本文提供了用于治疗多囊性肾病的组合物和方法。
背景技术：
1、多囊性肾病的特征在于肾脏中累积有大量充满流体的囊肿。这些囊肿内衬有单层的上皮细胞，称为囊肿上皮。随着时间推移，由于细胞增殖增多并且囊肿上皮主动分泌流体，囊肿的大小增加。增大的囊肿压迫周围的正常组织，导致肾功能下降。所述疾病最终进展成终末期肾病，需要透析或肾移植。在此阶段，囊肿可被含有萎缩小管的纤维化区域包围。多囊性肾病也可导致在肝脏和体内其他部位发生囊肿。
2、多种遗传病症可导致多囊性肾病(pkd)。各种pkd形式通过遗传方式区分，例如常染色体显性或常染色体隐性遗传；肾外器官受累和表型呈现；终末期肾病的发病年龄，例如出生时、儿童期或成年期；以及与所述疾病相关的潜在遗传突变。例如，参见kurschat等人，2014,nature reviews nephrology,10：687-699。
技术实现思路
1、实施方案1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2、(n”)p-(n)r-(n')q
3、其中每个n”独立地为经修饰或未经修饰的核苷；
4、p为0至14；其中如果p不为0，则(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列的等长部分互补；
5、(n)r的每个n独立地为经修饰或未经修饰的核苷酸，并且(n)r的核碱基序列为5'-agcacuuu-3'；
6、n'为包含经修饰的糖部分的核苷；
7、q为0或1；其中如果q为1，则n'的核碱基为尿嘧啶核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体；并且
8、每个胞嘧啶独立地选自非甲基化胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶；或其药学上可接受的盐。
9、实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中(n)r的结构为：
10、asgscmafcfufumus
11、其中后跟下标“m”的核苷是2'-o-甲基核苷；
12、后跟下标“f”的核苷是2'-氟核苷；并且
13、后跟下标“s”的核苷是s-cet核苷。
14、实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
15、实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
16、实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中q为1。
17、实施方案6.如实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中q为0。
18、实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中p为0。
19、实施方案8.如实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
20、实施方案9.如实施方案8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq id no:1)具有不超过一个错配。
21、实施方案10.如实施方案8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq id no:1)没有错配。
22、实施方案11.如实施方案8、9或10中任一项所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq id no:7)、cuaccugcacugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seqid no:9)、cuaccugcacu(seq id no:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuacc、cuac、cua、cu和c。
23、实施方案12.如实施方案1至5或7至11中任一项所述的化合物，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
24、实施方案13.如实施方案12所述的化合物，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
25、实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
26、实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
27、实施方案16.如实施方案2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusas-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
28、实施方案17.如实施方案2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
29、实施方案18.如实施方案2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumuscs-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
30、实施方案19.如实施方案2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
31、实施方案20.如实施方案1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
32、实施方案21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
33、实施方案22.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
34、
35、其中b为尿苷核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体；或其药学上可接受的盐。
36、实施方案23.如实施方案22所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
37、实施方案24.如实施方案22或实施方案23所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
38、实施方案25.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
39、
40、其中b为尿苷核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有氢键受体。
41、实施方案26.如实施方案25所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
