本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种联合抗菌药物及其应用。
背景技术：
1、细菌性传染疾病严重威胁着世界各国公共卫生和经济的健康发展，由于抗生素的不合理使用，一些耐药细菌的出现更是成为治疗细菌性传染疾病的重大阻碍。根据发表于《柳叶刀》杂志的数据，2019年全世界就有约500万人的死亡与耐药细菌性传染疾病相关，而现有抗菌药物在缓解细菌耐药的问题上存在很大的局限性，因此需要不断研发新的抗菌药物，以对抗耐药性不断增强的病菌。但是，目前新的抗菌药物的研发速度远低于耐药菌的进化速度，并且新型抗生素和抗菌药物的研发周期长、投入大、难度高，因此，从新渠道发现新的抗菌药物迫在眉睫。其中，使用已有的非抗生素药物研究其抗菌性能是一个研究热点，可以基于其较明确的毒副作用和已知信息，减少新的抗菌药物研发的时间和成本投入。
2、azd3965是一种高效的、选择性的、并且具有口服活性的单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporter 1，mct1)抑制剂，azd3965的化学式为c21h24f3n5o5s，cas登录号为1448671-31-5。相关技术中，azd3965被用于在优先表达mct1的淋巴瘤细胞系中抑制乳酸的转运以及细胞的生长，其能抑制细胞中mct1的活性，并在缺氧条件下展现出更高的敏感性，在h526、hgc27和dms114细胞中，azd3965增加了细胞内的乳酸，并显著的减少了乳酸的摄入。
3、vb124是一种有效的选择性单羧酸转运蛋白4(monocarboxylate transporter 4，mct4)抑制剂，vb124的化学式为c23h23cln2o4，cas登录号为2230186-18-0。vb124可以特异性抑制表达mct4的mda-mb-231细胞的乳酸流出/输入，可用于心肌肥厚、心力衰竭和代谢的研究，在以往的研究中，vb124具有抑制免疫活性小鼠模型中的肝癌肿瘤生长的作用。
4、目前，尚无azd3965和vb124具有抗菌活性的报道，以及azd3965和vb124作为主要有效成分的抗菌药物，本发明旨在验证二者的抗菌活性以及联合抗菌活性，从而提供一种新的抗菌药物。
技术实现思路
1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供azd3965和vb124在制备抗菌药物中的应用。本发明发现两种已知的化合物azd3965和vb124均具有抑菌作用，并且在合理配比后使用时具有显著更强的抑菌作用，有望应用于抑制细菌和抗生素耐药性细菌感染的治疗。
2、本发明还提供一种抗菌药物。
3、本发明的第一方面，提供含有a)和b)的物质在制备抗菌药物中的应用，其中，
4、a)azd3965和/或其药学上可接受的盐；
5、b)vb124和/或其药学上可接受的盐。
6、根据本发明的具体实施方式，本发明发现两种已知的化合物azd3965和vb124均具有抑菌作用，并且在合理配比后使用时具有显著更强的抑菌作用，能够抑制细胞内的salmonella typhimurium(简称为s.typhimurium)、salmonella typhi(简称为s.typhi)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，mrsa)，在合适的使用浓度下，相较于空白对照可以使细胞内的细菌数量下降60％以上，而不影响细胞的生长和形态，表明azd3965和vb124的显著的联合抗菌作用和安全性，以及在制备抗菌药物中具有良好的应用前景。
7、根据本发明的一些实施方式，所述azd3965的化学式为c21h24f3n5o5s。
8、根据本发明的一些实施方式，所述azd3965的cas登录号为1448671-31-5。
9、根据本发明的一些实施方式，所述azd3965的结构式为：
10、
11、根据本发明的一些实施方式，所述vb124的化学式为c23h23cln2o4。
12、根据本发明的一些实施方式，所述vb124的cas登录号为2230186-18-0。
13、根据本发明的一些实施方式，所述vb124的结构式为：
14、
15、根据本发明的一些实施方式，所述a)和b)独立或混合存在。
16、根据本发明的一些实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～40)。
17、根据本发明的一些优选的实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～20)。
18、根据本发明的一些更优选的实施方式，所述a)和b)的摩尔比为1:(3～5)。
19、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物包括抗革兰氏阴性菌药物或抗革兰氏阳性菌药物。
20、根据本发明的一些优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗沙门氏菌属细菌药物或抗葡萄球菌属细菌药物。
21、根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗s.typhimurium药物或抗s.typhi药物或抗金黄色葡萄球菌药物。
22、根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物包括抗s.typhimurium药物或抗s.typhi药物或抗mrsa药物。
23、根据本发明的一些更优选的实施方式，所述抗菌药物为抗s.typhimurium药物或抗s.typhi药物或抗mrsa药物。
24、在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗菌药物为抗抗生素耐药性细菌药物。
25、在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗菌药物为抑制细胞内细菌的药物。
26、本发明的第二方面，提供一种抗菌药物，抗菌活性成分包括a)和b)，其中，
27、a)azd3965和/或其药学上可接受的盐；
28、b)vb124和/或其药学上可接受的盐。
29、根据本发明的一些实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～40)。
30、根据本发明的一些优选的实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～20)。
