本公开涉及一种可用于形成纳米粒子(包括胶束结构或聚合物囊泡)的新型两亲物组合物(特别是肽两亲物组合物)，制造所述两亲物组合物的方法，用形成纳米粒子的两亲物组合物配制药物分子的方法，以及所述纳米粒子用于药物递送的治疗用途。
背景技术：
1、疫苗可用于产生针对与疾病相关的任何病原体或分子的抗体和/或t细胞应答，作为预防疾病发作或降低疾病严重程度的手段。所使用的疫苗接种平台的选择部分取决于靶病原体或分子以及所需的免疫应答的类型。
2、基于肽的疫苗包含源自于感染性生物体、毒素或与病理相关的任何蛋白质(例如朊病毒、错误折叠的蛋白质等)的合成肽抗原，其用于诱导针对所述肽抗原的抗体和t细胞应答，它们与存在于所述感染性生物体、毒素或与疾病相关的蛋白质类型上的天然蛋白质交叉反应。由于单独的肽不是免疫原性的，因此肽抗原通常与被称为疫苗佐剂的免疫刺激剂和/或递送媒剂一起配制。基于肽的疫苗的一个主要优点是，源自于病原体或致病蛋白的蛋白质的小片段可以合成产生，包括具有翻译后修饰(例如聚糖、磷酸基团等)，并用作抗原来诱导针对病原体、毒素和致病蛋白的保守结构(即肽序列和任何更高级结构)的高度集中的免疫应答。将免疫应答狭窄地集中于针对感兴趣的特定位点的益处是，这避免了可能稀释免疫应答并可能导致疾病的脱靶的抗体和t细胞应答。
3、基于这些特征，基于肽的疫苗特别适合于将t细胞应答集中于针对肿瘤抗原，以预防或治疗癌症。因此，肿瘤来源的肽抗原可用于将免疫应答集中于针对癌细胞，同时避免针对健康组织的免疫应答。类似地，基于肽的疫苗也特别适合产生针对与心血管疾病、神经变性疾病和其他与衰老相关的病理相关的蛋白质的抗体应答。基于肽的疫苗的益处在于，抗体应答可以仅针对小部分靶蛋白或仅针对蛋白质的异常版本，例如错误折叠的蛋白或作为剪接变体的产物的异常蛋白，而不会诱导脱靶抗体。
4、基于肽的疫苗的另一个应用是诱导针对感染性生物体例如hiv、疟疾、sars和其他冠状病毒的中和抗体，在所述应用中可能需要针对保守中和位点的高度集中的抗体应答来预防感染。
5、此外，基于肽的疫苗可以单独地或与免疫抑制剂联合施用以诱导耐受性，用于治疗过敏和自身免疫。
6、尽管已经开发了大量基于肽的疫苗技术，但鉴于肽抗原的巨大物理化学异质性，一个主要挑战是确保一致地制造统一的制剂。因此，需要改进的制剂和递送方法，以确保使用任何肽抗原的一致的制剂。
7、另一个挑战是将抗体应答集中于针对代表全长蛋白质抗原的片段的最小免疫原。这种方法可能是开发针对某些高度可变并因此可能需要针对保守位点的集中抗体诱导的病毒的成功的预防性疫苗接种策略所必需的。最小免疫原疫苗也可能有益于治疗某些神经变性疾病、心血管疾病和癌症，在这些疾病中可能需要集中的抗体应答来平衡安全性和有效性。然而，当前的挑战是大多数疫苗平台例如完整生物体、表达系统(例如dna和病毒)和蛋白质亚单位疫苗会导致广泛的抗体应答，并且不太适合于将抗体集中于针对最小免疫原，而最常用的最小免疫原疫苗平台、即klh和病毒样粒子，依赖于合成肽与重组载体的偶联，这通常导致制剂的可变性以及由于使用重组制造工艺而增加的成本。因此，需要用于展示最小免疫原的可替代的、优选全合成的系统。
8、最后，尽管对使用基于肽的疫苗来诱导耐受性以治疗过敏和自身免疫的兴趣越来越多，但目前使用的plga粒子和脂质体依赖于经验制剂方法，不太适合于产生具有可能需要的多种肽抗原和免疫调节剂的粒子制剂。此外，肽抗原和免疫调节剂的最佳组合尚不清楚。因此，需要在粒子中递送多种免疫调节剂和肽抗原的改进的方法，以诱导耐受性，用于治疗过敏和自身免疫。
9、本文讨论了解决上述挑战的改进的组合物和制造疫苗的方法。
技术实现思路
1、本公开涉及一种疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；和具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
2、其中s在每次出现时独立地是增溶性嵌段；
3、b是间隔物；
4、h在每次出现时独立地是疏水性嵌段，
5、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
6、a在每次出现时独立地是肽抗原；
7、e1在每次出现时独立地是n-端延伸部；
8、e2在每次出现时独立地是c-端延伸部；
9、u在每次出现时独立地是接头；
10、[]表示基团是任选的；并且
11、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连，
12、其中所述两亲物和/或至少一种肽抗原偶联物包含树枝元扩增物(dendronamplifier)。
13、本公开还涉及一种用于诱导耐受性的疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
14、其中s在每次出现时独立地是增溶性嵌段；