42、实施方案27.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
43、
44、或其药学上可接受的盐。
45、实施方案28.如实施方案27所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
46、实施方案29.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
47、
48、实施方案30.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1至21中任一项所述的化合物或实施方案22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂。
49、实施方案31.如实施方案30所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为水溶液。
50、实施方案32.如实施方案31所述的药物组合物，其中所述水溶液为盐水溶液。
51、实施方案33.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1至21中任一项所述的化合物或实施方案22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸，其为冻干组合物。
52、实施方案34.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由在盐水溶液中的实施方案1至21中任一项所述的化合物或实施方案22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸组成。
53、实施方案35.一种用于抑制细胞中mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与实施方案1至21中任一项所述的化合物或实施方案22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸接触。
54、实施方案36.一种用于抑制受试者体内mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用实施方案1至21中任一项所述的化合物、实施方案22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸或实施方案30至34中任一项所述的药物组合物。
55、实施方案37.如实施方案36所述的方法，其中所述受试者患有与mir-17相关的疾病。
56、实施方案38.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
57、(n”)p-(n)r-(n')q
58、其中每个n”独立地为经修饰或未经修饰的核苷；
59、p为0至14；其中如果p不为0，则(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列的等长部分互补；
60、(n)r的每个n独立地为经修饰或未经修饰的核苷酸，并且(n)r的核碱基序列为5'-agcacuuu-3'；
61、n'为包含经修饰的糖部分的核苷；
62、q为0或1；其中如果q为1，则n'的核碱基为尿苷核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有h键受体；并且
63、每个胞嘧啶独立地选自非甲基化胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶；或其药学上可接受的盐。
64、实施方案39.如实施方案38所述的方法，其中(n)r的结构为：
65、asgscmafcfufumus
66、其中后跟下标“m”的核苷是2'-o-甲基核苷；
67、后跟下标“f”的核苷是2'-氟核苷；并且后跟下标“s”的核苷是s-cet核苷。
68、实施方案40.如实施方案38或实施方案39所述的方法，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
69、实施方案41.如实施方案38至40中任一项所述的方法，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
70、实施方案42.如实施方案38至41中任一项所述的方法，其中q为1。
71、实施方案43.如实施方案38至41中任一项所述的方法，其中q为0。
72、实施方案44.如实施方案38至43中任一项所述的方法，其中p为0。
73、实施方案45.如实施方案38至43中任一项所述的方法，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
74、实施方案46.如实施方案45所述的方法，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq id no:1)具有不超过一个错配。
75、实施方案47.如实施方案45所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq id no:1)没有错配。
76、实施方案48.如实施方案47所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq id no:7)、cuaccugcac ugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seq idno:9)、cu accugcacu(seq id no:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuac c、cuac、cua、cu和c。
77、实施方案49.如实施方案38至42或44至48中任一项所述的方法，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
78、实施方案50.如实施方案49所述的方法，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
79、实施方案51.如实施方案38至50中任一项所述的方法，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
80、实施方案52.如实施方案38至51中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
81、实施方案53.如实施方案39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusas-3'，并且每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
82、实施方案54.如实施方案39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
83、实施方案55.如实施方案39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumuscs-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
