本发明属于药物，具体涉及一种联苄衍生物及其应用。
背景技术：
1、冠状病毒突变快，极易产生耐药性，也可逃逸疫苗的保护作用。目前，临床上可供选择的抗新冠药物极其有限，传统抗病毒药物的有效性和特异性均不足。因此，研发高效、广谱的抗冠状病毒药物是战胜冠状病毒的关键。
2、以重要、保守的冠状病毒蛋白作为靶标，是抗冠状病毒药物研发的首选策略。目前冠状病毒mpro蛋白备受关注。mpro蛋白是一种由nsp5基因编码的半胱氨酸蛋白酶。在冠状病毒入侵宿主细胞的初期，mpro负责在11个不同的位点切割病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab，然后病毒才能进入复制阶段，在病毒增殖过程中起关键作用。mpro、plpro和nsp16在sars-cov、sars-cov-2、mers-cov等冠状病毒中高度保守，是开发广谱抗冠状病毒药物的重要靶点。
3、目前已经有多个mpro抑制剂的报道，主要是小分子或短肽类化合物，重要的进展包括：运用高通量筛选获得的已知药物ebselen(依布硒)和计算机辅助设计的n3，能够较好地抑制mpro活性和sars-cov-2病毒的复制；在α-酮酰胺(α-ketoamide)抑制剂基础上设计的13b，具有良好的mpro酶活性抑制效应、病毒复制抑制效应和药代动力学特性；基于mpro活性口袋设计的11a和11b，可以与mpro形成共价结合，具有更好的ic50和ec50值；fret和体外实验发现波普瑞韦(boceprevir)、gc-376、钙蛋白酶抑制剂ii和xii也具有mpro抑制效应和抗sars-cov-2活性；计算机虚拟筛选得到的肉桂硫胺，对sars-cov-2也具有一定的抑制作用；在最新的一篇报道中，研究人员基于mpro以及mpro与boceprevir或特拉普韦(telaprevir)的复合物结构，设计合成了32种新的mpro抑制剂，所有化合物均具有良好的sars-cov-2mpro酶抑制活性，ic50值在7.6至748.5nm之间，其中mi-09和mi-30在细胞和小鼠模型具有出色的抗病毒活性，并在大鼠中显示出良好的药代动力学性质和安全性。然而，这些针对sars-cov-2mpro的药物，仍然存在潜在的不足，如高剂量、耐药性等，都将限制其临床治疗效应，其广谱抗冠状病毒效应更不易实现。因此，亟待开发新型的抗新冠病毒药物。
4、由于中药在新冠病毒感染的治疗中具有良好的治疗和预后效果，针对中药核心成分的筛选和鉴定也成为发现mpro抑制剂的重要策略。目前，尚无联苄衍生物用于抗病毒治疗方面的报道。
技术实现思路
1、以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
2、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种联苄衍生物及其应用。该联苄衍生物可以有效抑制冠状病毒mpro，可以作为一种新颖的强效冠状病毒mpro抑制剂，活性高，稳定性好，制备方法简单，在制备抗病毒药物中有很好的应用前景。
3、具体而言，本发明提供了以下实施方案：
4、在一个方面，本发明提出了一种联苄衍生物或其药学上可接受的盐，所述联苄衍生物具有如式i-iv中任一项所示的结构：
5、
6、其中，r1选自h、醛基、氨基、羧基、取代或未取代的饱和或不饱和酰基、取代或未取代的饱和或不饱和酯基、取代或未取代的饱和或不饱和酰胺基、取代或未取代的饱和或不饱和氨基酰基；
7、(r2)n中的n、(r4)m中的m、(r7)p中的p各自独立地选自1-4的自然数，各r2相同或不同，各r4相同或不同，各r7相同或不同；r2、r3、r4、r5、r7各自独立地选自h、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和酯基；
8、r6选自h、烷基；
9、x、y各自独立地选自ch、ch2、o、s，x、y之间以单键或双键连接；
10、q为0或1。
11、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的饱和或不饱和酰基选自以下基团：
12、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的饱和或不饱和酯基选自以下基团：
13、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的饱和或不饱和酰胺基为：
14、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的饱和或不饱和氨基酰基选自以下基团：
15、
16、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的烷氧基选自以下基团：c1-4烷氧基(例如)。
