背景技术：
1、甲型血友病是由编码凝血因子viii(fviii)的基因缺陷引起的出血障碍，并且在10,000例出生男性中有1-2例受其影响。graw等人,nat.rev.genet.6(6):488-501(2005)。患有甲型血友病的患者可以通过输注纯化的血浆fviii或重组产生的fviii治疗。已知许多可商业采购的fviii产品具有约8-12小时的半衰期，从而需要频繁向患者静脉内施用。参见weiner m.a.和cairo,m.s.,pediatric hematology secrets,lee,m.t.,12.disorders ofcoagulation,elsevier health sciences,2001；lillicrap,d.thromb.res.122增刊4:s2-8(2008)。另外，为延长fviii半衰期已经尝试了多种方法。例如，在开发中用于延长凝血因子半衰期的方法包括聚乙二醇化、糖基聚乙二醇化和与白蛋白缀合。参见dumont等人,blood.119(13):3024-3030(2012)。在人中展示出一致的结果，例如，据报导在甲型血友病患者中，与相比，rfviiifc改善半衰期多至约1.7倍。参见powell等人,blood.119(13):3031-3037(2012)。因此，半衰期增加，但改善量很小，表明存在其他半衰期限制因素，诸如被vwf清除。pipe等人,blood.128(16):2007-2016(2016)。
2、艾凡凝血素α(efanesoctocog alfa)(也称为efa和bivv001)是一种融合蛋白，其被设计为在循环中将vwf与重组凝血因子viii解联(uncouple)。所述嵌合蛋白包含与二聚体fc融合的单个重组因子viii蛋白、vwf的d'd3结构域和两个elnn多肽。chhabra等人blood135(17):1484-1496(2020)。在一项涉及患有严重甲型血友病的患者的早期研究中，单次静脉注射艾凡凝血素α导致高的持续的因子viii活性水平，半衰期高达重组因子viii相关半衰期的四倍。参见konkle等人,nejm.383:1018-27(2020)。
3、然而，仍然需要改进的药物组合物。
技术实现思路
1、本公开文本内容尤其涉及包含因子viii(“fviii”)蛋白的药物组合物、包含此类药物组合物的试剂盒以及所述药物组合物的治疗方法和用途。
2、在一些实施方案中，所述药物组合物包含含有第一多肽链和第二多肽链的嵌合蛋白，所述第一多肽链包含fviii蛋白或其部分和第一免疫球蛋白(“ig”)恒定区或其部分，所述第二多肽链包含血管性血友病因子(“vwf”)蛋白和第二ig恒定区或其部分。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白包含(i)fviii蛋白，所述fviii蛋白包含fviii多肽、插入fviii多肽的b结构域(例如，替代b结构域的至少一部分)内的elnn多肽、和第一fc区；和(ii)vwf蛋白，所述vwf蛋白包含vwf片段(例如，包含vwf的d’d3结构域的片段，所述片段可以包含突变)、第二elnn多肽、凝血酶可切割接头(诸如a2接头)、和第二fc区。在一些实施方案中，本文公开的嵌合蛋白是fviii-elnn-fc/d’d3-elnn-fc异二聚体。
3、在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)fviii蛋白；(b)约1％(w/v)至约7.5％(w/v)蔗糖；(c)约5mm至约15mm组氨酸；(d)约200mm至约300mm精氨酸；(e)约2.5mm至约10mm氯化钙；和(f)约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)fviii蛋白；(b)约1％(w/v)至约7.5％(w/v)蔗糖；(c)约5mm至约15mml-组氨酸；(d)约200mm至约300mm l-精氨酸；(e)约2.5mm至约10mm氯化钙；和(f)约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)的泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)因子viii(“fviii”)蛋白；(b)约1％(w/v)至约7.5％(w/v)蔗糖；(c)约5mm至约15mm l-组氨酸；(d)约200mm至约300mm l-精氨酸-hcl；(e)约2.5mm至约10mm氯化钙二水合物；和(f)约0.008％(w/v)至约0.1％(w/v)的泊洛沙姆。
4、在一些实施方案中，所述组合物包含约250mm l-精氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含约250mm l-精氨酸-hcl。在一些实施方案中，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188(泊洛沙姆188，也称为p188)。泊洛沙姆188是本领域熟知的。
5、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
6、(a)包含第一多肽链和第二多肽链的嵌合蛋白，所述第一多肽链包含因子viii(“fviii”)蛋白和第一免疫球蛋白(“ig”)恒定区或其部分，所述第二多肽链包含血管性血友病因子(“vwf”)蛋白和第二ig恒定区或其部分；
7、(b)约1％(w/v)至约7.5％(w/v)蔗糖；
8、(c)约5mm至约15mm组氨酸；
9、(d)约200mm至约300mm精氨酸；
10、(e)约2.5mm至约10mm氯化钙；和
11、(f)约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)泊洛沙姆188。
12、在一些实施方案中，所述药物组合物包含约250iu、500iu、1000iu、2000iu、3000iu或4,000iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约250iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约300iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约500iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少约500iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约85iu/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约100iu/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含多于约200iu/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含至少约200iu/ml的嵌合蛋白。
13、在一些实施方案中，所述第一多肽链包含如seq id no:1所示的氨基酸序列，并且所述第二多肽链包含如seq id no:2所示的氨基酸序列，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过所述第一多肽链中的fc结构域与第二多肽链中的fc结构域之间的两个二硫键共价连接。在一些实施方案中，所述嵌合蛋白是艾凡凝血素α。
14、在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1％(w/v)至约5％(w/v)蔗糖。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约5mm至约15mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约200mm至约300mm精氨酸。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2.5mm至约10mm氯化钙。在一些实施方案中，所述药物组合物包含泊洛沙姆188(p188)。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)泊洛沙姆188。
15、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
16、(a)约1％(w/v)至约5％(w/v)蔗糖；
17、(b)约5mm至约15mm组氨酸；
18、(c)约200mm至约300mm精氨酸；
19、(d)约2.5mm至约10mm氯化钙；和
20、(e)约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)泊洛沙姆188。
21、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
22、(a)约1％、2％或5％(w/v)蔗糖；