84、实施方案56.如实施方案39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
85、实施方案57.如实施方案38至56中任一项所述的方法，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
86、实施方案58.如实施方案38至57中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
87、实施方案59.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有如下结构的经修饰的寡核苷酸：
88、
89、或其药学上可接受的盐。
90、实施方案60.如实施方案59所述的方法，其中药学上可接受的盐为钠盐。
91、实施方案61.如实施方案60所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸存在于包含药学上可接受的稀释剂的药物组合物中。
92、实施方案62.如实施方案61所述的方法，其中所述药学上可接受的稀释剂为无菌水溶液。
93、实施方案63.如实施方案62所述的方法，其中所述无菌水溶液为盐水溶液。
94、实施方案64.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有如下结构的经修饰的寡核苷酸：
95、
96、实施方案65.如实施方案64所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸存在于包含药学上可接受的稀释剂的药物组合物中。
97、实施方案66.如实施方案65所述的方法，其中所述药学上可接受的稀释剂为无菌水溶液。
98、实施方案67.如实施方案66所述的方法，其中所述无菌水溶液为盐水溶液。
99、实施方案68.如实施方案38至67中任一项所述的方法，其中所述受试者患有多囊性肾病。
100、实施方案69.如实施方案38至67中任一项所述的方法，其中所述受试者疑似患有多囊性肾病。
101、实施方案70.如实施方案38至68中任一项所述的方法，其中使用临床、组织病理学和/或遗传标准，所述受试者已被诊断为患有多囊性肾病。
102、实施方案71.如实施方案38至70中任一项所述的方法，其中在施用所述化合物、所述经修饰的寡核苷酸或所述药物组合物之前，确定所述受试者在所述受试者的肾脏、尿液或血液中具有降低的多囊蛋白-1(pc1)和/或多囊蛋白-2(pc2)水平。
103、实施方案72.如实施方案38至71中任一项所述的方法，其中所述多囊性肾病为常染色体隐性多囊性肾病。
104、实施方案73.如实施方案38至71中任一项所述的方法，其中所述多囊性肾病为常染色体显性多囊性肾病。
105、实施方案74.如实施方案38至73中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自pkd1基因突变或pkd2基因突变的突变。
106、实施方案75.如实施方案3838至74中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的肾脏总体积。
107、实施方案76.如实施方案38至75中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高血压。
108、实施方案77.如实施方案38至76中任一项所述的方法，其中所述受试者的肾功能受损。
109、实施方案78.如实施方案38至77中任一项所述的方法，其中所述施用减少所述受试者的肾脏总体积。
110、实施方案79.如实施方案38至78中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者中肾脏总体积的增加速率。
111、实施方案80.如实施方案78或实施方案79所述的方法，其中所述肾脏总体积是经高度调整的肾脏总体积。
112、实施方案81.如实施方案38至80中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者中肾小球滤过率的下降速率。
113、实施方案82.如实施方案38至81中任一项所述的方法，其中所述施用增加所述受试者中的肾小球滤过率。
114、实施方案83.如实施方案81或实施方案82所述的方法，其中所述肾小球滤过率是估计的肾小球滤过率。
115、实施方案84.如实施方案38至83中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者的肾脏和/或肝脏中囊肿生长的增加。
116、实施方案85.如实施方案38至84中任一项所述的方法，其中所述施用：
117、a)改善所述受试者的肾功能；
118、b)延迟所述受试者肾功能的恶化；
119、c)减少所述受试者的肾痛；
120、d)减缓所述受试者肾痛的增加；
121、e)延迟所述受试者肾痛的发作；
122、f)降低所述受试者的高血压；
123、g)减缓所述受试者高血压的恶化；
124、h)延迟所述受试者高血压的发作；
125、i)减少所述受试者肾脏的纤维化；
126、j)减缓所述受试者肾脏的纤维化的恶化；
127、k)延迟所述受试者的终末期肾病的发作；
128、l)延迟所述受试者的透析时间；
129、m)延迟所述受试者进行肾移植的时间；和/或
130、n)提高所述受试者的预期寿命。
131、实施方案86.如实施方案38至85中任一项所述的方法，其中所述施用：
132、a)减少所述受试者的白蛋白尿；
133、b)减缓所述受试者的白蛋白尿的恶化；
134、c)延迟所述受试者的白蛋白尿的发作；
135、d)减少所述受试者的血尿；
136、e)减缓所述受试者血尿的恶化；
137、f)延迟所述受试者血尿的发作；
138、g)降低所述受试者的血液尿素氮水平；
139、h)降低所述受试者的血清肌酸酐水平；
140、i)改善所述受试者的肌酸酐清除率；
141、j)降低所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；
142、k)增加所述受试者尿液中的多囊蛋白-1(pc1)；
143、l)增加所述受试者尿液中的多囊蛋白-2(pc2)；
144、m)减少所述受试者尿液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(ngal)；和/或
145、n)减少所述受试者尿液中的肾损伤分子-1(kim-1)蛋白。
146、实施方案87.如实施方案38至86中任一项所述的方法，所述方法包括：
147、a)测量所述受试者的肾脏总体积；
148、b)测量所述受试者的高血压；
149、c)测量所述受试者的肾痛；
150、d)测量所述受试者尿液中的多囊蛋白-1(pc1)；
151、e)测量所述受试者尿液中的多囊蛋白-2(pc2)；
152、f)测量所述受试者肾脏的纤维化；
153、g)测量所述受试者的血液尿素氮水平；
154、h)测量所述受试者的血清肌酸酐水平；
155、i)测量所述受试者的肌酸酐清除率；
156、j)测量所述受试者的白蛋白尿；
