本涉及某些2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、它们在治疗心血管疾病和代谢病症(例如，2型糖尿病)中的用途、以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
1、肥胖症和2型糖尿病(t2d)是全世界重大且日益增长的健康问题(lancet[柳叶刀],2014,9922,1068-1083)。这两种疾病彼此密切相关，并且肥胖症继续导致胰岛素抗性和t2d的发展。t2d与几种合并症相关，这些合并症包括心血管疾病、肾脏疾病、高血压、中风、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)(lancet[柳叶刀],2005,9468,1415-1428)。
2、包括glp-1(胰高血糖素样肽-1)和gip(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的肠促胰岛素激素是在营养素摄取后分泌并且刺激胰岛素分泌的肠肽(diabetes obes metab.[糖尿病、肥胖症和代谢],2018,20(增刊1),5-21)。在肥胖症受试者中肠道的glp-1分泌受损，这可能表明glp-1在肥胖症的病理生理学中起作用(regulatory peptides[调节肽],2004,122,209-217)。
3、响应于食物摄取，肠道下部中的l细胞分泌glp-1。glp-1刺激胰腺β细胞以葡萄糖依赖性方式分泌胰岛素(diabetologia[糖尿病学],1993,36,741-744)。glp-1还抑制胰高血糖素分泌，降低食欲并减缓胃排空。glp-1受体还存在于心脏、肾和免疫系统中，并且已证明其活化能降低血压、增加尿钠排泄以及减少炎症。
4、glp-1为37个氨基酸的肽，其从胰高血糖素原(一种158个氨基酸的前体多肽)(www.uniprot.org，胰高血糖素原条目p01275)翻译后加工而成。几种其他的肽(包括胰高血糖素和胃泌酸调节素)也衍生自胰高血糖素原并且以组织特异性方式进行加工。由于会被二肽基肽酶-4(dpp-iv)快速降解，glp-1在体内具有非常短的半衰期(front.endocrinol.[内分泌学前沿]2019,10,文章260,1-10)。
5、基于肠促胰岛素的降低葡萄糖和体重的药物包括glp-1受体激动剂、dpp-iv抑制剂以及最近的glp-1激动剂和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)激动剂的组合(peptides[肽],2020,125,文章170202)。传统上，glp-1类似物是肽类激素，它们已被修饰以使dpp-iv切割最小化，并且作为可注射剂施用。第一种口服glp-1肽最近获得了批准，但是该药物生物利用度低并且需要在空腹状态下(营养素摄取前30min)施用，这可能限制患者依从性(jama[美国医学会杂志],2017,318(15),1460-1470)。与口服肽相比，可注射肽显示出增加的功效，但受限于施用途径。几家公司正在开发小分子glp-1受体激动剂，并且由于其在治疗范例中的早期使用，预期相比于基于肽的疗法，这些小分子glp-1受体激动剂会提供治疗益处。
6、已证明，药理学刺激glp-1受体能显著降低hba1c水平，提供长期的减重作用并降低血压。还证明，在患有t2d的高危患者中，glp-1受体激动剂能减少心血管事件并延长生命，因此被欧洲糖尿病研究协会(easd)和美国糖尿病协会(ada)推荐用于具有多种心血管疾病(cvd)风险因素的患者中，而不依赖于患者血糖控制(diabetes care[糖尿病护理],2020,43,487-493)。
7、对于心血管代谢疾病和相关疾病，仍然需要容易施用的预防和/或治疗手段。
8、wo 2018/109607披露了作为glp-1受体激动剂的苯并咪唑和4-氮杂苯并咪唑、5-氮杂苯并咪唑、7-氮杂苯并咪唑以及4,7-二氮杂苯并咪唑的6-甲酸，制备所述化合物的方法，以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。
9、wo 2019/239319和wo 2019/239371披露了作为glp-1受体激动剂的苯并咪唑和4-氮杂苯并咪唑、5-氮杂苯并咪唑以及7-氮杂苯并咪唑的6-甲酸，制备所述化合物的方法，以及包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物的方法。
10、wo 2020/103815披露了glp-1受体激动剂化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
11、wo 2020/207474披露了glp-1受体激动剂化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
12、wo 2020/234726披露了glp-1受体激动剂化合物及其药物组合物与乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂或二酰基甘油酰基转移酶(dgat2)抑制剂、或酮己糖激酶(khk)抑制剂或法尼醇x受体(fxr)激动剂的组合，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎以及相关疾病。
13、wo 2020/263695披露了胰高血糖素样肽-1受体激动剂以及这些化合物治疗ii型糖尿病的治疗用途。
14、wo 2021/081207披露了结合胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)并充当其激动剂或调节剂的化合物以及充当glp-1r的激动剂或调节剂的化合物。本披露进一步涉及这些化合物用于通过所述化合物治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