23、(b)约10mm组氨酸；
24、(c)约250mm精氨酸；
25、(d)约5mm氯化钙；和
26、(e)约0.1％(w/v)泊洛沙姆188。
27、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
28、(a)约5％(w/v)蔗糖；
29、(b)约10mm l-组氨酸；
30、(c)约250mm l-精氨酸-hcl；
31、(d)约5mm氯化钙；和
32、(e)约0.1％(w/v)泊洛沙姆188。
33、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
34、(a)约2％(w/v)蔗糖；
35、(b)约10mm l-组氨酸；
36、(c)约250mm l-精氨酸-hcl；
37、(d)约5mm氯化钙；和
38、(e)约0.1％(w/v)泊洛沙姆188。
39、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
40、(a)约1％(w/v)蔗糖；
41、(b)约10mm l-组氨酸；
42、(c)约250mm l-精氨酸-hcl；
43、(d)约5mm氯化钙；和
44、(e)约0.1％(w/v)泊洛沙姆188。
45、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
46、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
47、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
48、(c)40mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
49、(d)0.4mg/ml至0.9mg/ml氯化钙；和
50、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
51、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
52、(a)56.12mg/ml蔗糖；
53、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
54、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
55、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
56、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
57、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
58、(a)22.45mg/ml蔗糖；
59、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
60、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
61、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
62、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
63、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
64、(a)22.45mg/ml蔗糖；
65、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
66、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
67、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
68、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
69、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
70、(a)11.23mg/ml蔗糖；
71、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
72、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
73、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
74、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
75、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
76、(a)11.23mg/ml蔗糖；
77、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
78、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
79、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
80、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
81、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
82、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
83、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
84、(c)40mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
85、(d)0.5mg/ml至0.9mg/ml氯化钙二水合物；和
86、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
87、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
88、(a)约50mg/ml蔗糖；
89、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
90、(c)约52.7mg/ml l-精氨酸-hcl；
91、(d)约0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
92、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
93、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
94、(a)约20mg/ml蔗糖；
95、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
96、(c)约52.7mg/ml l-精氨酸-hcl；
97、(d)约0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
98、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
99、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
100、(a)约20mg/ml蔗糖；
101、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
102、(c)约52.7mg/ml l-精氨酸-hcl；
103、(d)约0.6mg/ml氯化钙；和
104、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
105、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
106、(a)约20mg/ml蔗糖；
107、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
108、(c)约43.6mg/ml l-精氨酸；
109、(d)约0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
110、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
111、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
112、(a)约10mg/ml蔗糖；
113、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
