、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基或任选取代的c2-c9杂芳基。
298、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基。
299、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c5杂环基。
300、在一些实施方案中，r2是
301、其中b1是0、1、2、3或4；
302、b2是0、1或2；
303、r6a是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c6碳环基；
304、r6b是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c6碳环基；
305、每个r7独立地为卤代基或任选取代的c1-c6烷基；并且
306、r8是
307、在一些实施方案中，r6a是h或任选取代的c1-c6烷基。
308、在一些实施方案中，r6a是h、在一些实施方案中，r6a是h或
309、在一些实施方案中，r6b是h或任选取代的c1-c6烷基。
310、在一些实施方案中，r6b是h、
311、在一些实施方案中，r6b是h或
312、在一些实施方案中，r8是
313、在一些实施方案中，每个r7独立地为f、cl、br、i、在一些实施方案中，每个r7独立地为
314、在一些实施方案中，b1是0或1。在一些实施方案中，b1是0。在一些实施方案中，b1是1。
315、在一些实施方案中，b2是0或1。在一些实施方案中，b2是0。在一些实施方案中，b2是1。
316、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，在一些实施方案中，r2是
317、在一些实施方案中，r2是
318、在一些实施方案中，r2是
319、在一些实施方案中，r2是
320、在一些实施方案中，r2是
321、在一些实施方案中，r2是
322、其中
323、q1是0、1、2、3、4、5或6；
324、q2是0、1、2、3或4；
325、q3是0、1或2；
326、每个r21独立地为羟基、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6杂烷基；或所述r21基团中的两个与各自所连接的碳原子一起组合以形成任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；并且
327、r22是h或任选取代的c1-c6烷基。
328、在一些实施方案中，每个r21独立地为
329、在一些实施方案中，r22是h或
330、在一些实施方案中，r2是
331、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂芳基。
332、在一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c5杂芳基。
333、在一些实施方案中，r2是
334、其中
335、c是0、1、2、3或4；并且
336、每个r9独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
337、在一些实施方案中，每个r9独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
338、在一些实施方案中，每个r9独立地为f、cl、br、i、cn、
339、在一些实施方案中，c是0、1或2。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，c是2。
340、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，
341、r2是在一些实施方案中，r2是
342、在一些实施方案中，r2是
343、其中
344、d是0、1、2或3；并且
345、每个r10独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
346、在一些实施方案中，每个r10独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
347、在一些实施方案中，每个r10独立地为f、cl、br、i、cn、
348、
349、在一些实施方案中，d是0、1或2。在一些实施方案中，d是0。在一些实施方案中，d是1。在一些实施方案中，d是2。
350、在一些实施方案中，r2是在一些实施方案中，r2是
351、在一些实施方案中，r2是
352、在一些实施方案中，r2是
353、在一些实施方案中，r2
354、其中
355、e是0、1或2；
356、每个r11独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
357、w是ch或n；
358、y是o、s或nry1；
359、ry1是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
360、z是o、s或nrz1；并且
361、rz1是h或任选取代的c1-c6烷基。
362、在一些实施方案中，每个r11独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
363、在一些实施方案中，每个r11独立地为f、cl、br、i、cn、
364、在一些实施方案中，w是ch。在一些实施方案中，w是n。
365、在一些实施方案中，y是nry1。
366、在一些实施方案中，ry1是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
367、在一些实施方案中，ry1是h。在一些实施方案中，ry1是任选取代的c1-c6烷基。
368、在一些实施方案中，ry1是
369、在一些实施方案中，ry1是任选取代的c3-c10碳环基。
370、在一些实施方案中，ry1是任选取代的c3-c6碳环基。
371、在一些实施方案中，ry1是
372、在一些实施方案中，z是o。
373、在一些实施方案中，r2是
374、在一些实施方案中，e是0或1。在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
375、在一些实施方案中，r2是
376、在一些实施方案中，r2是
377、在一些实施方案中，r2是
378、在一些实施方案中，r2
379、在一些实施方案中，r2是
380、其中
381、r12a是h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
382、ya和yb中的每一者独立地为o、s或nry2；
383、ry2是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
384、za是o、s或nrz2；并且
385、rz2是h或任选取代的c1-c6烷基。
386、在一些实施方案中，r12a是h。
387、在一些实施方案中，za是o。
388、在一些实施方案中，r2是
389、在一些实施方案中，ya和yb中的每一者是nry2。
390、在一些实施方案中，ry2是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
391、在一些实施方案中，ry2是h、
392、在一些实施方案中，r2是
393、其中
394、r12b是h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
395、yc是o、s或nry3；
396、ry3是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
397、在一些实施方案中，r12b为h。
398、在一些实施方案中，yc是nry3。
399、在一些实施方案中，ry3是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
400、在一些实施方案中，ry3是h、
401、在一些实施方案中，r2是
402、其中
403、f是0、1或2；
404、每个r13独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
405、yd是o、s或nry4；
406、ry4是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