15、b是间隔物；
16、h在每次出现时独立地是疏水性嵌段，
17、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
18、a在每次出现时独立地是肽抗原；
19、e1在每次出现时独立地是n-端延伸部；
20、e2在每次出现时独立地是c-端延伸部；
21、u在每次出现时独立地是接头；
22、[]表示基团是任选的；并且
23、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连，
24、其中所述两亲物和/或至少一种肽抗原偶联物包含树枝元扩增物，并且
25、至少一种肽抗原选自自身抗原、同种异体抗原和过敏原。
26、本发明还涉及一种用于诱导耐受性的疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；和具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
27、其中s在每次出现时独立地是增溶性嵌段；
28、b是间隔物；
29、h在每次出现时独立地是疏水性嵌段，
30、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
31、a在每次出现时独立地是肽抗原；
32、e1在每次出现时独立地是n-端延伸部；
33、e2在每次出现时独立地是c-端延伸部；
34、u在每次出现时独立地是接头；
35、[]表示基团是任选的；并且
36、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连，
37、其中所述两亲物和/或至少一种肽抗原偶联物包含树枝元扩增物，并且
38、至少一种a包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
39、本公开还涉及一种疫苗，其包含至少一种肽抗原(a)，其中至少一种a包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
40、本公开还涉及一种疫苗，其包含具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
41、其中s在每次出现时独立地是增溶性嵌段；
42、h在每次出现时独立地是疏水性嵌段，
43、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
44、a在每次出现时独立地是肽抗原；
45、e1在每次出现时独立地是n-端延伸部；
46、e2在每次出现时独立地是c-端延伸部；
47、u在每次出现时独立地是接头；
48、[]表示基团是任选的；并且
49、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连，
50、其中至少一种肽抗原选自自身抗原、同种异体抗原和过敏原，并且至少一种药物分子d存在并选自atp竞争性mtor抑制剂；
51、或者其中至少一种肽抗原是肿瘤抗原或传染病抗原，并且至少一种药物分子d存在并选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-7/8和sting的激动剂，并且第二药物分子(d2)存在并选自mtorc1的抑制剂。
52、在上述疫苗的某些实施方式中，至少一种a包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
53、本公开还涉及一种疫苗，其包含至少一种肽抗原(a)，其中至少一种肽抗原(a)包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
54、本公开还涉及一种疫苗，其包含具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
55、其中s在每次出现时独立地是增溶性嵌段；
56、h在每次出现时独立地是疏水性嵌段，
57、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
58、a在每次出现时独立地是肽抗原；
59、e1在每次出现时独立地是n-端延伸部；
60、e2在每次出现时独立地是c-端延伸部；
61、u在每次出现时独立地是接头；
62、其中：
63、(i)至少一种a包含α-氨基丁酸和/或正亮氨酸；
64、(ii)至少一种a选自肿瘤抗原，至少一个d存在并选自tlr-7/8的激动剂，并且所述疫苗还包含选自mtor的抑制剂的第二药物分子(d2)；
65、(iii)至少一种a是糖肽；或者
66、(iv)至少一种a选自自身抗原、过敏原和同种异体抗原，并且至少一个d存在并选自atp竞争性mtor抑制剂；
67、[]表示基团是任选的；并且