114、(c)约43.6mg/ml l-精氨酸；
115、(d)约0.6mg/ml氯化钙；和
116、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
117、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
118、(a)约10mg/ml蔗糖；
119、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
120、(c)约52.7mg/ml l-精氨酸-hcl；
121、(d)约0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
122、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
123、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
124、(a)约10mg/ml蔗糖；
125、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
126、(c)约52.7mg/ml l-精氨酸-hcl；
127、(d)约0.6mg/ml氯化钙；和
128、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
129、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
130、(a)约10mg/ml蔗糖；
131、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
132、(c)约43.6mg/ml l-精氨酸；
133、(d)约0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
134、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
135、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
136、(a)约10mg/ml蔗糖；
137、(b)约1.6mg/ml l-组氨酸；
138、(c)约43.6mg/ml l-精氨酸；
139、(d)约0.6mg/ml氯化钙；和
140、(e)约1mg/ml泊洛沙姆188。
141、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
142、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
143、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
144、(c)50mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
145、(d)0.7mg/ml至0.9mg/ml氯化钙二水合物；和
146、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
147、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
148、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
149、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
150、(c)50mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
151、(d)0.4mg/ml至0.8mg/ml氯化钙；和
152、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
153、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
154、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
155、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
156、(c)40mg/ml至60mg/ml l-精氨酸；
157、(d)0.7mg/ml至0.9mg/ml氯化钙；和
158、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
159、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
160、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
161、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
162、(c)40mg/ml至60mg/ml l-精氨酸；
163、(d)0.4mg/ml至0.7mg/ml氯化钙二水合物；和
164、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
165、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
166、(a)56.12mg/ml蔗糖；
167、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
168、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
169、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
170、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
171、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
172、(a)22.45mg/ml蔗糖；
173、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
174、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
175、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
176、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
177、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
178、(a)22.45mg/ml蔗糖；
179、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
180、(c)48.88mg/ml l-精氨酸；
181、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
182、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
183、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
184、(a)22.45mg/ml蔗糖；
185、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
186、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
187、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
188、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
189、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
190、(a)22.45mg/ml蔗糖；
191、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
192、(c)48.88mg/ml l-精氨酸；
193、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
194、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
195、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
196、(a)11.23mg/ml蔗糖；
