本发明涉及生物信息领域中，用于构建肿瘤知识库的装置与计算机可读存储介质及应用。
背景技术：
1、随着肿瘤基因组的加速研究以及临床肿瘤患者基因测序及治疗数据的持续积累，新一代基因组测序(ngs)现已成为肿瘤个体化精准治疗的重要组成部分。通过肿瘤基因检测可有效辅助临床治疗决策，指导肿瘤患者靶向药物和免疫药物治疗选择、辅助诊断、评估预后及遗传易感风险、预测复发风险等。
2、肿瘤基因数据及相关临床治疗提示证据复杂多样，来源于文献、数据库等多种不同渠道，各基因检测机构基于日常报告解读需求形成多种以不同形式存储基因变异、肿瘤和靶药等临床证据信息的本地知识库。由于缺乏统一的知识库内容结构框架及逻辑关系构建标准，知识库的构建维护及更新操作存在诸多困难、耗费大量人工且容易引进人为错误，其支持产生的检测报告也可能有解读信息不全面、不准确、展示不规范、安全性低等问题。因此，亟需建立一个内容结构标准全面、逻辑关系清晰明确，便于解读数据批量更新维护管理及安全运行应用的知识库系统。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是如何构建肿瘤知识库。
2、本发明首先提供了用于构建肿瘤知识库的装置，所述装置包括如下模块：
3、a1、基础数据获取模块和药物信息获取模块：用于获取并表征肿瘤相关因素之间的逻辑关系，所述肿瘤相关因素包括基因信息、变异信息、肿瘤信息和药物信息；所述逻辑关系包括，基因与变异的关系、变异与肿瘤的关系、基因与药物的关系以及肿瘤与药物的关系；
4、所述基础数据获取模块包括：基因信息子模块、变异信息子模块和肿瘤信息子模块；所述药物信息获取模块包括药物信息子模块；
5、基因信息子模块：包含与肿瘤发生发展相关的基因类别及特征，用于存储基因信息，描述基因的功能和临床意义；
6、变异信息子模块：包含肿瘤基因变异类别及特征，用于存储变异信息，描述变异的生物学功能和致癌效应；
7、肿瘤信息子模块：包含肿瘤种类及特征，用于存储肿瘤信息，描述肿瘤细胞或组织的病理诊断结果以及所属肿瘤亚型或肿瘤类型；例如，病理诊断为肺腺癌，对应肿瘤亚型为非小细胞肺癌、肿瘤类型为肺癌；
8、药物信息子模块：包含药物类别及特征，用于存储药物信息，描述药物抑制肿瘤的作用机理以及获批信息；
9、基因与变异的关系：肿瘤基因上发生的变异，能导致肿瘤基因生物学功能被激活或失活；
10、变异与肿瘤的关系：肿瘤基因的变异导致肿瘤细胞形成；
11、基因与药物的关系：不同肿瘤药物调控不同基因的功能；
12、肿瘤与药物的关系：不同肿瘤药物对肿瘤生长的抑制作用；
13、a2、临床意义分析模块：包括分型和/或预后子模块、突变解析子模块、遗传解析子模块、免疫治疗子模块、化疗指导子模块、靶药匹配子模块和/或临床试验子模块；
14、所述分型和/或预后子模块用于指导肿瘤分型、预后评估，所述分型和/或预后子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息及其之间对应的逻辑关系；
15、所述突变解析子模块用于解析肿瘤基因的变异对肿瘤基因的生物学功能和/或致癌性的影响，所述突变解析子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息及其之间对应的逻辑关系；
16、所述遗传解析子模块用于提示胚系变异分级和/或肿瘤遗传易感风险，所述遗传解析子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息及其之间对应的逻辑关系；
17、所述免疫治疗子模块用于指导免疫用药，所述免疫治疗子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、免疫药物信息及其之间对应的逻辑关系；
18、所述化疗指导子模块用于指导化疗用药，所述化疗指导子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、化疗药物信息及其之间对应的逻辑关系；
19、所述靶药匹配子模块用于指导个性化精准靶向治疗用药，所述靶药匹配子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、靶向药物信息及其之间对应的逻辑关系；
20、所述临床试验子模块用于提供临床试验信息，指导临床试验入组，所述临床试验子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、药物（免疫药物、化疗药物、靶向药物）信息及其之间对应的逻辑关系；
21、a3、肿瘤知识库构建模块：将所述肿瘤相关因素的数据填入所述基础数据获取模块和所述药物信息获取模块，依据所述肿瘤相关因素及其之间的关系获得用于分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验的肿瘤知识库。
22、上述装置中，所述分型和/或预后子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息以及之间对应的逻辑关系输出分型和/或预后结果（即指导肿瘤分型、预后评估）；