157、k)测量所述受试者的白蛋白:肌酸酐比率；
158、l)测量所述受试者的肾小球滤过率；
159、m)测量所述受试者尿液中的中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(ngal)；和/或
160、n)测量所述受试者尿液中的肾损伤分子-1(kim-1)蛋白。
161、实施方案88.如实施方案38至87中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一种额外疗法，其中至少一种额外疗法为抗高血压剂。
162、实施方案89.如实施方案38至87中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一种选自以下的额外疗法：血管收缩素ii转化酶(ace)抑制剂、血管收缩素ii受体阻断剂(arb)、利尿剂、钙通道阻断剂、激酶抑制剂、肾上腺素能受体拮抗剂、血管舒张剂、苯并二氮杂卓、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、内皮素受体阻断剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mtor)抑制剂、激素类似物、血管加压素受体2拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂、抗高血糖剂、透析和肾移植。
163、实施方案90.如实施方案89所述的方法，其中所述血管收缩素ii转化酶(ace)抑制剂选自卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、喹那普利(quinapril)、福辛普利(fosinopril)和雷米普利(ramipril)。
164、实施方案91.如实施方案89所述的方法，其中所述血管收缩素ii受体阻断剂(arb)选自坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)和依普罗沙坦(eprosartan)。
165、实施方案92.如实施方案89所述的方法，其中所述血管加压素受体2拮抗剂为托伐普坦(tolvaptan)。
166、实施方案93.如实施方案89所述的方法，其中所述醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
167、实施方案94.如实施方案89所述的方法，其中所述激酶抑制剂选自伯舒替尼(bosutinib)和kd019。
168、实施方案95.如实施方案89所述的方法，其中所述mtor抑制剂选自依维莫司(everolimus)、雷帕霉素和西罗莫司(sirolimus)。
169、实施方案96.如实施方案89所述的方法，其中所述激素类似物选自生长抑素和促肾上腺皮质激素。
170、实施方案97.如实施方案89所述的方法，其中所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂为文鲁司他(venglustat)。
171、实施方案98.如实施方案89所述的方法，其中所述抗高血糖剂为二甲双胍(metformin)。
172、实施方案99.如实施方案38至96中任一项所述的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述化合物。
173、实施方案100.如实施方案38至99中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类受试者。
174、实施方案101.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
175、(n”)p-(n)r-(n')q
176、其中每个n”独立地为经修饰或未经修饰的核苷；
177、p为0至14；其中如果p不为0，则(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列的等长部分互补；
178、(n)r的每个n独立地为经修饰或未经修饰的核苷酸，并且(n)r的核碱基序列为5'-agcacuuu-3'；
179、n'为包含经修饰的糖部分的核苷；
180、q为0或1；其中如果q为1，则n'的核碱基为尿苷核碱基、胞嘧啶核碱基或嘌呤核碱基，条件是所述嘌呤核碱基在6位不具有h键受体；并且
181、每个胞嘧啶独立地选自非甲基化胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶；或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
182、实施方案102.如实施方案101所述的化合物，其中所述疗法是多囊性肾病的治疗。
183、实施方案103.如实施方案102所述的化合物，其中所述多囊性肾病为常染色体显性多囊性肾病(adpkd)。
184、实施方案104.如实施方案102所述的化合物，其中所述多囊性肾病为常染色体隐性多囊性肾病(arpkd)。
185、实施方案105.如实施方案1至22中任一项所述的化合物、如实施方案23至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸或如实施方案30至33中任一项所述的药物组合物，其用于疗法中。
1.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
2.如权利要求1所述的化合物，其中(n)r的结构为：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为1。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中q为0。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p为0。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
9.如权利要求8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq idno:1)具有不超过一个错配。
10.如权利要求8所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seqid no:1)没有错配。
11.如权利要求8、9或10中任一项所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq id no:7)、cuaccugcacugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seq idno:9)、cuaccugcacu(seq id no:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuacc、cuac、cua、cu和c。
12.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的化合物，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