197、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
198、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
199、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
200、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
201、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
202、(a)11.23mg/ml蔗糖；
203、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
204、(c)48.88mg/ml l-精氨酸；
205、(d)0.82mg/ml氯化钙二水合物；和
206、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
207、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
208、(a)11.23mg/ml蔗糖；
209、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
210、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
211、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
212、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
213、在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
214、(a)11.23mg/ml蔗糖；
215、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
216、(c)48.88mg/ml l-精氨酸；
217、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
218、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
219、在一些实施方案中，本文公开了根据所公开的实施方案中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步的ph为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的ph为约7.0。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的ph为约6.8。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不包含nacl。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含小于8.8mg/ml的氯化钠(nacl)。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含l-组氨酸。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含l-精氨酸。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含精氨酸-hcl。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含l-精氨酸-hcl。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含氯化钙二水合物。
220、在一些实施方案中，本文公开了根据所公开的实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的嵌合蛋白浓度为约0.8至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含75iu/ml至2,000iu/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约525至约725mosm/kg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约500至约650mosm/kg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约600至约650mosm/kg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的浊度小于约7个比浊法浊度单位(ntu)。
221、在一些实施方案中，本文公开了一种储存药物组合物的方法，所述方法包括将本文公开的药物组合物在从约-20℃至约-40℃的温度下维持至少约1至约36个月。在一些实施方案中，将所述药物组合物在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，将所述药物组合物在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约3、6、9、12、18、21、24、27、30、33或36个月。在一些实施方案中，将所述药物组合物在约-30℃的温度下储存至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月。
222、在一些实施方案中，已经将所述药物组合物在从约-20℃至约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物组合物在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物组合物在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约3、6、9、12、18、21、24、27、30、33或36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物组合物在约-30℃的温度下储存至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月。
223、在一些实施方案中，所述药物组合物是已经冷冻并且然后解冻2-5次的液体药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是已经冷冻并且然后解冻2次的液体药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是已经冷冻并且然后解冻3次的液体药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是已经冷冻并且然后解冻4次的液体药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是已经冷冻并且然后解冻5次的液体药物组合物。
224、在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg/ml至约10mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg/ml至约5mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg/ml至约2mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.5mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1.5mg/ml的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约2mg/ml的嵌合蛋白。
225、本文还公开了一种治疗有需要的受试者的甲型血友病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据本文公开的实施方案中任一项所述的药物组合物。在一些实施方案中，将所述药物组合物自我施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物静脉内施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物以约20iu/kg至约70iu/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物以约50iu/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物每7-10天一次静脉内施用。在一些实施方案中，将所述药物组合物每周一次静脉内施用。