23、所述突变解析子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息以及之间对应的逻辑关系输出突变解析结果（即解析肿瘤基因的变异对肿瘤基因的生物学功能和/或致癌性的影响）；
24、所述遗传解析子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息以及之间对应的逻辑关系输出遗传解析结果（即提示胚系变异分级和/或肿瘤遗传易感风险）；
25、所述免疫治疗子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、免疫药物信息以及之间对应的逻辑关系输出免疫治疗结果（即指导免疫用药）；
26、所述化疗指导子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、化疗药物信息以及之间对应的逻辑关系输出化疗指导结果（即指导化疗用药）；
27、所述靶药匹配子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、靶向药物信息以及之间对应的逻辑关系输出靶药匹配结果（即指导个性化精准靶向治疗用药）；
28、所述临床试验子模块基于基因信息、变异信息、肿瘤信息、药物（免疫药物、化疗药物、靶向药物）信息以及之间对应的逻辑关系输出临床试验结果（即提供临床试验信息，指导临床试验入组）。
29、上述装置中，基因可分为原癌基因或抑癌基因，如egfr基因，基因描述为egfr基因编码具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体（her/erbb）家族成员；egfr与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡抑制有关，属于原癌基因。
30、上述装置中，变异按变异来源可分为体系变异（来源于体细胞）和胚系变异（来源于生殖细胞），其中体系变异根据生物学功能和致癌效应、所在结构域、dna变异类型、对药物敏感/耐药情况进一步分类，胚系变异根据acmg指南进一步分类，通过对各分类添加tag标签，便于高效管理和逻辑关联应用。
31、上述装置中，所述肿瘤药物包括靶向药物、免疫药物和化疗药物。其中靶向药物涵盖药物所在的基因通路，药物作用靶点、药物是否获fda/nmpa批准上市，或在临床研究中。如osimertinib，中文名奥希替尼，所在通路为egfr通路，药物靶点为egfr p.l858r、19del、p.t790m突变，已获fda和nmpa批准在非小细胞肺癌中。免疫药物涵盖是否获fda/nmpa批准上市，如免疫药物帕博利珠单抗，已获fda批准在肿瘤突变负荷高(tmb-h)的实体瘤患者。化疗药物涵盖药物所属类型，如化疗药物顺铂、卡铂、奥沙利铂，所属类型为铂类。
32、上述装置中，所述变异按照下述至少一种分类，其中v1-v4为体系变异，v5为胚系变异：
33、v1. 按体系变异引起的生物学功能分类，分为功能激活突变和功能失活突变；例如kras p.g12d变异，添加管理标签tag-kras激活突变，该标签用于表示kras基因核苷酸变异导致的功能激活，通过破坏gap活性，kras会一直保持与gtp结合，将kras锁定在酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路；例如 brca1 p.g1738v错义突变,添加管理标签tag-brca1失活突变，该标签用于表示brca1基因变异导致的功能丧失，这些突变影响brca1蛋白同源重组修复dna损伤的功能；
34、v2. 按体系变异所在结构域分类；如egfr p.g746_a750del变异，添加管理标签tag-egfr 19del，该标签用于表示egfr基因19号外显子氨基酸745-761位置的非移码缺失突变的突变集合，这些突变导致相似的生物学效应，均与酪氨酸激酶抑制剂治疗效果密切相关；
35、v3. 按dna体系变异类型分类，分为基因融合、基因扩增、基因缺失、非同义突变与截短突变(包括无义突变、移码突变、剪接位点突变)；如ewsr1-fli1变异，添加管理标签tag-ewsr1融合，该标签用于表示ewsr1基因与任何其它基因发生的ewsr1在前的融合变异，两个基因发生融合产生新的dna序列，可能表达为一个包含两个基因部分序列的蛋白质，ewsr1基因融合与软组织肉瘤分型密切相关，创建此tag便于整理此类变异；另外，如tag-brca1截短突变，用于表示抑癌基因brca1发生的无义突变、移码突变、剪接位点突变，这些突变导致产生提前终止的密码子，与其它类型加以区分；
36、v4. 按药物敏感/耐药性对变异进行分类，分为对药物敏感突变和耐药突变；例如，kit p.h630y变异，因其对伊马替尼药物敏感，添加管理标签 tag-kit ex13伊马替尼敏感突变，该标签用于表示发生于kit 13号外显子，且有对伊马替尼敏感证据的变异；kitp.v654a变异，因其对伊马替尼药物耐药，添加管理标签tag-kit ex13伊马替尼耐药突变，该标签用于表示发生于kit 13号外显子，且有对伊马替尼耐药证据的变异；
