本发明涉及医药制备，尤其涉及反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用。
背景技术：
1、偏头痛是一种常见的神经血管性疾病，其特征表现为反复发作的单侧搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐、畏光等症状。此外，偏头痛还会导致认知功能受损，增加中风等脑血管疾病的总体风险，并多与睡眠障碍、抑郁和焦虑等病共患。目前临床上缓解偏头痛发作的药物应用最多的是非甾体抗炎药(nsaids)和曲坦类药物。偏头痛确切发病机制尚不明确，故目前临床上的治疗方法缺乏针对性，存在治疗效果欠佳、容易产生耐药性且引发药物滥用的问题，给患者家庭及社会带来巨大的经济负担。因此研发新的防治偏头痛的药物具有重要的临床价值与现实意义。
2、偏头痛的病理机制复杂，其中三叉神经血管系统的激活起着关键作用。与三叉神经颈复合体(tcc)相关的皮质和皮质下结构异常的高兴奋性被认为对三叉神经血管系统的激活有着重要影响。中枢敏化被认为是偏头痛慢性化发展的重要病理生理机制，由反复伤害性刺激诱发的中枢痛觉传导通路中神经元兴奋性的异常增加，进而表现为对非伤害性刺激的反应性增强。中枢敏化主要是由于痛觉通路中三叉神经脊束尾核部位(trigeminalnucleus caudalis，tnc)神经元的信号调控异常，导致神经元兴奋性持续增加所引起。早期的研究发现中枢敏化的机制涉及兴奋性神经递质的增加和/或抑制性神经递质的减少，痛觉传导通路中神经元的突触可塑性发生改变等。在中枢神经系统中，谷氨酸作为主要的兴奋性神经递质，已被认为在促进中枢敏化过程中发挥关键作用。谷氨酸的积累可诱导神经元的高兴奋性，参与疼痛信号的传递和维持。γ-氨基丁酸(gaba)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。在慢性疼痛实验模型中，gaba受体(gabar)的表达经常受损，但其激活却明显表现出镇痛作用，这一系列证据揭示了大脑皮层中兴奋抑制平衡对于偏头痛发生发展的重要性。
3、此外，周围或中枢神经炎症在促进中枢敏化的发展中也起着重要的作用。炎症介质可能降低偏头痛发作的阈值，同时有助于中枢敏化。胶质细胞的激活，以及细胞因子、趋化因子和生长因子的释放，直接参与中枢致敏的启动和维持。小胶质细胞分泌的促炎因子，即肿瘤坏死因子(tnf-α)、白细胞介素-1β(il-1β)和白细胞介素-6(il-6)，可以通过快速调节神经递质受体，放大脊髓疼痛通路中的兴奋性突触传递，减少抑制性突触传递，从而诱导中枢致敏。偏头痛动物模型证据表明，硬脑膜经炎症汤反复刺激后，tnc区域的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，证实偏头痛中存在神经源性炎症。
4、反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯系中药石菖蒲的主要活性成分，具有镇静、解痉、抗惊厥等作用。在我们之前的研究中发现，反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯通过减轻与谷氨酸相关的神经兴奋毒性，包括钙级联、线粒体凋亡、神经元自噬和星形胶质细胞相关炎症，减轻脑出血大鼠的神经功能恶化(参见gao xf，li r,luo lj,et al.alpha-反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯rone ameliorates neurological deterioration ofintracerebral hemorrhagic rats by alleviating secondary brain injury viaanti-excitotoxicity pathways[j].phyt omedicine,2022,105:12.)。此外，其还可通过降低炎症因子水平，抑制外周致敏，促进受损神经修复来缓解慢性坐骨神经痛(参见zhangd，li x，ji ng b,et al.α-asarone attenuates chronic sciatica by inhibitingperipheral sens itization and promoting neural repair[j].phytother.res,2023,37:151-162.)。这些研究表明，反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯具有良好的神经保护和镇痛作用。尽管上述研究提示反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯具有多种神经药理学活性，然而迄今为止，反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯对偏头痛的治疗作用尚未见报道。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用。
4、作为优选，所述药物为注射剂和/或口服制剂。
5、作为优选，所述预防或治疗偏头痛药物中反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的有效用量与人体单位质量的质量比为1.0～10.0mg/kg。
6、作为优选，所述注射剂的乳滴平均粒径≤0.5μm。
7、作为优选，所述注射剂由包含下列质量分数的原料制备得到：
8、反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯0.5～5％、油相5～30％、乳化剂0.6～1.8％，甘油0.01～2.5％，余量为水。
9、作为优选，所述油相为大豆油、中链油、橄榄油和鱼油中的一种或多种；
10、所述乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、普朗尼克f68和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种。
11、作为优选，所述注射剂的制备方法包含下列步骤：
12、在保护气氛下，将反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯、油相、乳化剂、甘油和水混合，高压均质即得预防或治疗偏头痛的注射剂。
13、作为优选，所述高压均质的次数≥3次。
14、本发明具有以下有益效果：
15、本发明提供了反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，研究发现：
16、(1)该化合物能够减少中枢敏化相关因子cgrp、substance p的表达，恢复5-ht的含量，发挥抗偏头痛作用；
17、(2)能够增加模型大鼠皮质和海马区尼氏小体的数量，从而拮抗造模剂炎症汤反复刺激硬脑膜引起的空间工作记忆的减退；
18、(3)下调炎症因子tnf-α、il-1β、il-18的表达，发挥抗神经炎症作用；
19、(4)还可以恢复兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质gaba的含量，维持中枢神经系统的兴奋-抑制平衡；
20、(5)该化合物安全有效，在本发明的全部实验过程中未见其有明显的毒副作用。
1.反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用。
2.如权利要求1所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述药物为注射剂和/或口服制剂。
3.如权利要求2所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述预防或治疗偏头痛药物中反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的有效用量与人体单位质量的质量比为1.0～10.0mg/kg。
4.如权利要求2或3所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述注射剂的乳滴平均粒径≤0.5μm。
5.如权利要求2所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述注射剂由包含下列质量分数的原料制备得到：
6.如权利要求5所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述油相为大豆油、中链油、橄榄油和鱼油中的一种或多种；
7.如权利要求2所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述注射剂的制备方法包含下列步骤：
8.如权利要求7所述的反式-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯在制备预防或治疗偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述高压均质的次数≥3次。