226、本文还公开了一种药物试剂盒，所述药物试剂盒包含(i)第一容器，所述第一容器包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含
227、(a)包含第一多肽链和第二多肽链的嵌合蛋白，所述第一多肽链包含因子viii(“fviii”)蛋白或其部分和第一免疫球蛋白(“ig”)恒定区或其部分，所述第二多肽链包含血管性血友病因子(“vwf”)蛋白和第二ig恒定区或其部分；
228、(b)约10mg至约200mg蔗糖；
229、(c)约2.5mg至约7.5mg组氨酸；
230、(d)约140mg至约200mg精氨酸；
231、(e)约1.5mg至约5mg氯化钙；和
232、(f)约1mg至约10mg泊洛沙姆188，以及
233、(ii)第二容器，所述第二容器包含无菌水。
234、在一些实施方案中，所述嵌合蛋白包含第一多肽链和第二多肽链，所述第一多肽链包含如seq id no:1所示的氨基酸序列，所述第二多肽链包含如seq id no:2所示的氨基酸序列，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过所述第一中的fc结构域与第二多肽链中的fc结构域之间的两个二硫键共价连接。
235、在一些实施方案中，本文公开的药物试剂盒包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含：
236、(a)约10mg至约200mg蔗糖；
237、(b)约2.5mg至约7.5mg组氨酸；
238、(c)约140mg至约200mg精氨酸；
239、(d)约1.5mg至约5mg氯化钙；和
240、(e)约1mg至约10mg泊洛沙姆188。
241、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含不包含nacl的冻干药物组合物。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物包含小于8.8mg/ml的氯化钠(nacl)。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物包含l-组氨酸。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物包含l-精氨酸。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物包含精氨酸-hcl。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物包含l-精氨酸-hcl。在一些实施方案中，本文公开的冻干药物组合物包含氯化钙二水合物。
242、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含：
243、(a)约33.7mg蔗糖；
244、(b)约5.2mg l-组氨酸；
245、(c)约177.3mg l-精氨酸-hcl；
246、(d)约2.5mg氯化钙；和
247、(e)约3.4mg泊洛沙姆188。
248、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含：
249、(a)约67.3mg蔗糖；
250、(b)约5.2mg l-组氨酸；
251、(c)约177.3mg l-精氨酸-hcl；
252、(d)约2.5mg氯化钙；和
253、(e)约3.4mg泊洛沙姆188。
254、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含：
255、(a)约67.3mg蔗糖；
256、(b)约5.2mg l-组氨酸；
257、(c)约146.6mg l-精氨酸-hcl；
258、(d)约2.5mg氯化钙；和
259、(e)约3.4mg泊洛沙姆188。
260、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含冻干药物组合物，所述冻干药物组合物包含：
261、(a)约168.3mg蔗糖；
262、(b)约5.2mg l-组氨酸；
263、(c)约177.3mg l-精氨酸-hcl；
264、(d)约2.5mg氯化钙；和
265、(e)约3.4mg泊洛沙姆188。
266、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含水分含量小于2％的冻干药物组合物。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物的水分含量小于1.8％。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物的水分含量小于1.6％。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物呈冻干饼。在一些实施方案中，所述冻干饼是白色的。在一些实施方案中，所述冻干饼小于欧洲药典颜色量表中的y4。在一些实施方案中，所述冻干药物组合物是粉末。
267、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第一容器，所述第一容器包含100iu至10,000iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述第一容器包含250iu、500iu、1000iu、2000iu、3000iu或4,000iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述第一容器包含多于约250iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述第一容器包含多于约300iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述第一容器包含多于约500iu的嵌合蛋白。在一些实施方案中，所述第一容器包含至少约500iu的嵌合蛋白。
268、在一些实施方案中，所述药物试剂盒进一步包含用于将冻干药物组合物与无菌水合并的说明书。在一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，那么将所述冻干药物组合物在7至12秒内重构。
269、在一些实施方案中，所述药物组合物包含第二容器，所述第二容器包含无菌水，所述无菌水的体积足以在与第一容器的冻干粉末合并时产生溶液，所述溶液包含
270、在一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物与无菌水合并时，那么所得溶液的重量渗透压摩尔浓度为约525至约725mosm/kg。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约500至约650mosm/kg。在一些实施方案中，所得溶液的重量渗透压摩尔浓度为约600至约650mosm/kg。在一些实施方案中，所得溶液的ph为约6.5至约7.5。在一些实施方案中，所得溶液的ph为约7.0。在一些实施方案中，所得溶液的ph为约6.8。在一些实施方案中，所得溶液的浊度小于约7个比浊法浊度单位(ntu)。在一些实施方案中，所得溶液的蛋白质浓度为约0.8至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，小于3％的蛋白质被聚集。
271、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第二容器，所述第二容器包含无菌水，所述无菌水的体积足以在与第一容器的冻干药物组合物合并时产生溶液，所述溶液包含：
272、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
273、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
274、(c)40mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
275、(d)0.5mg/ml至0.9mg/ml氯化钙；和
276、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
277、在本文公开的药物试剂盒的一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，则所得溶液包含：
278、(a)10mg/ml至60mg/ml蔗糖；
279、(b)1.5mg/ml至2.0mg/ml l-组氨酸；
280、(c)40mg/ml至70mg/ml l-精氨酸-hcl；
281、(d)0.5mg/ml至0.9mg/ml氯化钙；和
282、(e)0.6mg/ml至1.6mg/ml泊洛沙姆188。
283、在本文公开的药物试剂盒的一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，则所得溶液包含：