407、在一些实施方案中，每个r13独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
408、在一些实施方案中，每个r13独立地为卤代基、cn或任选取代的c1-c6烷基。
409、在一些实施方案中，f是0或1。在一些实施方案中，f是0。在一些实施方案中，f是1。
410、在一些实施方案中，yd是nry4。
411、在一些实施方案中，ry4是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
412、在一些实施方案中，ry4是h、
413、在一些实施方案中，yd是o。
414、在一些实施方案中，r2是
415、其中
416、g是0、1、2、3或4；
417、每个r14独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
418、ye是o、s或nry5；并且
419、ry5是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
420、在一些实施方案中，r14是卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、oh或nh2。
421、在一些实施方案中，r14是卤代基、cn或任选取代的c1-c6烷基。
422、在一些实施方案中，g是0、1或2。在一些实施方案中，g是0。在一些实施方案中，g是1。在一些实施方案中，g是2。
423、在一些实施方案中，ye是nry5。
424、在一些实施方案中，ry5是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c3-c10碳环基。
425、在一些实施方案中，ry5是
426、在一些实施方案中，ye是o。在一些实施方案中，ye是s。
427、在一些实施方案中，r2是
428、在一些实施方案中，r2是
429、其中
430、xa、xb、xc和xd中的每一者独立地为n或cr17；
431、每个r17独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
432、i是0、1、2或3；并且
433、每个r15独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
434、在一些实施方案中，每个r15独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
435、在一些实施方案中，i是0或1。在一些实施方案中，i是0。在一些实施方案中，i是1。
436、在一些实施方案中，r2是
437、在一些实施方案中，r2是
438、其中
439、xe是n或cr18；
440、r18独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
441、j是0、1或2；
442、每个r16独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
443、yf和yg中的每一者独立地为o、s或nry6；
444、ry6是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基；
445、zb是o、s或nrz3；并且
446、rz3是h或任选取代的c1-c6烷基。
447、在一些实施方案中，每个r16独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
448、在一些实施方案中，j是0或1。在一些实施方案中，j是0。在一些实施方案中，j是1。
449、在一些实施方案中，z是o。
450、在一些实施方案中，r2是
451、在一些实施方案中，r2是
452、其中
453、o1是0、1、2或3；
454、o2是0、1或2；
455、每个r23独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；并且
456、r24是h或任选取代的c1-c6烷基。
457、在一些实施方案中，r2是
458、在一些实施方案中，r2是任选取代的c6-c10芳基。
459、在一些实施方案中，r2是
460、其中
461、r是0、1、2、3或4；并且
462、每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、任选取代的砜、sh、oh或nh2。
463、在一些实施方案中，每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
464、在一些实施方案中，每个r24独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
465、在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
466、在一些实施方案中，r2是任选取代的c1-c6杂烷基。
467、在一些实施方案中，r2是其中r25是任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6杂烷基。
468、在一些实施方案中，r25是
469、在一些实施方案中，r1是任选取代的c1-c6烷基。
470、在一些实施方案中，r1是
471、在一些实施方案中，r1是任选取代的c6-c10芳基。
472、在一些实施方案中，r1是
473、其中
474、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；或r3a和r3b、r3b和r3c、r3c和r3d、或r3d和r3e与各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
475、在一些实施方案中，r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
476、在一些实施方案中，r3a、r3b、r3c、r3d和r3e中的每一者独立地为h、f、cl、br、i、cn、
477、在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是
478、在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r1是
479、在一些实施方案中，r1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二-氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
480、在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-c10碳环基。
481、在一些实施方案中，r1是任选取代的c3-c10环烷基。
482、在一些实施方案中，r1是
483、其中
484、n1是0、1、2或3；
485、n2是0、1、2、3或4；
486、n3是0、1、2、3、4或5；
487、n4是0、1、2、3、4、5或6；并且
488、每个r4独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
489、在一些实施方案中，r1是
490、在一些实施方案中，每个r4独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
491、在一些实施方案中，每个r4独立地为f、cl、br、i、cn、
492、在一些实施方案中，r1是任选取代的环烯基。
493、在一些实施方案中，r1是
494、其中
495、n5是0、1、2、3或4；
496、n6是0、1、2、3、4或5；并且
497、每个r4独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
498、在一些实施方案中，r1是
499、在一些实施方案中，每个r4独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
500、在一些实施方案中，每个r4独立地为f、cl、br、i、cn、
501、在一些实施方案中，r1是任选取代的c2-c6杂芳基。
502、在一些实施方案中，r1是
503、其中k是0、1、2或3；
504、每个r19独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2；