16.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusas-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
17.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
18.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumuscs-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
19.如权利要求2所述的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
22.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
23.如权利要求22所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
24.如权利要求22或23所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
25.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
26.如权利要求25所述的经修饰的寡核苷酸，其中b选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
27.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
28.如权利要求27所述的经修饰的寡核苷酸，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
29.一种经修饰的寡核苷酸，所述经修饰的寡核苷酸具有如下结构：
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为水溶液。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述水溶液为盐水溶液。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸，其为冻干组合物。
34.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由在盐水溶液中的权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸组成。
35.一种用于抑制细胞中mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1至21中任一项所述的化合物或权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸接触。
36.一种用于抑制受试者体内mir-17家族的一个或多个成员的活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1至21中任一项所述的化合物、权利要求22至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸或权利要求30至34中任一项所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述受试者患有与mir-17相关的疾病。
38.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
39.如权利要求38所述的方法，其中(n)r的结构为：
40.如权利要求38或39所述的方法，其中至少一个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中每个核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联。
42.如权利要求38至41中任一项所述的方法，其中q为1。
43.如权利要求38至41中任一项所述的方法，其中q为0。
44.如权利要求38至43中任一项所述的方法，其中p为0。
45.如权利要求38至43中任一项所述的方法，其中p选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。
46.如权利要求45所述的方法，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seq idno:1)具有不超过一个错配。
47.如权利要求45所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列与mir-17的核碱基序列(seqid no:1)没有错配。
48.如权利要求47所述的化合物，其中(n”)p的核碱基序列选自cuaccugcacugua(seq idno:7)、cuaccugcacugu(seq id no:8)、cuaccugcacug(seq id no:9)、cuaccugcacu(seq idno:10)、cuaccugcac(seq id no:11)、cuaccugca、cuaccugc、cuaccug、cuaccu、cuacc、cuac、cua、cu和c。
49.如权利要求38至42或44至48中任一项所述的方法，其中n'的核碱基为在6位不具有氢键受体的嘌呤核碱基。
50.如权利要求49所述的方法，其中n'的核碱基选自腺苷、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和异鸟苷。
51.如权利要求38至50中任一项所述的方法，其中n'的所述糖部分不为2'-o-甲基糖。
52.如权利要求38至51中任一项所述的化合物，其中n'的所述糖部分为2'-o-甲氧基乙基糖或s-cet糖。
53.如权利要求39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusas-3'，并且每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
54.如权利要求39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumusus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
55.如权利要求39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumuscs-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
56.如权利要求39所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸的结构为5'-asgscmafcfufumus-3'，其中每个胞嘧啶为非甲基化胞嘧啶。
57.如权利要求38至56中任一项所述的方法，其中所述化合物由所述经修饰的寡核苷酸组成。