284、(a)11.23mg/ml蔗糖；
285、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
286、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
287、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
288、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
289、在本文公开的药物试剂盒的一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，则所得溶液包含：
290、(a)22.45mg/ml蔗糖；
291、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
292、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
293、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
294、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
295、在本文公开的药物试剂盒的一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，则所得溶液包含：
296、(a)22.45mg/ml蔗糖；
297、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
298、(c)48.88mg/ml l-精氨酸；
299、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
300、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
301、在本文公开的药物试剂盒的一些实施方案中，当将所述冻干药物组合物和所述无菌水合并时，则所得溶液包含：
302、(a)56.12mg/ml蔗糖；
303、(b)1.74mg/ml l-组氨酸；
304、(c)59.11mg/ml l-精氨酸-hcl；
305、(d)0.62mg/ml氯化钙；和
306、(e)1.12mg/ml泊洛沙姆188。
307、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第二容器，所述第二容器包含约2ml至约5ml无菌水。在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第二容器，所述第二容器包含约3ml无菌水。在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第二容器，所述第二容器包含约3.3ml无菌水。
308、在一些实施方案中，将所述药物试剂盒在从约-20℃至约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，将所述药物试剂盒在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，将所述药物试剂盒在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约3、6、9、12、18、21、24、27、30、33或36个月。在一些实施方案中，将所述药物试剂盒在约-30℃的温度下储存至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月。
309、在一些实施方案中，已经将所述药物试剂盒在从约-20℃至约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物试剂盒在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物试剂盒在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约3、6、9、12、18、21、24、27、30、33或36个月。在一些实施方案中，已经将所述药物试剂盒在约-30℃的温度下储存至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月。
310、在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第一容器，所述第一容器是包含橡胶塞的玻璃小瓶。在一些实施方案中，所述药物试剂盒包含第二容器，所述第二容器是注射器主体。在一些实施方案中，所述无菌水在注射器主体内。在一些实施方案中，所述注射器主体与柱塞缔合。在一些实施方案中，所述药物试剂盒进一步包含用于将所述玻璃小瓶与所述注射器主体连接的适配器。在一些实施方案中，所述药物试剂盒进一步包含与待连接到注射器主体的针头关联的输注管，适于静脉内输注。
311、本文还公开了一种治疗有需要的受试者的甲型血友病的方法，所述方法包括将根据本文公开的实施方案中任一项所述的药物试剂盒的冻干药物组合物和无菌水合并，并且向所述受试者施用有效量的所得组合(即溶液)。在一些实施方案中，所述受试者将所述试剂盒的冻干药物组合物和无菌水合并。在一些实施方案中，所述组合由所述受试者自我施用。
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1％(w/v)至约7.5％(w/v)蔗糖。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约1％(w/v)至约5％(w/v)蔗糖。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188(p188)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约5mm至约15mm组氨酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约200mm至约300mm精氨酸。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约2.5mm至约10mm氯化钙。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约0.01％(w/v)至约1.0％(w/v)泊洛沙姆188(p188)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
16.如权利要求14-15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
17.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
18.如权利要求17-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
19.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
20.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
21.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
22.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
23.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
24.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
25.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
26.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
27.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
28.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
29.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
30.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
31.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
32.如权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为约6.5至约7.5。
