本发明涉及药物化学，特别是涉及一种吡唑-5-磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、磺酰胺骨架是存在于各种药理合成分子和活性天然产物中的特殊官能团。以前的报告发现，磺酰胺衍生物在作物保护方面具有显著的农用活性，包括除草、杀虫、抗真菌、抗植物病原菌和抗植物病毒。在农用杀菌剂方面，磺酰胺类由于其优异的抗真菌活性、低毒性和高效性，已成为该领域的研究热点之一。1986年，mitsui toatsu chemicals lnc.公司开发出第一种农用磺酰胺类杀菌剂--氟磺酰胺(flusulfamide)。takeda pharmaceutical公司开发的托尼酰胺(tolnifanide)可用作土壤杀菌剂，但杀菌谱较窄。由ishihara sangyokaisha,ltd发现并开发的新型磺酰胺类杀菌剂cyazofamid对卵菌纲和浆菌纲具有广谱杀菌活性。因此，近年来具有显著抗真菌活性的磺酰胺分子的结构优化尤其引起了科学界的极大关注。
2、然而，由于长期不科学和不受控制地滥用磺酰胺类杀菌剂，近年来植物病原真菌的耐药性变得日益严重。因此，迫切需要开发具有高效抗真菌活性的磺酰胺类杀菌剂。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种吡唑-5-磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，提供一种具有高效抗真菌活性的化合物。
2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
3、本发明提供一种吡唑-5-磺酰胺类衍生物，结构式如下所示：
4、
5、其中，r1为烷基、芳基或杂芳基中的一种；r2为烷基、芳基或杂芳基中的一种；r3为氢、烷基、芳基或杂芳基中的一种。
6、本发明进一步提供上述吡唑-5-磺酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
7、(1)以r1基团取代的肼和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯为原料，于有机溶剂中混合反应后，得到化合物a；
8、
9、(2)将化合物a和碱加入到有机溶剂中进行水解反应，得到化合物b；
10、
11、(3)将化合物b、含r3基团的醇、缩合剂和碱溶解于有机溶剂中进行缩合反应，得到化合物c；
12、
13、(4)将化合物c、r2基团取代的磺酰氯、碱和有机溶剂混合反应，得到所述吡唑-5-磺酰胺类衍生物；
14、其中，r1为烷基、芳基或杂芳基中的一种；r2为烷基、芳基或杂芳基中的一种；r3为氢、烷基、芳基或杂芳基中的一种。
15、作为本发明的进一步优选，所述r2基团取代的磺酰氯为邻氯苯磺酰氯、间氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、邻氟苯磺酰氯、间氟苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙基磺酰氯和吡啶磺酰氯中的一种。
16、作为本发明的进一步优选，所述r1基团取代的肼为烷基肼、芳基肼或杂芳基肼。
17、作为本发明的进一步优选，步骤(1)混合反应的温度为70-85℃，反应时间为2-4h；步骤(2)水解反应的温度为70-80℃，反应时间为2-4h；步骤(3)缩合反应的温度为25-40℃(优选室温)，时间为1-24h；步骤(4)的混合反应的温度为0-40℃(优选室温)，时间为3h-12h。
18、作为本发明的进一步优选，步骤(1)混合反应在保护性气氛下进行。
19、作为本发明的进一步优选，步骤(1)中，所述r1基团取代的肼和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯的摩尔比为1:1-3。
20、作为本发明的进一步优选，步骤(3)中，化合物b、含r3基团的醇和缩合剂的摩尔比为1:1.2:1.5。更优选的，步骤(3)中碱的添加量为化合物b摩尔量的1-3倍。
21、作为本发明的进一步优选，步骤(3)中，所用缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，4-二甲基氨基吡啶，二(二氯甲基)亚胺(dcc)，1-羟基-7-氧代-6-氧杂-3,4-二氮杂环辛烷个体(edci)和1-(三氟甲基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂环己烷(cdi)中的一种。
22、作为本发明的进一步优选，步骤(4)中，所述化合物c、r2基团取代的磺酰氯和碱的摩尔当量比为1:2:3。
23、本发明中，步骤(1)-(4)中有机溶剂独立的选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种。
24、作为本发明的进一步优选，步骤(3)中含r3基团的醇为烷基醇、芳基醇或杂芳基醇。
25、作为本发明的进一步优选，步骤(2)中所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾；步骤(4)中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾或氢化钠。
26、作为本发明的进一步优选，步骤(4)混合反应结束后，还包括萃取、干燥、抽滤、减压蒸馏和柱层析分离的步骤。
27、更优选的，所述萃取具体为：反应结束后，依次采用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和乙酸乙酯萃取；所述柱层析分离具体为：200-300目的柱层析硅胶粉，洗脱试剂采用石油醚：乙酸乙酯2:1的混合液；所述干燥采用的干燥试剂为无水硫酸钠。
28、本发明反应过程可利用薄层色谱点板确定反应终点。
29、本发明还提供上述吡唑-5-磺酰胺类衍生物在制备抗真菌药物中的应用，所述真菌包括苹果腐烂病菌、立枯丝核病菌、核盘病菌、玉米小斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、小麦赤霉菌、灰霉病菌、绿色木霉菌和新月弯孢菌。
30、本发明还提供一种抗真菌药物，以上述吡唑-5-磺酰胺类衍生物为药物活性成分。所述真菌包括苹果腐烂病菌、立枯丝核病菌、核盘病菌、玉米小斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、小麦赤霉菌、灰霉病菌、绿色木霉菌或新月弯孢菌。
31、本发明公开了以下技术效果：
32、本发明提供了一种吡唑-5-磺酰胺类衍生物，该类衍生物表现出优异的广谱抗真菌效果。
33、本发明具有合成方法的简单优势，对于克服植物病原真菌的耐药性具有重要意义。
1.一种吡唑-5-磺酰胺类衍生物，其特征在于，结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的吡唑-5-磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述r2基团取代的磺酰氯为邻氯苯磺酰氯、间氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、邻氟苯磺酰氯、间氟苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙基磺酰氯和吡啶磺酰氯中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述r1基团取代的肼为烷基肼、芳基肼或杂芳基肼。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)混合反应的温度为70-85℃，反应时间为2-4h；步骤(2)水解反应的温度为70-80℃，反应时间为2-4h；步骤(3)缩合反应的温度为25-40℃，时间为1-24h；步骤(4)的混合反应的温度为0-40℃，时间为3h-12h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中含r3基团的醇为烷基醇、芳基醇或杂芳基醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾或氢化钠。
9.如权利要求1所述的吡唑-5-磺酰胺类衍生物在制备抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述真菌包括苹果腐烂病菌、立枯丝核病菌、核盘病菌、禾谷镰孢菌、苹果轮纹病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、禾生腐霉菌、灰霉病菌、绿色木霉菌、和新月弯孢菌。
10.一种抗真菌药物，其特征在于，以权利要求1所述的吡唑-5-磺酰胺类衍生物为药物活性成分；所述真菌包括苹果腐烂病菌、立枯丝核病菌、核盘病菌、禾谷镰孢菌、苹果轮纹病菌、番茄尖镰孢病菌番茄专化型、禾生腐霉菌、灰霉病菌、绿色木霉菌、和新月弯孢菌。
