本发明属于化学合成，具体涉及一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方法。
背景技术：
1、外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷是分子砌块化合物中的一种，是药物合成的中间体。如公开号为us20200054617a1的美国专利申请公开了一种可能的血浆激肽释放酶抑制剂，其中就需要使用该分子砌块。
2、
3、外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷
4、目前外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐的合成还没有文献报道。发明人根据现有技术以及本领域常规官能团转化方法推导其传统合成方法可能需要使用如下步骤：
5、
6、其中，前三步是现有技术已经报道过的方法，而后两步是发明人根据目前产物结合本领域常规官能团转化方法推导得到。第一步是n-boc-3-吡咯啉与重氮乙酸乙酯关环(公开号为wo2022198112a1的专利申请的收率为8.62％，公开号为wo202068867a1的专利申请的收率为13％，公开号为us20140343295a1的美国专利申请的收率为43.3％，公开号为wo2014111496a1的专利申请的收率为47％)；第二步水解(公开号为wo202130711a1的专利申请的收率为88％，公开号为us20140343295a1的美国专利申请的收率为96.5％)；第三步还原(公开号为wo202130711a1的专利申请的收率为95％)；第四步氟代和第五步脱boc暂无原文参考，发明人根据设计的合成路线进行实验后成功合成得到产物，收率分别为72.4％和92.9％。
7、现有技术第一步需要使用催化剂二聚醋酸铑(1g/￥1250)，价格较贵。反应过程中会产生内型和外型两种产物，过柱纯化相当困难。另外重氮乙酸乙酯闪点只有26℃，着火风险较大，不利于放大合成，且收率较低，根据发明人重复文献的实验结果，前两步收率只有18.9％，五步总收率只有11％。因为所用试剂的原因，安全风险大，无法做到放大生产。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方法。
2、本发明提供了一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物中间体的合成方法，它包括如下步骤：
3、
4、化合物1、溴化亚铜二甲硫醚复合物、乙烯基溴化镁在溶剂中反应，得化合物2；
5、其中，
6、n为1或2；
7、x选自nr1或o；
8、r1为保护基团。
9、进一步地，r1为选自叔丁氧羰基。
10、进一步地，前述的合成方法包括如下步骤：
11、将化合物1和溴化亚铜二甲硫醚复合物加入溶剂后，再加入乙烯基溴化镁反应，得化合物2；
12、优选地，
13、化合物1、溴化亚铜二甲硫醚复合物和乙烯基溴化镁的当量比为1：0.1～0.5：1～3；
14、和/或，所述溶剂为四氢呋喃；
15、和/或，所述加入乙烯基溴化镁的温度为-30～-40℃；
16、和/或，所述反应为在-30～-40℃反应10～30min后，升温至0～30℃反应0～5h；
17、更优选地，所述反应为在惰性气体保护下反应。
18、进一步地，所述反应后还包括提纯步骤：将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，过滤，将得到的滤液分液，水相用有机溶剂萃取，合并所有的有机相，洗涤并干燥有机相，然后浓缩，过柱，得化合物2；
19、优选地，所述萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。
20、本发明还提供了一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方法，它包括如下步骤：
21、
22、(1)化合物1按照前述的合成方法得到化合物2；
23、(2)化合物2溶于溶剂中，加入二乙胺基三氟化硫反应，即得化合物3；
24、其中，
25、n为1或2；
26、x选自nr1或o；
27、r1为保护基团；
28、优选地，r1为选自叔丁氧羰基。
29、进一步地，
30、步骤(2)中，化合物2和二乙胺基三氟化硫的当量比为1：1～5；
31、和/或，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷；
32、和/或，步骤(2)中，所述加入二乙胺基三氟化硫时温度为-80～20℃；
33、和/或，步骤(2)中，所述反应为在20～30℃反应1～16h；
34、优选地，所述反应为在惰性气体保护下反应。
35、进一步地，步骤(2)中，所述反应后还包括提纯步骤：将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌后分液，水相用有机溶剂萃取，合并所有的有机相，并干燥有机相，然后浓缩，过柱或不过柱，得化合物3；
36、优选地，所述萃取的有机溶剂为乙酸乙酯。
37、进一步地，当x选自nr1时，还包括如下步骤：
38、
39、对化合物3进行脱保护反应，得到化合物4或其盐；
40、其中，
41、n为1或2；
42、x选自nr1；
43、r1为保护基团；
44、优选地，
45、r1为选自叔丁氧羰基时，在化合物3中加入酸类化合物溶液，反应后，得化合物4或其盐。
46、进一步地，化合物3和酸类化合物的当量比为1：5～10；
47、和/或，所述化合物3溶于或不溶于溶剂；
48、和/或，所述酸类化合物溶液为三氟乙酸溶液、氯化氢溶液、硫酸溶液；
49、和/或，所述反应为在20～30℃反应1～16h；
50、优选地，
51、所述化合物3溶于的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、乙醚、水；
52、和/或，所述酸类化合物溶液为氯化氢溶液时，得到的化合物4的盐酸盐所述氯化氢溶液为氯化氢的二氧六环溶液、乙酸乙酯溶液、甲醇溶液、乙醚溶液；
53、更优选地，
54、所述化合物3溶于的溶剂为二氯甲烷；
55、和/或，所述氯化氢溶液的浓度为1～5m。
56、进一步地，所述反应后还包括提纯步骤：将反应液浓缩，洗涤或不洗涤后即得。
57、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
58、本发明提供了一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方法，整个合成路线只有三步，第一步为乙烯基溴化镁格式试剂开环氧，第二步为二乙胺基三氟化硫关环生成外型的产物，第三步为脱保护。本发明合成方法反应条件温和，操作简单，不需要分离外型和内型，同时不需要使用昂贵的金属试剂和危险程度较高的有机试剂或溶剂，成本低廉，安全性高；并且本发明合成方法得到的产物收率高，纯度高。本发明合成方法易于放大，为后续的工艺放大打下了坚实的基础。
59、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
60、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物中间体的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：r1为选自叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：它包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述反应后还包括提纯步骤：将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭，过滤，将得到的滤液分液，水相用有机溶剂萃取，合并所有的有机相，洗涤并干燥有机相，然后浓缩，过柱，得化合物2；
5.一种外型-6-氟甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷盐酸盐及其衍生物的合成方
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应后还包括提纯步骤：将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌后分液，水相用有机溶剂萃取，合并所有的有机相，并干燥有机相，然后浓缩，过柱或不过柱，得化合物3；
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：当x选自nr1时，还包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：化合物3和酸类化合物的当量比为1：5～10；
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述反应后还包括提纯步骤：将反应液浓缩，洗涤或不洗涤后即得。
