本发明属于药物制备，具体涉及一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法。
背景技术：
1、吲哚菁绿，化学式为c43h47n2nao6s2，化学结构式如式i所示：
2、，由于其具有良好的的荧光性质，穿透力较强，与血浆蛋白结合率高，可以清晰的显示脉络膜图像，在临床上常用作诊断用药。
3、吲哚菁绿注射剂在多国已经上市，药典中没有记载该药物的降解杂质和工艺杂质，但是在吲哚菁绿药品的实际贮存过程中会产生一降解杂质，结构如下式ii所示：
4、，有文献(light-induced decomposition of indocyanine green, eva engel et al.,《investigative ophthalmology&visual science》,第49 卷第5期，第 1777-1783页，20080531)已经提到式ii化合物具有细胞毒性，因此制备该杂质和控制该杂质的含量对药物的质量控制至关重要。
5、现有技术中只有少量文献和专利公开了式ii化合物的制备方法，如cn114436938a公开了一种吲哚菁绿药物中的杂质及其制备方法和应用，所述式ii化合物是通过吲哚菁绿在碱、热、光照的条件下发生降解反应，然后通过液相分离精制获得；文献(light-induceddecomposition of indocyanine green, eva engel et al.，《investigativeophthalmology&visual science》，第49 卷第5期，第 1777-1783页，20080531)也公开了一种式ii化合物的制备方法，是通过吲哚菁绿在光照的条件下发生降解反应获得。现有技术中公开的式ii化合物的制备方法均使用到了强碱，高热，强光照等苛刻的反应条件，或者使用钯，铱等成本高的贵金属作为催化剂，或者在后处理过程中使用到了液相分离，操作繁琐、反应时间长并且收率较低。
6、因此本领域急需提供一种反应条件温和、操作简便、经济和时间成本较低及收率较高的式ii化合物的制备方法。
技术实现思路
1、针对上述式ii化合物的制备方法，存在反应条件苛刻、操作繁琐、经济和时间成本较高及收率较低的技术问题，本发明提供一种式ii化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和、操作简便、经济和时间成本较低及收率较高的特点。
2、本发明提供一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法，其中，所述的吲哚菁绿降解杂质如式ii所示，所述的制备方法包括：式i化合物在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，其中氧化剂选自双氧水、尿素过氧化氢、间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
3、反应路线如下所示：
4、。
5、所述反应溶剂为水，乙腈，甲醇，甲基叔丁醚或乙醇中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为水，有利于反应进行和后处理。
6、在一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为式i化合物重量的8~20倍，有利于反应进行和后处理。
7、所述反应溶剂的用量为式i化合物重量的8~20倍，例如可以为8倍、10倍、12倍、15倍、18倍或20倍等倍数，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
8、所述反应温度为10~50℃。在一些实施方式中，所述反应温度为15~30℃，有利于反应的进行。
9、所述反应温度为10~50℃，例如可以为10℃、20℃、30℃、40℃或50℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
10、在一些实施方式中，所述催化剂为碘化钠，有利于反应进行和后处理。
11、在一些实施方式中，所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%。
12、所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%，例如可以为0.3%、0.9%、3%、6%、8%、9%或10%，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
13、所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1。在一些实施方式中，所述氧化剂与式i化合物的重量比为1：1，有利于反应的进行。
14、所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1，例如可以为0.5:1、1:1、1.9:1、2.5:1、2.9:1或3.1:1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
15、所述双氧水的含量为20~32%。
16、所述双氧水的含量为20~32%，例如可以为20%、22%、23%、26%、28%、29%或30%，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
17、所述反应时间为1h以上。在一些实施方式中，所述反应时间为1h。
18、所述反应时间为1h以上，例如可以为1h、1.6h、2.8h、3.5h、5h或6h等时间，只需满足反应完全即可，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
19、所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，后处理包括：在反应液中加入氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，有机层浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
20、在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法，后处理包括：在反应液中加入与式i化合物等质量的氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入式i化合物10%质量的活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
21、在一些实施方式中，所述吲哚菁绿降解杂质的制备方法包括：式i化合物在水中，于10~50℃下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，任选后处理，制备得到式ii化合物，所述催化剂为碘化钠，所述氧化剂为双氧水、尿素过氧化氢或间氯过氧苯甲酸中的至少一种；所述后处理包括：在反应液中加入氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
22、本发明包括如下有益的技术效果：
23、本发明提供的吲哚菁绿降解杂质的制备方法反应条件温和，没有使用强碱，高热，强光照等苛刻的反应条件；
24、本发明提供的吲哚菁绿降解杂质的制备方法操作简便，没有使用液相分离等繁琐的操作；
25、本发明提供的吲哚菁绿降解杂质的制备方法，缩短了反应时间，收率得到了大大提高。
26、在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
27、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
28、本发明中，如“化合物i”和“式i所示的化合物”和“式i”的表述，表示的是同一个化合物。
29、本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。
1.一种吲哚菁绿降解杂质的制备方法，其中，所述的吲哚菁绿降解杂质如式ii所示，其特征在于，所述的制备方法包括：式i化合物在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂和氧化剂存在的条件下，发生氧化反应得到式ii化合物，其中氧化剂选自双氧水、尿素过氧化氢或间氯过氧苯甲酸中的至少一种，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为水，乙腈，甲醇，甲基叔丁醚或乙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度为10~50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钠。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂的重量为式i化合物的0.3~10%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与式i化合物的重量比为0.5~3.1：1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述双氧水的含量为20~32%。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应时间为1h以上。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：在反应液中加入氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，有机层浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：在反应液中加入与式i化合物等质量的氯化钠，过滤得到固体1，将固体1溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液中加入式i化合物10%质量的活性炭进行脱色，再过滤掉活性炭，滤液中加入饱和食盐水水洗，分层后收集有机层，浓缩去除溶剂后得到固体2，将固体2溶解于式i化合物10倍质量的甲醇、乙腈、乙醇或四氢呋喃中的至少一种溶剂中，过滤，滤液浓缩去除溶剂后得到式ii化合物。