17、在本发明的一些实施方式中，r2选自h、羟基、甲氧基。
18、在本发明的一些实施方式中，r3选自h、羟基、
19、在本发明的一些实施方式中，r7选自羟基、
20、在本发明的一些实施方式中，所述式i化合物中，(r2)n中的n为2，两个r2相同或不同，分别与r1是邻位和对位，其中，r1、r2、r3、x、y、q如上述所定义；
21、优选地，当式i化合物具有此结构时，其中，r1选自羧基；
22、r2选自h、羟基、c1-4烷氧基；
23、r3选自h、羟基、
24、x、y可相同也可不同：当x、y相同时，二者均为ch2，通过碳碳单键连接，或二者均为ch，通过碳碳双键连接；当x、y不同时，其中一个为ch2，另一个为o或
25、q为0或1。
26、在本发明的一些实施方式中，所述式iv化合物具有如下所示的结构：
27、
28、其中，r7如上述所定义；
29、优选地，当式iv化合物具有上述结构时，其中，r7选自羟基、
30、在本发明的一些实施方式中，所述联苄衍生物选自下式化合物2a～2e、6、7a-7d、8、9、10a-10c、11a-11g、12-14、15a-15b和16-20：
31、
32、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属和碱性氨基酸形成的盐。
33、在本发明的一些实施方式中，所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的至少一种。
34、在本发明的一些实施方式中，有机酸包括马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸和单宁酸中的至少一种。
35、在本发明的一些实施方式中，所述碱金属包括锂、钠和钾中至少一种。
36、在本发明的一些实施方式中，所述碱土金属包括钙和镁中至少一种。
37、在本发明的一些实施方式中，所述碱性氨基酸包括精氨酸、组氨酸或赖氨酸。
38、在另一个方面，本发明提出了上述联苄衍生物的制备方法，本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。
39、为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
40、本技术通式i-iv的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线来制备：
41、方案一：
42、(1)化合物2a-2e的制备，按照如下方法合成
43、
44、步骤1：以白藜芦醇1为原料，在氢气氛围下，用pd/c催化、meoh作溶剂条件下，还原双键；
45、步骤2：在pocl3作为活化试剂，dmf与步骤1中的产物发生vismeier反应，引入醛基；
46、步骤3：将步骤2中生成的醛基在naclo2，弱酸性条件下发生氧化，生成相应的酸；
47、步骤4：步骤3中生成的羧基与相应的烷基卤代物，在nahco3条件下，发生亲核取代，生成相应的酯基。
48、方案二：
49、(2)化合物7a-7d的制备，按照如下方法合成
50、
51、步骤1：以3,5-二甲氧基苯甲醛3和苄基季鏻盐4为原料，在naoh存在条件下，发生wittig反应，生成相应的双键；
52、步骤2：在氢气氛围下，用pd/c催化、meoh作溶剂条件下，还原步骤1中生成的双键；
53、步骤3：利用bbr3催化下，催化步骤2产物的富电子底物中的甲氧基发生脱甲基反应；
54、步骤4：步骤3中生成的产物，在pocl3作为活化试剂，dmf与步骤1中的产物发生vismeier反应，引入醛基，生成产物5；
55、步骤5：将步骤4中生成的醛基在naclo2，弱酸性条件下发生氧化，生成相应的酸6；
56、步骤6：步骤5中生成的羧基与相应的烷基卤代物，在nahco3条件下，发生亲核取代，生成相应的酯基；或与相应的氨基在dcc作为缩合剂条件下，发生缩合反应，生成相应的酯基或相应的酰胺。
57、方案三：
58、(3)化合物8的制备，按照如下方法合成：
59、
60、步骤：以化合物6为原料，利用bbr3催化下，发生关环反应，生成关环产物8。
61、方案四：
62、(4)化合物9、10a-10c的制备，按照如下方法合成：
63、
64、步骤1：以化合物6为原料，在dppa、tea条件下，发生curtius重排反应，相应的异氰酸酯中间体；
65、步骤2：以步骤1中生成的异氰酸酯为原料，与胺在tea存在条件下，发生亲核加成反应，生成相应的脲衍生物9；
66、步骤3：以步骤1中生成的异氰酸酯为原料，先用lialh4还原成胺，再与酰氯在碱性条件下，生成相应的酰胺衍生物10a-10c。
67、方案五：
68、(5)化合物11a-11g的制备，按照如下方法合成：