505、yh是o、s或nry7；并且
506、ry7是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c3-c10碳环基或任选取代的c2-c9杂环基。
507、在一些实施方案中，每个r19独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
508、在一些实施方案中，每个r19独立地为f、cl、br、i、cn或
509、在一些实施方案中，yh是s。
510、在一些实施方案中，k是0或1。在一些实施方案中，k是0。在一些实施方案中，k是1。
511、在一些实施方案中，r1是
512、其中p是0、1、2、3或4；并且
513、每个r20独立地为卤代基、cn、no2、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、任选取代的c2-c6杂烯基、任选取代的c3-c10碳环基、任选取代的c2-c9杂环基、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、sh、oh或nh2。
514、在一些实施方案中，每个r20独立地为卤代基、cn、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6亚烷基、任选取代的c1-c6杂烷基、sh、oh或nh2。
515、在一些实施方案中，每个r20独立地为f、cl、br、i、cn或
516、在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。
517、在一些实施方案中，r1是
518、在一些实施方案中，r1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-3-基。
519、在另一方面，本公开的特征在于化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1和表2中的化合物1-683中的任一种的结构。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-475中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物476-683中的任一种。
520、在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物40、41、46、48、53、56、57、59、66、74-76、79、89、91、94、95、99、111-114、116、119、121、122、125、128、131、132、134、137、140、142、144、146、148、149、150、202、207、216、236、239、242-244、248、290、292、311、315、316、321、328-331、366、371和375中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物56、76、91、94、111、112、114、116、119、122、125、131、132、137、144、148、150、236、242-244、290、315、316、321和375中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物484、494-497、500-503、506、526、528、532、540、542、543、547、555、556、559、562、567、571、572、575、580、603、616、626、627、642-644、657、661、668、676和679中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物494、497、501、503、532、559、567、572、580、603、657和668中的任一种。
521、在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-200、238-305、310-316、318-321、323-335、337-339、342、344-346、348、349、351、352、354-376、379、381-384、387、391-393、396、397、401-403、410-412、415、417、418、421、423、425-429、433、435-456、458-460、463、467-472、474和475以及表2中的476-683中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-200、238-305、310-316、318-321、323-335、337-339、342、344-346、348、349、351、352、354-376、379、381-384、387、391-393、396、397、401-403、410-412、415、417、418、421、423、425-429、433、435-456、458-460、463、467-472、474和475中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物476-681和683中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物201-237、317、340、341、343、345-347、350、353、377、378、380、385、386、388-390、398-400、404-409、413、414、416、419、420、422、424、430、431、461、462、464-466和473中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物305-309、322、336、394、432、434和457中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物305-309中的任一种。
522、如本文所用的“cmpd”是指“化合物”。
523、表1.本发明的化合物
524、
525、
526、
527、
528、
529、
530、
531、
532、
533、
534、
535、
536、
537、
538、
539、
540、
541、
542、
543、
544、
545、
546、
547、
548、
549、
550、表2.本发明的化合物
551、
552、
553、
554、
555、
556、
557、
558、
559、
560、
561、
562、在一个方面，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含任何前述化合物的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
563、在一些实施方案中，药物组合物包含式i或式ii的化合物和药学上可接受的赋形剂。
564、在一个方面，本公开的特征在于治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
565、在一个方面，本公开的特征在于抑制与蛋白质相关的细胞中的毒性的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
566、在一些实施方案中，毒性是α-突触核蛋白相关毒性。在一些实施方案中，毒性是apoe4相关毒性。
567、在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
568、在一个方面，本公开的特征在于治疗有需要的受试者的硬脂酰基-coa脱饱和酶(scd)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
569、非限制性示例性scd相关病症包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，i型糖尿病和ii型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(cns)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认识障碍、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征(downsyndrome)相关的痴呆。