15、wo 2021/018023披露了用于调节胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体的化合物及其药物用途。
16、wo 2021/096284和wo 2021/096304披露了充当glp-1受体激动剂的化合物，这些化合物用作代谢疾病的治疗剂。
17、wo 2021/112538披露了充当glp-1受体激动剂并且可用于预防或治疗与glp-1活性相关的疾病的化合物。
18、wo 2021/154796披露了glp-1r激动剂及其组合物、方法和试剂盒。此类化合物通常可用于治疗glp-1r介导的疾病或病症。
19、wo 2021/160127披露了glp-1激动剂、其药物组合物和使用方法。
20、wo 2021116874披露了用于药物用途的2-[[4-[(s)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基]哌啶-1-基]甲基]-1-[[(s)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸,1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙-2-胺盐的固体形式。
21、cn 113493447 a披露了可用作glp-1受体激动剂的化合物。wo 2021197464披露了稠合咪唑衍生物、制备方法以及作为治疗剂(尤其是glp-1受体激动剂)的医学用途。
22、cn 113480534 a披露了可以活化glp-1r下游信号传导途径的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-甲酸酯化合物。
23、wo 2021154796披露了作为glp-1r激动剂的化合物及其组合物、方法和试剂盒。
24、wo 2021219019披露了具有式i的glp-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)、药物组合物及其使用方法。
25、wo 2021244645披露了五元杂芳香族咪唑化合物i以及它们的医学用途。
26、wo 2021249492披露了甲基取代的苯并二噁唑化合物及其在制备用于治疗相关疾病的药物中的用途。
27、cn 113816948 a披露了在糖尿病的治疗中作为glp-1受体激动剂的稠合咪唑衍生物。
28、wo 2021254470披露了6-氧代-3,6-二氢吡啶衍生物的制备以及含有该衍生物的药物组合物，该衍生物和药物组合物用作治疗剂(特别是glp-1受体激动剂)并且在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中使用。
29、wo 2022007979披露了稠合咪唑衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂的用途(特别是其作为glp-1受体激动剂的用途)。
30、cn 113831337 a披露了作为glp-1受体激动剂的杂环氮化合物。
31、wo 2022068772披露了一种苯并咪唑衍生物、其制备方法以及作为glp-1r激动剂的应用。
32、wo 2022042691披露了glp-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)以及包括该glp-1激动剂的药物组合物。
33、wo 2022040600披露了可用作胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)激动剂的化合物。
34、wo 2022028572披露了glp-1激动剂(包括其药学上可接受的盐和溶剂化物)以及包括该glp-1激动剂的药物组合物。
35、wo 2022031994披露了化合物及其药物组合物，用于例如治疗2型糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
36、cn 114591308 a披露了含有哌嗪咪唑的glp-1r受体激动剂化合物及其应用。
37、wo 2022111624披露了苯并咪唑衍生物，其为胰高血糖素样肽-1受体(glp-1r)的激动剂。
38、wo 2022109182披露了聚杂环苯并咪唑化合物及其制备、以及在治疗glp-1r介导的疾病中的用途。
39、cn 114478497 a披露了一种芳基烷基酸glp-1受体激动剂、其制备方法以及在治疗或预防glp-1介导的疾病和相关疾病中的应用。
40、wo 2022078380披露了作为glp-1激动剂的化合物。
41、wo 2022078407披露了作为glp-1激动剂的化合物。
42、wo 2022078152披露了一种苯并咪唑酮化合物、其制备方法以及作为glp-1受体激动剂的应用。
43、cn 114716423 a披露了作为glp-1受体激动剂的5,6-二氢-1,2,4-三嗪化合物。
44、cn 114634510 a披露了咪唑并吡啶衍生物，其可用于制备用于治疗glp-1受体激动剂介导的疾病的药物。
45、cn 114591296 a披露了作为glp-1r激动剂的芳香族杂环衍生物。
46、wo 2022192430披露了glp-1r激动剂及其组合物、方法和试剂盒。
47、wo 2022192428披露了glp-1r激动剂及其组合物、方法和试剂盒。
48、wo 2022184849披露了glp-1r激动剂、其用途和药物组合物。
49、cn 114907351 a披露了三环glp-1受体激动剂。
50、wo 2022165076披露了取代的苯并咪唑羧酸，其是glp-1受体调节剂化合物。
51、cn 114805336 a披露了作为glp-1受体激动剂的稠合咪唑化合物。
52、cn 114763352 a披露了苯并咪唑衍生物及其作为glp-1受体激动剂的应用。
53、j.med.chem.[药物化学杂志]2022,65,12,8208-8226披露了一种人胰高血糖素样肽-1受体的小分子口服激动剂。
54、cell research[细胞研究]2020,(39),1140-1142披露了对小分子激动剂活化glp-1r的结构观察。