37、v5. 胚系变异按acmg指南进行五级分类，包括致病、可能致病、意义不明、可能良性、良性的突变。其中致病及可能致病分类设置标签用于调取胚系变异相关靶药匹配、临床试验、免疫治疗等子模块中治疗的相关信息：如brca1-pathogenic和brca1-likelypathogenic，表示经综合多方面证据判定为致病、可能致病级别的胚系变异，此类变异导致brca1基因功能丧失，与其它类型加以区分，该基因胚系致病及可能致病变异可匹配parp抑制剂。
38、本发明还提供了存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质为用于分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验的计算机可读存储介质，所述分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验的计算机可读存储介质的计算机程序使计算机运行所述装置的模块。
39、所述计算机可读存储介质是指存储数据的载体，可为磁带、磁盘、软盘、光盘、磁光盘、rom、prom、vcd、dvd、硬盘、闪存、u盘、cf卡、sd卡、mmc卡、sm卡、记忆棒(memory stick)或xd卡等。
40、本发明还提供了一种计算机程序产品，其上存储有计算机程序/指令，该计算机程序/指令存储上述装置的程序/指令，被处理器执行时获得肿瘤的分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验结果。
41、所述用于构建肿瘤知识库的装置在制备用于肿瘤分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配或临床试验产品中的应用，也属于本发明的保护范围。
42、本发明基础数据获取模块与药物信息获取模块的各子模块用来支持临床意义分析模块各子模块，临床意义分析模块的子模块数据由基础数据获取模块与药物信息获取模块的不同子模块组成；当知识库系统中基础数据获取模块与药物信息获取模块的数据有一处增加、删减、改变时，会直接关联同步更新到临床意义分析各子模块所有相关数据，无需在多个模块多次修改，方便更新维护管理，同时可避免人工同步修改数据时不全面的问题。
43、本发明肿瘤知识库覆盖的临床意义分析模块作用全面，可用于指导肿瘤分型、预后评估、个性化精准治疗、遗传分析和药物研发等多个领域。知识库可以根据肿瘤、基因、变异等子模块快速检索出知识库内相关肿瘤基因检测结果的临床提示信息：分型/预后子模块可用于指导肿瘤分型以及预后评估信息；突变解析子模块和靶药匹配子模块可用于指导个性化精准靶向治疗信息；免疫治疗子模块和化疗药物子模块可用于指导免疫相关基因检测意义以及化疗药物的用药提示；临床试验子模块可用于提供临床试验信息，指导靶药治疗临床试验入组；遗传解析子模块可用于提示肿瘤遗传易感风险。
44、本发明肿瘤知识库采用关系型数据库系统进行数据存储和管理，相比excel等存储数据形式，可以确保数据的完整性、准确性、逻辑性和安全性。
45、本发明肿瘤知识库可通过系统配置不同数据关系，当临床意义分析各子模块和基础数据获取各子模块的基因、变异、肿瘤、药物出现超过一种时，可选择关系"or"或者"and"，根据关系匹配对应证据。
46、本发明肿瘤知识库特点：
47、1.临床意义模块覆盖更全面：除具有精准用药指导（靶药指导）外，还具有突变解析、遗传解析、辅助分型和评估预后、免疫用药指导、化疗用药指导、临床试验用药指导等重要意义。
48、2.变异分类管理，专业逻辑性更强，便于操作管理并保证知识库准确性。
49、3.知识库系统中基础数据模块的变更，可自动联动临床意义模块自动更新，便于知识库操作管理。
50、下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
1.用于构建肿瘤知识库的装置，所述装置包括如下模块：
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于：所述药物包括靶向药物、免疫药物和化疗药物。
4.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于：所述变异按照下述至少一种分类：
5.存储有计算机程序的计算机可读存储介质，其特征在于：所述计算机可读存储介质为用于分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验的计算机可读存储介质，所述分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验的计算机可读存储介质的计算机程序使计算机运行权利要求1-4中任一所述装置的模块。
6.一种计算机程序产品，其上存储有计算机程序/指令，其特征在于，该计算机程序/指令存储权利要求1-4中任一所述装置的程序/指令，被处理器执行时获得肿瘤的分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配和/或临床试验结果。
7.权利要求1-4中任一所述装置在制备用于肿瘤分型和/或预后、突变解析、遗传解析、免疫治疗、化疗指导、靶药匹配或临床试验产品中的应用。