58.如权利要求38至57中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐为钠盐。
59.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有如下结构的经修饰的寡核苷酸：
60.如权利要求59所述的方法，其中药学上可接受的盐为钠盐。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸存在于包含药学上可接受的稀释剂的药物组合物中。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述药学上可接受的稀释剂为无菌水溶液。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述无菌水溶液为盐水溶液。
64.一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有如下结构的经修饰的寡核苷酸：
65.如权利要求64所述的方法，其中所述经修饰的寡核苷酸存在于包含药学上可接受的稀释剂的药物组合物中。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述药学上可接受的稀释剂为无菌水溶液。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述无菌水溶液为盐水溶液。
68.如权利要求38至67中任一项所述的方法，其中所述受试者患有多囊性肾病。
69.如权利要求38至67中任一项所述的方法，其中所述受试者疑似患有多囊性肾病。
70.如权利要求38至68中任一项所述的方法，其中使用临床、组织病理学和/或遗传标准，所述受试者已被诊断为患有多囊性肾病。
71.如权利要求38至70中任一项所述的方法，其中在施用所述化合物、所述经修饰的寡核苷酸或所述药物组合物之前，确定所述受试者在所述受试者的肾脏、尿液或血液中具有降低的多囊蛋白-1(pc1)和/或多囊蛋白-2(pc2)水平。
72.如权利要求38至71中任一项所述的方法，其中所述多囊性肾病为常染色体隐性多囊性肾病。
73.如权利要求38至71中任一项所述的方法，其中所述多囊性肾病为常染色体显性多囊性肾病。
74.如权利要求38至73中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自pkd1基因突变或pkd2基因突变的突变。
75.如权利要求3838至74中任一项所述的方法，其中所述受试者具有增加的肾脏总体积。
76.如权利要求38至75中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高血压。
77.如权利要求38至76中任一项所述的方法，其中所述受试者的肾功能受损。
78.如权利要求38至77中任一项所述的方法，其中所述施用减少所述受试者的肾脏总体积。
79.如权利要求38至78中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者中肾脏总体积的增加速率。
80.如权利要求78或79所述的方法，其中所述肾脏总体积是经高度调整的肾脏总体积。
81.如权利要求38至80中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者中肾小球滤过率的下降速率。
82.如权利要求38至81中任一项所述的方法，其中所述施用增加所述受试者中的肾小球滤过率。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中所述肾小球滤过率是估计的肾小球滤过率。
84.如权利要求38至83中任一项所述的方法，其中所述施用减缓所述受试者的肾脏和/或肝脏中囊肿生长的增加。
85.如权利要求38至84中任一项所述的方法，其中所述施用：
86.如权利要求38至85中任一项所述的方法，其中所述施用：
87.如权利要求38至86中任一项所述的方法，所述方法包括：
88.如权利要求38至87中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一种额外疗法，其中至少一种额外疗法为抗高血压剂。
89.如权利要求38至87中任一项所述的方法，所述方法包括施用至少一种选自以下的额外疗法：血管收缩素ii转化酶(ace)抑制剂、血管收缩素ii受体阻断剂(arb)、利尿剂、钙通道阻断剂、激酶抑制剂、肾上腺素能受体拮抗剂、血管舒张剂、苯并二氮杂卓、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、内皮素受体阻断剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂、激素类似物、血管加压素受体2拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂、抗高血糖剂、透析和肾移植。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述血管收缩素ii转化酶(ace)抑制剂选自卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、喹那普利、福辛普利和雷米普利。
91.如权利要求89所述的方法，其中所述血管收缩素ii受体阻断剂(arb)选自坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。
92.如权利要求89所述的方法，其中所述血管加压素受体2拮抗剂为托伐普坦。
93.如权利要求89所述的方法，其中所述醛固酮受体拮抗剂为螺内酯。
94.如权利要求89所述的方法，其中所述激酶抑制剂选自伯舒替尼和kd019。
95.如权利要求89所述的方法，其中所述mtor抑制剂选自依维莫司、雷帕霉素和西罗莫司。
96.如权利要求89所述的方法，其中所述激素类似物选自生长抑素和促肾上腺皮质激素。
97.如权利要求89所述的方法，其中所述葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂为文鲁司他。
98.如权利要求89所述的方法，其中所述抗高血糖剂为二甲双胍。
99.如权利要求38至96中任一项所述的方法，所述方法包括施用治疗有效量的所述化合物。
100.如权利要求38至99中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类受试者。
101.一种包含经修饰的寡核苷酸的化合物，其中所述经修饰的寡核苷酸在5'至3'方向上具有以下结构：
102.如权利要求101所述的化合物，其中所述疗法是多囊性肾病的治疗。
103.如权利要求102所述的化合物，其中所述多囊性肾病为常染色体显性多囊性肾病(adpkd)。
104.如权利要求102所述的化合物，其中所述多囊性肾病为常染色体隐性多囊性肾病(arpkd)。
105.如权利要求1至22中任一项所述的化合物、如权利要求23至29中任一项所述的经修饰的寡核苷酸或如权利要求30至33中任一项所述的药物组合物，其用于疗法中。
