本发明涉及到有机合成，具体涉及一种氟苯尼考中间体d-酯制备方法。
背景技术：
1、d-对甲砜基苯丝氨酸酯，又称d-酯，有d-甲酯、d-乙酯、d-异丙酯、d-叔丁酯等常见结构，是合成氟苯尼考的重要中间体之一。氟苯尼考又称氟甲砜霉素，中文名称是氟洛芬，是由先灵-葆雅公司于1980年开发的第三代酰氨醇类抗菌兽药。氟苯尼考在药物结构上用氟原子取代了原甲砜霉素亚甲基上的醇羟基，避免了细菌中的乙酰转移酶对原结构上的醇羟基乙酰化后失去活性。此外，氟苯尼考对一些耐氯霉素和甲砜霉素的细菌也有较好效果，具有非常广的抗菌谱。目前，氟苯尼考已作为一种兽用抗生素被广泛用于预防和治疗由放线杆菌、嗜血杆菌等引起的禽类呼吸道疾病，以及由大肠杆菌和巴氏杆菌等引起的禽类消化系统疾病。因此，高效制备光学纯的d-型对甲砜苯丝氨酸酯具有重要的研究意义.
2、氟苯尼考，分子式c12h14cl2fno4s,分子量358.21，其结构式如下：
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4、目前制备氟苯尼考中间体d-酯的传统方法为手性拆分法。手性拆分法又可分为化学拆分法与酶拆分法。1979年，董顺康等报道了化学拆分对甲砜基苯丝氨酸乙酯制备光学活性d-乙酯的工艺(医药工业,1979,10(5):3-5.)。以对甲砜基苯甲醛和甘氨酸为原料，经硫酸铜催化得到消旋体铜酸盐，最后用d-酒石酸拆分得到d-乙酯，总收率为32％～37％。该工艺使用了有毒的h2s气体，存在安全隐患。路线如下：
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6、2011年，韩玉英等报道了从苏式铜盐出发，制备d-乙酯的合成路线(精细化工,2011,28(6):599-602.)。研究了铜盐、浓硫酸和乙醇的比例对酯化反应的影响，并在工艺中省去h2s气体的使用，以92％的收率得到d-乙酯，路线如下：
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8、该方法虽然革除了h2s气体的使用，收率也有显著提升，但不足之处是拆分法对于l-酯无法完全利用。1992年，颜国和等发现可将副产物l-酯重新利用(中国医药工业杂志,1992,23(10):433-436.)。首先，将l-酯经碱性水解，后发生逆aldol反应，生成甘氨酸和对甲砜基苯甲醛；然后在铜氨溶液中选择性地生成消旋体对甲砜基苯丝氨酸乙酯，解决了传统方法作消旋化处理时得到苏式和赤式混合物的问题，从而提高了l-酯的利用率。经化学拆分后得到d-酯，总收率为21.6％。路线如下：
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10、2020年，葛平宇报道了以对甲砜基苯甲酸为原料制备d-酯的路线(青岛科技大学硕士学位论文,2020.)。该工艺突破性地解决了d-酯的传统制备工艺产生大量铜氨废水的难题，但存在路线较长，须两次拆分，总收率不高(29.6％)等不足。路线如下：
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12、2018年，高建保等报道了一种用脂肪酶(cas:9001-62-1)拆分消旋体对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法(cn108642120)。该方法的转化率最高为80％，产物的ee值仅85.1％，总体效率不高。路线如下：
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14、在传统的合成工艺中，化学拆分法适用于工业生产，但大量铜盐废水难以处理，不符合绿色发展理念；酶拆分法较清洁，但拆分收率不高，个别方法尚需进一步构型转化，由于其结构上手性碳官能团的不对称性，造成合成过程中副产品多，转化率低，从而导致原料药成本上升；因而，如何提高转化率是降低成本的关键。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，适于工业化生产应用，克服了现有技术中合成d-酯时存在的收率低、三废量较大、生产成本偏高、环保压力大等问题。
2、一种如式(i)所示的氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，包括如下步骤：
3、(1)以如式(ii)所示的对甲砜基苯甲醛溶于溶剂a中，加入银盐和手性配体l，在氩气氛围及-30℃～60℃的反应温度下，在1～5小时内滴加如式(iii)所示的异氰基乙酸酯与溶剂a的混合液，然后保温反应1～24小时，冷却至-20℃～0℃，析出固体，抽滤，得到如式(iv)所示的手性噁唑啉中间体；