33.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为约7.0。
34.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的ph为约6.8。
35.如权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于8.8mg/ml的氯化钠(nacl)。
36.如权利要求1至35中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含nacl。
37.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述组氨酸是l-组氨酸。
38.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述精氨酸是l-精氨酸。
39.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含精氨酸-hcl。
40.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含l-精氨酸-hcl。
41.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含氯化钙二水合物。
42.如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约525至约725mosm/kg。
43.如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的重量渗透压摩尔浓度为约500至约650mosm/kg。
44.如权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的浊度小于约7个比浊法浊度单位(ntu)。
45.如权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中所述第一多肽链包含如seq idno:1所示的氨基酸序列，并且所述第二多肽链包含如seq id no:2所示的氨基酸序列，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过所述第一多肽链中的fc结构域与第二多肽链中的fc结构域之间的两个二硫键共价连接。
46.如权利要求1至45中任一项所述的药物组合物，其中所述嵌合蛋白是艾凡凝血素α。
47.如权利要求1至46中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的嵌合蛋白浓度为约0.8至约1.2mg/ml。
48.如权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含75iu/ml至2,000iu/ml的所述嵌合蛋白。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约250iu、500iu、1000iu、2000iu、3000iu或4,000iu的所述嵌合蛋白。
50.如权利要求1至48中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少约500iu的所述嵌合蛋白或从约0.5mg/ml至约5mg/ml的所述嵌合蛋白。
51.如权利要求1-50中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物(i)已经在约-20℃至约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月；和/或(ii)是冷冻并且然后解冻2-5次的液体配制品。
52.一种治疗有需要的受试者的甲型血友病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至51中任一项所述的药物组合物。
53.如权利要求52所述的方法，其中将所述药物组合物自我施用。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中将所述药物组合物静脉内施用。
55.如权利要求52至54中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物以20iu/kg至70iu/kg的剂量静脉内施用。
56.如权利要求52至55中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物以50iu/kg的剂量静脉内施用。
57.如权利要求52至56中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每7-10天一次静脉内施用。
58.如权利要求52至57中任一项的方法，其中将所述药物组合物每周一次静脉内施用。
59.一种药物试剂盒，所述药物试剂盒包含：
60.如权利要求59所述的药物试剂盒，其中所述冻干药物组合物包含：
61.如权利要求59-60中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒不包含nacl。
62.如权利要求59-61中任一项所述的药物试剂盒，其中所述组氨酸是l-组氨酸。
63.如权利要求59-62中任一项所述的药物试剂盒，其中所述精氨酸是l-精氨酸。
64.如权利要求59-63中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含精氨酸-hcl。
65.如权利要求59-64中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含l-精氨酸-hcl。
66.如权利要求59-65中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含氯化钙二水合物。
67.如权利要求59-66中任一项所述的药物试剂盒，其中所述冻干药物组合物包含：
68.如权利要求59-66中任一项所述的药物试剂盒，其中所述冻干药物组合物包含：
69.如权利要求59-68中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第二容器包含约2ml至约5ml的所述无菌水。
70.如权利要求59-68中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第二容器包含约3ml的所述无菌水。
71.如权利要求59-68中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第二容器包含约3.3ml的所述无菌水。
72.如权利要求59-71中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第一容器是包含橡胶塞的玻璃小瓶。
73.如权利要求59-72中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第二容器是注射器主体。
74.如权利要求73所述的药物试剂盒，其中所述无菌水在所述注射器主体内。
75.如权利要求73或74所述的药物试剂盒，其中所述注射器主体与柱塞关联。
76.如权利要求73-75中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒进一步包含用于将所述玻璃小瓶与所述注射器主体连接的适配器。
77.如权利要求73-76中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒进一步包含与待连接到所述注射器主体的针头关联的输注管，适于静脉内输注。
78.如权利要求59-77中任一项所述的药物试剂盒，其中所述第一多肽链包含如seq idno:1所示的氨基酸序列，并且所述第二多肽链包含如seq id no:2所示的氨基酸序列，其中所述第一多肽链和所述第二多肽链通过所述第一多肽链中的fc结构域与第二多肽链中的fc结构域之间的两个二硫键共价连接。
79.如权利要求59-78中任一项所述的药物试剂盒，所述药物试剂盒已经在约-20℃、约-25℃、约-30℃、约-35℃或约-40℃的温度下储存至少约1至约36个月。
80.一种治疗有需要的受试者的甲型血友病的方法，所述方法包括将如权利要求59-79中任一项所述的试剂盒的冻干药物组合物和无菌水合并，并且向所述受试者施用有效量的所得组合。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述受试者将所述试剂盒的冻干药物组合物和无菌水合并。
82.如权利要求80或81所述的方法，其中所述组合由所述受试者自我施用。
83.一种储存药物组合物或试剂盒的方法，所述方法包括将如权利要求1-50中任一项所述的药物组合物或如权利要求59-78中任一项所述的试剂盒在从约-20℃至约-40℃的温度下维持至少约1至约36个月。