69、
70、步骤1：以化合物5为原料，在tea条件下，与tbscl反应，生成相应的tbs保护衍生物；
71、步骤2：以步骤1中生成的产物为原料，与乙烯基格式试剂反应，生成的烯丙醇衍生物；
72、步骤3：以步骤2中生成的产物为原料，ibx氧化醇羟基为相应的酮羰基；
73、步骤4：以步骤3中生成的产物为原料，利用tbaf脱去tbs保护基，生成相应的酰胺衍生物11a-11g。
74、方案六：
75、(6)化合物12-13的制备，按照如下方法合成
76、
77、步骤1：以化合物6衍生物为原料，在socl2存在条件下，生成相应的酰氯，再与氨水反应条，生成相应的酰胺；
78、步骤2：以步骤1中生成的酰胺为原料，在koh存在条件下，发生关环，生成的相应的内酰胺衍生物；
79、步骤3：以步骤2中生成的内酰胺为原料，ibx氧化醇羟基为相应的酮羰基；
80、步骤4：以步骤3中生成的产物为原料，利用bbr3催化下，脱去甲基，生成中间体12；
81、步骤5：以中间体12为原料，与丙烯酰氯、在et3n存在条件下，生成相应的酯基衍生物13。
82、方案七：
83、(7)化合物14-15的制备，按照如下方法合成
84、
85、步骤1：以间苯三酚甲醛为原料，在dipea存在条件下，与mombr反应，对酚羟基用mom保护；
86、步骤2：以步骤1中生成的产物为原料，在k2co3存在条件下，与bnbr反应，生成相应的苄氧基衍生物；
87、步骤3：以步骤2中生成的产物为原料，与乙烯基格式试剂反应，生成相应的烯丙醇衍生物；
88、步骤4，以步骤3中生成的产物为原料，利用ibx氧化醇羟基为相应的酮羰基；
89、步骤5：以步骤4中生成的产物为原料，在hcl存在条件下，脱去mom，生成相应的产物14和15。
90、方案八：
91、(8)化合物16-17的制备，按照如下方法合成
92、
93、步骤1：以3，4-二甲氧基苄溴为原料，在pocl3作为活化试剂，dmf存在条件下，发生vismeier反应，引入醛基；
94、步骤2：将步骤1中生成的产物，在k2co3存在条件下，与酚羟基或苯胺反应，生成相应的醚或芳胺衍生物；
95、步骤3：步骤2中生成的产物为原料，利用bbr3脱去甲基保护；
96、步骤4：步骤2中生成的产物为原料，用tbscl，在咪唑存在条件下生成相应的tbs保护产物；
97、步骤5：以步骤4中生成的产物为原料，与乙烯基格式试剂反应，生成相应的烯丙醇衍生物；
98、步骤6：以步骤5中生成的产物为原料，利用ibx氧化醇羟基为相应的酮羰基；
99、步骤7：以步骤6中生成的产物为原料，利用tbaf脱去tbs保护基，生成相应的衍生物16-17。
100、方案九：
101、(9)化合物18-20的制备，按照如下方法合成：
102、
103、步骤1：以溴代苯甲醛为原料，先在k2co3存在条件下，利用mei对原料中的酚羟基用me保护；
104、步骤2：以步骤1中的产物和季鏻盐为原料，在naoh存在条件下，发生wittig反应，生成相应的双键；
105、步骤3：在氢气氛围下，用pd/c催化、meoh作溶剂条件下，还原步骤2中生成的双键；
106、步骤4：步骤3中生成的产物为原料，利用buli存在条件下，与dmf发生亲核取反应，生成相应的醛基中间体；
107、步骤5：以步骤4中生成的产物为原料，利用bbr3脱去甲基保护；
108、步骤6：以步骤5中生成的产物为原料，与乙烯基格式试剂反应，生成相应的烯丙醇衍生物；
109、步骤7：以步骤6中生成的产物为原料，利用ibx氧化醇羟基为相应的酮羰基；
110、步骤8：以步骤7中生成的产物为原料，利用tbaf脱去tbs保护基，生成相应的产物18-20。
111、在另一个方面，本发明提出一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
112、在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
113、在本发明的一些实施方式中，所述赋形剂包括水。
114、在本发明的一些实施方式中，所述填充剂包括淀粉和蔗糖中的至少一种。
115、在本发明的一些实施方式中，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
116、在本发明的一些实施方式中，所述湿润剂包括甘油。
117、在本发明的一些实施方式中，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的至少一种。
118、在本发明的一些实施方式中，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
119、在本发明的一些实施方式中，所述表面活性剂包括十六烷醇。
120、在本发明的一些实施方式中，所述吸附载体包括高岭土和皂黏土中的至少一种。