570、在一些实施方案中，scd相关病症是scd1相关病症。
571、在一些实施方案中，scd相关病症是scd5相关病症。
572、在一个方面，本公开的特征在于抑制scd5的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
573、在一个方面，本公开的特征在于抑制scd1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
574、化学术语
575、应当理解，本文所用的术语出于描述具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。
576、本领域技术人员将了解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同的异构体(例如，立体异构体、几何异构体、互变异构体)和/或同位素(例如，其中一个或多个原子已被原子的不同同位素取代，诸如氢取代氘)形式存在。除非另外指明或上下文清楚，否则所描绘的结构可理解为单个地或组合地表示任何此类异构物或同位素形式。
577、在一些实施方案中，本文所描绘的一种或多种化合物可以不同的互变异构体形式存在。从上下文中可以清楚地看出，除非明确排除，否则对此类化合物的提及涵盖所有此类互变异构体形式。在一些实施方案中，互变异构体形式由单键与相邻双键的交换和伴随的质子迁移产生。在某些实施方案中，互变异构体形式可以是质子异变互变异构体，其是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化态。具有质子异变互变异构体形式的部分的实例是酮–烯醇对、酰胺–亚氨酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺–亚氨酸对、烯胺–亚胺对和其中质子可占杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，诸如，1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑。在一些实施方案中，互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当的取代空间而锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构体形式由缩醛相互转化(例如以下方案中所示的相互转化)产生：
578、
579、本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，可根据本发明制备和/或利用本文所述化合物的同位素。“同位素”是指具有相同原子序数但由于核中中子数不同而产生不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，同位素取代(例如，用氘取代氢)可改变分子的物理化学性质，诸如代谢和/或手性中心的外消旋化速率。
580、如本领域所知，许多化学实体(特别是许多有机分子和/或许多小分子)可采用各种不同的固体形式，诸如例如无定形形式和/或结晶形式(例如，多晶型物、水合物、溶剂化物等)。在一些实施方案中，可以任何形式(包括以任何固体形式)利用此类实体。在一些实施方案中，以特定形式(例如，以特定固体形式)利用此类实体。
581、在一些实施方案中，可以盐形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
582、在某些实施方案中，可以水合物或溶剂化物形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
583、在本说明书的各处，本公开的化合物的取代基以组或范围的形式公开。本公开明确地意图包括此类组和范围的成员的各个和每个单个的子组合。例如，术语“c1-c6烷基”明确地意图单个地公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。此外，除非另外指明，否则当化合物包含多个以组或范围公开取代物的位置时，本公开意图涵盖单个的化合物和化合物组(例如，属和亚属)，其在每个位置处含有成员的各个和每个单个的子组合。
584、在本文中，形式“任选取代的x”(例如，任选取代的烷基)的短语意图等同于“x，其中x被任选地取代”(例如，“烷基，其中所述烷基被任选地取代”)。这并不意图意指特征“x”(例如烷基)本身是可选的。
585、如本文所用的术语“酰基”表示通过如本文所定义的羰基连接至母体分子基团的如本文所定义的氢或烷基，并且由甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基举例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。
586、如本文所用的术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。亚烷基是二价烷基。
587、如本文单独或与其他基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
588、如本文单独或与其他基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
589、如本文所用的术语“氨基”表示-n(rn1)2，其中每个rn1独立地为h、oh、no2、n(rn2)2、so2orn2、so2rn2、sorn2、n-保护基团、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些所列举的rn1基团中的每一个可任选地被取代；或两个rn1组合以形成亚烷基或杂亚烷基，并且其中每个rn2独立地为h、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即，-nh2)或取代的氨基(即，-n(rn1)2)。
590、如本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳环的6至12个碳原子的芳族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1h-茚基。
591、如本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如c1-c6烷基c6-10芳基、c1-c10烷基c6-10芳基或c1-c20烷基c6-10芳基)，诸如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
592、如本文所用的术语“叠氮基”表示-n3基团。
593、如本文所用，术语“氰基”表示cn基团。
594、如本文所用的术语“碳环基”是指环由碳原子形成的非芳族c3-c12单环、二环或三环结构。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
595、如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环基团。此术语进一步由诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基的基团举例说明。
596、如本文所用的术语“卤代基”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
597、如本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被如本文针对烷基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-o-(例如，甲氧基和乙氧基)。杂亚烷基是二价杂烷基。
598、如本文所用的术语“杂烯基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被如本文针对烯基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-o-。杂亚烯基是二价杂烯基。
599、如本文所用的术语“杂炔基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被如本文针对炔基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-o-。杂亚炔基是二价杂炔基。