55、一个目的是提供可用于疗法的新颖的glp-1受体调节剂。另一个目的是提供新颖的化合物，这些化合物在体内具有改善的安全性特征(例如，在对glp-1受体的选择性方面超过例如磷酸二酯酶3(pde3))并且/或者具有改善的代谢稳定性。
技术实现思路
1、提供了作为胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体调节剂的化合物、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及它们的生产合成途径。
2、在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物，
3、
4、其中
5、x1是n或c；
6、x2独立地是n或c，条件是芳香族环a中不超过两个原子是n；
7、z1是n或cr3；
8、z2和z3各自独立地是n或cr4，条件是当z1或z3是n时，z2是cr4；
9、r1独立地选自f、cl、br、cn、och3、ocfh2、ocf2h、ocf3、ch3、cfh2、cf2h和cf3；
10、r2选自f、cl或cn；
11、r3选自h、f、cl、n(ch3)2、c1-2烷基和oc1-2烷基，其中所述c1-2烷基被0、1、2或3个f取代；
12、r4独立地选自h、f、cl、oh、ch3、cfh2、cf2h、cf3、och3、ocfh2、ocf2h和ocf3；
13、r5选自h、ch3、cfh2、cf2h和cf3；
14、r6选自(4至6元)杂环烷基、(5至6元)杂芳基、cn、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、s(c1-4烷基)、环丙基、环丁基、o(环丙基)或s(环丙基)，其中所述(4至6元)杂环烷基和(5至6元)杂芳基被0或1个选自c1-2烷基的取代基取代，并且其中所述c1-4烷基被0或1个选自cn或och3的取代基和0、1、2或3个f取代，并且其中所述环丙基和环丁基被0或1个选自cn、och3、ocfh2、ocf2h、ocf3和ch2cn的取代基和0、1、2或3个f取代；
15、r7独立地选自f、c1-2烷基和oc1-2烷基，其中所述c1-2烷基被0、1、2或3个独立地选自f的取代基取代；
16、m是0、1、2或3；
17、n是0或1；
18、p是1、2或3；
19、q是0、1或2；
20、或其药学上可接受的盐。
21、具有式(i)的化合物是glp-1受体调节剂。因此，具有式(i)的化合物可用作药物，特别是用于对glp-1受体的调节有反应的障碍、疾病或病症，以及更特别地心血管疾病和代谢病症的药物。
22、在另一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物，或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐，其中未定义立体化学，例如外消旋体或非对映异构体的混合物。
23、在另一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物，或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐，其中定义了立体化学。
24、在另一个实施例中，提供了药物配制品，该药物配制品包含治疗有效量的具有式(i)的化合物、或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载剂。
25、在另外的实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐的药物配制品，用于在治疗其中调节glp-1受体是有益的病症中使用。
26、在另外的实施例中，提供了具有式(i)的化合物，或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐，用于在疗法中使用，尤其是在治疗哺乳动物(特别是人)的癌症中使用。
27、在另外的实施例中，提供了具有式(i)的化合物或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐用于制造用于治疗心血管疾病和代谢病症的药物的用途。
28、根据另一方面，提供了用于制备具有式(i)的化合物或具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐的方法，以及在其制备中使用的中间体。
29、本文所述的具有式(i)的化合物与现有技术中已知的化合物相比具有以下优点：具有式(i)的化合物可以是更有效的、毒性更低的、选择性更高的、更有效力的、产生更少的副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药物代谢动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)。
1.一种具有式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ia)
3.根据权利要求2所述的化合物，
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(id)
5.根据权利要求4所述的化合物，
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载剂混合。
11.一种治疗心血管疾病或代谢病症或者降低该心血管疾病或代谢病症的风险的方法，该方法包括向患有所述疾病或病症或者处于所述疾病或病症的风险的人施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病是2型糖尿病。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗2型糖尿病中使用。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防心血管疾病或代谢病症的药物中的用途。