31、根据本发明的一些更优选发实施方式，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～5)。
32、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物还包括药学上可接受的辅料。
33、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料为药学领域常规的辅料。
34、根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂、香味剂中的至少一种。
35、根据本发明的一些实施方式，所述赋形剂包括水。
36、根据本发明的一些实施方式，所述填充剂包括淀粉、蔗糖中的至少一种。
37、根据本发明的一些实施方式，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
38、根据本发明的一些实施方式，所述湿润剂包括甘油。
39、根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠中的至少一种。
40、根据本发明的一些实施方式，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
41、根据本发明的一些实施方式，所述表面活性剂包括十六烷醇。
42、根据本发明的一些实施方式，所述吸附载体包括高岭土、皂黏土中的至少一种。
43、根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇中的至少一种。
44、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的剂型为本领域常规的各种剂型。
45、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
46、根据本发明的一些实施方式，所述抗菌药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。
47、根据本发明的一些实施方式，所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
48、一般术语：
49、本发明中所述“药学上可接受的”是指在施用于动物或人类时不产生不良反应、过敏反应或其他不利反应的分子实体和组合物。
50、本发明中所述“药学上可接受的盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
51、药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子来制备。适合的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子和季铵阳离子。碳酸盐或碳酸氢盐也是可能的。用作阳离子的金属的是钠、钾、镁、铵、钙或三价铁等。适合的胺的包括异丙胺、三甲胺、组氨酸、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
52、药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐或有机酸盐。适合的酸盐包括盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硝酸盐、磷酸盐。其他适合的药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸或扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；与有机羧酸、磺酸、磺酸基酸或磷酸基酸或n-取代的氨基磺酸，例如乙酸、三氟乙酸(tfa)、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、草酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸或异烟酸的盐；以及与氨基酸，例如在自然界中参与蛋白质合成的20种α氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸，以及与苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘2-磺酸、萘1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、n-环己基氨基磺酸(用于环己氨磺酸盐的形成)，或与其他酸性有机化合物，例如抗坏血酸的盐。
53、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
1.含有a)和b)的物质在制备抗菌药物中的应用，其中，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述azd3965的结构式为：
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述vb124的结构式为：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a)和b)独立或混合存在；
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物包括抗沙门氏菌属细菌药物或抗葡萄球菌属细菌药物。
6.一种抗菌药物，其特征在于，抗菌活性成分包括a)和b)，其中，
7.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述a)与所述b)的摩尔比为1:(3～40)。
8.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物还包括药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的抗菌药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
10.根据权利要求6所述的抗菌药物，其特征在于，所述抗菌药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