600、如本文所用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个原子的芳族单或多环基团，所述芳环含有1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其中剩余的环原子是c。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基替代。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
601、如本文所用的术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个碳或7至20个碳，如c1-c6烷基c2-c9杂芳基、c1-c10烷基c2-c9杂芳基或c1-c20烷基c2-c9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
602、如本文所用的术语“杂环基”表示具有至少一个环的具有3至12个原子的单或多环基团，所述环含有1、2、3或4个选自n、o或s的环杂原子，其中没有环是芳族的。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。
603、如本文所用的术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如c1-c6烷基c2-c9杂环基、c1-c10烷基c2-c9杂环基或c1-c20烷基c2-c9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
604、如本文所用的术语“羟基”表示-oh基团。
605、如本文所用的术语“n-保护基团”表示在合成过程期间意图保护氨基免于发生不期望的反应的那些基团。n-保护基团在greene,“protective groups in organicsynthesis,”第3版(john wiley&sons,new york,1999)中公开。n-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，如受保护的或未受保护的d、l或d、l-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基甲酰基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基和苯硫基羰基；芳基烷基，如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的n-保护基团是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(boc)和苄氧基羰基(cbz)。
606、如本文所用的术语“硝基”表示no2基团。
607、如本文所用的术语“巯基”表示-sh基团。
608、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可被取代或未被取代。除非另有说明，否则当被取代时，通常将存在1至4个取代基。取代基包括，例如：芳基(例如，取代的和未取代的苯基)、碳环基(例如，取代的和未取代的环烷基)、卤代基(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，取代的和未取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，nh2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或巯基。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基(未取代的和取代的，诸如芳基烷基(例如，取代的和未取代的苄基))取代。
609、本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如像外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。即，某些公开的化合物可以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，所述碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种熟知的技术和方法，例如像手性色谱法和基于其的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物未表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联二环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除h外)可呈e(取代基在碳-碳双键的相对侧)或z(取代基在同一侧取向)构型。“r”、“s”、“s*”、“r*”、“e”、“z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9％重量纯的。光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋体混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明涵盖所有这些形式。
610、定义
611、在本技术中，除非另外从上下文清楚得知，否则(i)术语“一”可被理解为是指“至少一”；(ii)术语“或”可被理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一种或多种其他组分或步骤一起呈现；并且(iv)术语“约”和“大约”可被理解为允许本领域普通技术人员将会理解的标准变化；并且(v)在提供范围的情况下，包括终点。
612、如本文所用的术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，化合物、复合物或包含如本文所述的化合物或复合物的制剂)。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
613、如本文所用的术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的非人动物。在一些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、遗传改造的动物和/或克隆。
614、如本文所用的术语“大约”和“约”各自意图涵盖本领域普通技术人员将会理解的适合于相关上下文的正常统计变化。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文中另外明显看出(例如，其中数字将超过可能值的100％)，否则术语“大约”或“约”各自指落在所述值在任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围。
615、当在本文中使用术语“相关”时，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体的存在、水平和/或形式相关联，则这两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如，多肽)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或病状的发生率和/或易感性(例如，在相关群体中)相关，则认为其与特定疾病、病症或病状相关。
616、在本发明方法的实践中，经由本领域已知的任何常规和可接受的方法单独或组合施用“有效量”的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐。
617、如本文所用的术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两种或多种治疗剂的那些情况。在一些实施方案中，两种或多种化合物可同时施用；在一些实施方案中，此类化合物可依序施用；在一些实施方案中，此类化合物以重叠的给药方案施用。
