本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种钯催化四取代烯烃不对称氢化合成手性二氢香豆素的方法。
背景技术：
0、技术背景
1、二氢香豆素手性化合物，是一类重要的结构单元，存在于多种天然产物和药物活性分子中，例如，天然产物populene e、recedensolid和calomelanol a等；以及具有抗锥虫活性的soulamarin，具有细胞毒性的vismiaguianone d和具有抗癌活性的sirtuin抑制剂nsc 17364等。不仅如此，其还可作为手性原料，合成手性药物。例如，可应用于抗尿失禁的手性药物托特罗定(tolterodine)和具有降血脂活性的r-1065788等的不对称合成。因此，发展一种简便、有效、高收率、高对映选择性和非对映选择性的不对称合成方法，合成手性二氢香豆素受到广泛关注。
2、目前已发展的手性二氢香豆素的不对称合成方法主要包括过渡金属催化的香豆素的不对称催化氢化反应，1,4-共轭还原和加成反应，以及烯烃的不对称氢酯化环化反应等。本专利采用钯/手性手膦配体催化体系，实现了香豆素的不对称氢化反应。具有底物范围广、产率和对映选择性高等优点。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种钯催化四取代烯烃不对称氢化合成手性二氢香豆素的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性和非对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
2、本发明的技术方案如下：
3、本发明提供了一种钯催化四取代烯烃不对称氢化合成手性二氢香豆素，所述方法以钯的手性双膦配合物为催化剂，以四取代烯烃为底物，经过不对称氢化合成了手性二氢香豆素。所述方法的反应式如下：
4、
5、
6、式中：
7、r为c1–c4的烷基或苄基；
8、r′为c1–c6的烷基、苄基、苯环、萘环、噻吩环或含有取代基的芳环，所述的取代基为甲基、乙基、甲氧基或卤素；
9、ar为苯环、萘环或含有取代基的芳环，所述的取代基为甲基或乙基；
10、所述催化剂为金属钯前体和手性双膦配体的配合物。
11、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为三氟乙醇(tfe)、六氟异丙醇(hfip)，优选为三氟乙醇。
12、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应温度为20℃-40℃，优选为30℃；反应时间为15-36小时，优选为24小时；氢气压力为300-500psi，优选为400psi。
13、基于以上技术方案，优选的，不对称氢化反应中四取代烯烃、金属钯前体与手性双膦配体的摩尔比为1:0.03:0.05-1:0.005:0.005，优选为1:0.01:0.012。
14、基于以上技术方案，优选的，所述金属钯前体为氯化钯、醋酸钯或三氟乙酸钯，优选为三氟乙酸钯。
15、基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(r,r)-quinoxp*、(r,r)-benzp*、(1s,1s’,2r,2r’)-duanphos或(r,r)-ph-bpe。
16、基于以上技术方案，优选的，所述四取代烯烃底物的浓度为0.067mmol/ml。
17、基于以上技术方案，优选的，所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将金属钯前体和手性双膦配体在丙酮中室温搅拌30-60分钟，然后真空浓缩除去丙酮。
18、基于以上技术方案，优选的，所述不对称氢化反应的具体步骤为：
19、将四取代烯烃底物、催化剂和溶剂加入到反应瓶中，将反应瓶放入高压釜中，通入氢气反应得到氢化的产物，纯化后得到纯的产物。
20、基于以上技术方案，优选的，当r’为c1-c6的烷基或苄基时，不对称氢化反应后还需采取烯丙基保护的方法，便于产物对映选择性的测定。
21、基于以上技术方案，优选的，所述方法还包括如下步骤：以四丁基碘化铵为催化剂，碳酸钾为碱，上述手性二氢香豆素为原料，与烯丙基试剂发生烯丙基化反应，得到烯丙基保护的二氢香豆素；
22、反应式如下：
23、
24、基于以上技术方案，优选的，所述烯丙基化合物为烯丙基溴、烯丙基碘中的一种。
25、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为丙酮。
26、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中的反应温度为室温；反应时间为4小时。
27、基于以上技术方案，优选的，烯丙基化反应中四取代烯烃、碳酸钾、四丁基碘化铵与烯丙基试剂的摩尔比为1：1：1：1-1：4：4：4，优选为1：2：2：1.5。
28、基于以上技术方案，优选的，所述烯丙基化反应的具体反应步骤为：
29、不对称氢化反应结束后，除去反应体系中溶剂，然后加入烯丙基化合物、四丁基碘化铵、碳酸钾和溶剂，在所需温度下反应，得到烯丙基保护的产物。
30、本发明采用均相钯催化体系，实现四取代烯烃的不对称氢化，高收率、高对映选择性(对映体过量可达99％)和高非对映选择性(非对映体比例可达>20:1)，生成手性二氢香豆素。
31、有益效果
32、1.原料简单易得，催化剂商业可得且制备方便，反应操作简便实用。
33、2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
34、3.立体选择性好，能高对映选择性地得到对映异构体。
35、4.反应条件温和，能耗低，环境友好绿色。
1.一种钯催化四取代烯烃不对称氢化合成手性二氢香豆素的方法，其特征在于，所述方法以钯的手性双膦配合物为催化剂，以四取代烯烃为底物，经过不对称氢化合成了手性二氢香豆素；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：以四丁基碘化铵为催化剂，碳酸钾为碱，所述的手性二氢香豆素为原料，与烯丙基试剂发生烯丙基化反应，得到烯丙基保护的二氢香豆素；
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属钯前体为氯化钯、醋酸钯或三氟乙酸钯；所述手性双膦配体为(r,r)-quinoxp*、(r,r)-benzp*、(1s,1s’,2r,2r’)-duanphos或(r,r)-ph-bpe。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将金属钯前体和手性双膦配体在丙酮中室温搅拌30-60分钟，然后真空浓缩除去丙酮。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，四取代烯烃、金属钯前体与手性双膦配体的摩尔比为1:0.03:0.05-1:0.005:0.005。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烯丙基化合物为烯丙基溴、烯丙基碘中的一种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烯丙基化反应中溶剂为丙酮，反应温度为室温，反应时间为4小时，四取代烯烃、碳酸钾、四丁基碘化铵与烯丙基试剂的摩尔比为1：1：1：1-1：4：4：4。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的具体步骤为：
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述烯丙基化反应的具体反应步骤为：