4、(2)将中间体iv溶于溶剂b中，加入适量的酸，在30℃～80℃下发生开环反应，用10％氨水调节体系ph为8～10，析出固体，抽滤，真空干燥后，得到氟苯尼考中间体d-酯；
5、反应路线如下：
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7、式中，取代基r为甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
8、步骤(1)所述的手性配体l的化学结构式如式l1或式l2所示；
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10、步骤(1)所述的银盐为氯化银、硫酸银、硝酸银、磷酸银、醋酸银、氧化银、三氟乙酸银、甲磺酸银、三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银、四氟硼酸银、苯甲酸银、六氟磷酸银、六氟锑酸银中的一种或几种的混合。
11、步骤(1)中溶剂a选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上混合溶剂。
12、步骤(2)中溶剂b选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮中的一种或两种以上混合溶剂。步骤(2)中盐酸的浓度为20-40％，盐酸的质量与步骤(1)中对甲砜基苯甲醛的质量比是0.5-2:1，步骤(2)中开环反应的时间是1-5小时。
13、步骤(1)中对甲砜基苯甲醛、异氰基乙酸酯、银盐和手性配体l的摩尔比为1:0.8～2.0:0.001～0.10:0.001～0.10，优选为1:1.0～1.2:0.005～0.01:0.005～0.01。
14、进一步，步骤(1)中催化反应的温度优选为10℃～30℃。
15、进一步，步骤(2)开环反应结束以后，包括以下步骤：加水稀释并降温至室温，加入非极性有机萃取剂静置分相，去除有机相，水相用碱调节体系ph为8～10，析出固体，抽滤，真空干燥后，得到式(i)所示的氟苯尼考中间体d-酯；其中调节ph的碱为质量浓度5-20％的氨水。
16、与现有的手性拆分法制备氟苯尼考中间体d-酯的方法相比，本发明反应条件温和，原料成本低，通过不对称aldol反应解决了手性拆分法中大量铜盐废水难以处理的问题，三废量较少，经过筛选后的配体与银盐的催化剂使反应取得了优异的产率与对映选择性，本发明在较低催化剂用量下(催化剂用量可达0.1mol％及以下)即可实现很好的反应效果。
1.一种如式(i)所示的氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于所述的银盐为氯化银、硫酸银、硝酸银、磷酸银、醋酸银、氧化银、三氟乙酸银、甲磺酸银、三氟甲磺酸银、对甲苯磺酸银、四氟硼酸银、苯甲酸银、六氟磷酸银、六氟锑酸银中的一种或几种的混合。
3.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中溶剂a选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六环中的一种或两种以上混合溶剂。
4.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中溶剂b选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的一种或两种以上混合溶剂。
5.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中对甲砜基苯甲醛、异氰基乙酸酯、银盐和手性配体l的摩尔比为1:1.0～1.2:0.005～0.01:0.005～0.01。
6.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应温度为10℃～30℃。
7.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中盐酸的浓度为20-40％，盐酸的质量与步骤(1)中对甲砜基苯甲醛的质量比是0.5-2:1。
8.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中开环反应的时间是1-5小时。
9.如权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体d-酯的制备方法，其特征在于步骤(2)开环反应结束以后，包括以下步骤：加水稀释并降温至室温，加入非极性有机萃取剂静置分相，去除有机相，水相用碱调节体系ph为8～10，析出固体，抽滤，真空干燥后，得到式(i)所示的氟苯尼考中间体d-酯；其中调节ph的碱为质量浓度5-20％的氨水。