618、如本文所用的术语“剂型”是指用于向受试者施用的活性化合物(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。每个单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此类量是适于根据给药方案(已确定其与当向相关群体施用时的期望的或有益的结果相关联)(即，根据治疗性给药方案)施用的单位剂量量(或其整分数(whole fraction))。本领域普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗组合物或化合物的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
619、如本文所用的术语“给药方案”是指向受试者单个施用的通常以时间段分开的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定的治疗化合物具有推荐的给药方案，所述给药方案可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量彼此以相同长度的时间段分开；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开单个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量均具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案与当在相关群体中施用时的期望的或有益的结果相关联(即，是治疗性给药方案)。
620、如本文所用的术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
621、如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文所述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有大致上无毒和非炎症性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c以及木糖醇。
622、如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指式(i)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、激性、过敏性反应并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和pharmaceutical salts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑),wiley-vch,2008中。盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独地制备。
623、本发明的化合物可具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在酸性形式的本发明化合物的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的盐或用作制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱，包括无机和有机的酸和碱制备。
624、术语“纯的”意指基本上纯的或不含不想要的组分(例如，其他化合物和/或细胞裂解物的其他组分)、材料污损、混合物或缺陷。
625、代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
626、如本文所用的术语“硬脂酰基-coa脱饱和酶(scd)相关病症”是指与scd蛋白质相关和/或至少部分由scd蛋白质介导的不期望的生理病状、病症或疾病。在一些情况下，scd相关病症与过量的scd水平和/或活性相关。scd在饱和脂肪酸(诸如棕榈酰基-coa和硬脂酰基-coa)的c9-c10位引入一个双键，所述脂肪酸分别转化为棕榈油酰基-coa和油酰基-coa。已在人中表征了一种scd基因(scd1)，对于人来说，有两种亚型(scd1和scd5)。scd相关疾病可能与scd1和/或scd5相关和/或至少部分由scd1和/或scd5介导。示例性scd相关病症包括scd相关病症包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，i型糖尿病和ii型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(cns)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认识障碍、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征相关的痴呆。另外的scd相关病症本文所述的或本领域已知。
627、如本文所用的术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将接受治疗、或者是针对特定疾病或病状在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
628、如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；病状、病症或疾病的程度减小；病状、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；病状、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或病状、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活相比延长存活。
629、“治疗方案”是指在相关群体中的施用与期望的或有益的治疗结果相关的给药方案。
630、术语“治疗有效量”意指当根据治疗性给药方案向患有或易患疾病、病症和/或病状的群体施用时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是减少疾病、病症和/或病状的一种或多种症状的发生率和/或严重性和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功的治疗。而是，治疗有效量可以是当向需要此类治疗的患者施用时在相当大数目的受试者中提供特定的期望药理学反应的量。特别理解的是，特定受试者实际上可能对“治疗有效量”是“不应的”。仅为了给出一个实例，不应受试者可能具有低生物利用度，使得不能获得临床功效。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可以是指如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，治疗有效量可以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以多个剂量(例如，作为给药方案的一部分)配制和/或施用。
1.一种化合物，其具有式i的结构：
2.一种化合物，其具有式ii的结构，
3.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1中化合物1-475中的任一种的结构。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有表2中化合物476-683中的任一种的结构。
5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
6.一种治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物。
7.一种抑制与蛋白质相关的细胞中毒性的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物。
8.一种治疗有需要的受试者的硬脂酰基-coa脱饱和酶(scd)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物。
9.一种抑制scd5的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物接触。
10.一种抑制scd1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求5所述的药物组合物接触。