121、在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇中的至少一种。
122、在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的剂型为本领域常规的各种剂型，优选地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
123、在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
124、在本发明的一些实施方式中，所述联苄衍生物在药物组合物中的质量分数为0.1％～99％，优选为0.5％～90％。
125、在另一个方面，本发明提出了一种治疗冠状病毒的药盒，其中活性成分包括上述联苄衍生物。
126、在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒为hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1、sars-cov、sars-cov-2和mers-cov及其突变体。
127、在另一个方面，本发明提出了上述联苄衍生物或药物组合物在制备病毒mpro抑制剂中的应用。
128、在另一个方面，本发明提出了上述联苄衍生物或药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
129、在本发明的一些实施方式中，所述病毒为冠状病毒。
130、在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒为hcov-229e、hcov-nl63、hcov-oc43、hcov-hku1、sars-cov、sars-cov-2和mers-cov及其突变株。
131、在本发明的一些实施方式中，sars-cov-2包括alpha、beta、gamma、delta、eta、lota、kappa、lambda、ormicron，b.1.1，b.1.2、ba.4、ba.5等变异株。
132、在本发明的一些实施方式中，所述联苄衍生物作为抗新型冠状病毒药物的给药量标准为：0.01-10mg/kg体重，优选为0.1-5mg/kg体重。
133、在本发明的一些实施方式中，所述联苄衍生物抑制刺突蛋白(spike protein)和冠状病毒核衣壳蛋白(nucleocapsid)的表达，抑制冠状病毒的复制。
134、根据本发明一些优选的实施方式，至少具备如下有益效果：
135、本发明的联苄衍生物可以有效抑制冠状病毒mpro，可以作为一种新颖的强效冠状病毒mpro抑制剂，活性高，稳定性好，制备方法简单，在制备多种抗病毒药物中均具有很好的应用前景。
1.一种联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述联苄衍生物具有如式i-iv中任一项所示的结构：
2.根据权利要求1所述的联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代或未取代的饱和或不饱和酰基选自以下基团：
3.根据权利要求1所述的联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，r2选自h、羟基、甲氧基；
4.根据权利要求1所述的联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式i化合物中，(r2)n中的n为2，两个r2相同或不同，分别与r1是邻位和对位。
5.根据权利要求1所述的联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式iv化合物具有如下所示的结构。
6.根据权利要求1所述的联苄衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述联苄衍生物具有如式2a～2e、6、7a-7d、8、9、10a-10c、11a-11g、12-14、15a-15b或16-20所示的结构：
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.权利要求1-6中任一项所述的联苄衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备病毒mpro抑制剂中的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的联苄衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述病毒为冠状病毒；