68、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连。
69、本公开还涉及一种疫苗，其包含表达系统，所述表达系统包含编码至少一种肽抗原(a)的dna或rna，其中所述疫苗还包含选自促进treg的免疫调节剂的至少一种药物分子(d)。
70、本公开还涉及一种具有选自s-[e1]-a-[e2]-[u]-h-[d]和[d]-h-[u]-[e1]-a-[e2]-s的式的肽抗原偶联物或一种具有选自s-[e1]-a-[e2]-[u1]和[u1]-[e1]-a-[e2]-s的式的肽抗原片段，
71、其中s是增溶性嵌段；
72、h是疏水性嵌段，
73、其中一个或多个药物分子(d)任选直接地或通过适合的接头x1附连到每个h；
74、a是肽抗原；
75、e1是n-端延伸部；
76、e2是c-端延伸部；
77、u是接头；
78、u1是接头前体；
79、[]表示基团是任选的；并且
80、-表示两个相邻基团通过共价键彼此直接附连或通过适合的接头x彼此间接附连，并且
81、其中s包含一个或多个氨基酸。
82、本公开还涉及一种在有需要的受试者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给药至少一剂第一疫苗(v1)，然后是至少一剂第二疫苗(v2)，其中v1是本文公开的疫苗，并且v2是病毒疫苗。
1.一种疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；和
2.根据权利要求1所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含树枝元扩增物。
3.根据权利要求1或2所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个增溶性基团(sg)。
4.根据权利要求3所述的疫苗，其中所述两个或更多个sg通过树枝元扩增物连接到s的剩余部分。
5.根据权利要求3或4所述的疫苗，其中4至8个sg被连接到s。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的疫苗，其中所述sg独立地选自胺、羟基、羧酸和/或糖分子，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、葡萄糖、葡萄糖胺、n-乙酰基葡萄糖、半乳糖、半乳糖胺和n-乙酰基半乳糖胺、磷酸丝氨酸及其任何衍生物、cd22a的激动剂、唾液酸化lewix x及其组合。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含每代具有2至6个支链的1至10代的重复单体单元。
8.根据权利要求7所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含每代具有2至3个支链的2至3代的重复单体单元。
9.根据权利要求7或8所述的疫苗，其中所述重复单体单元选自fg1-(ch2)y2ch(r1)2、fg1-(ch2)y2c(r1)3、fg1-(ch2ch2o)y2ch(r1)2、fg1-(ch2ch2o)y2c(r1)3和fg1-ch(r1)2、fg1-c(r1)3，
10.根据权利要求9所述的疫苗，其中fg1是-nh2并且fg2是-co2h，或者fg1是-co2h并且fg2是-nh2。
11.根据权利要求9或10所述的疫苗，其中所述单体选自羟基酸、氨基酸、多元醇、多胺和氨基醇。
12.根据权利要求11所述的疫苗，其中所述单体包括3-羟基丙酸和丝氨醇。
13.根据权利要求4-12中任一项所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含聚氧化乙烯(peg)基团。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的h包含高级烷烃、芳香族基团、脂肪酸、甾醇、多不饱和烃、鲨烯、皂苷或聚合物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物的h包含高级烷烃、芳香族基团、脂肪酸、甾醇、多不饱和烃或聚合物。
16.根据权利要求14或15所述的疫苗，其中每个h独立地包含聚氨基酸，所述聚氨基酸包含选自疏水氨基酸(m)、反应性氨基酸(n)、间隔物氨基酸(o)、带电荷氨基酸(p)及其组合的单体，前提是m或n中的至少一者存在。
17.根据权利要求16所述的疫苗，其中每个h独立地包含具有下式的聚氨基酸：
18.根据权利要求17所述的疫苗，其中p不存在。
19.根据权利要求17所述的疫苗，其中n、o和p各自不存在。
20.根据权利要求17所述的疫苗，其中p在存在时是其中每个r5独立地是包含1至2个带电荷官能团的基团。
21.根据权利要求17、18或20中任一项所述的疫苗，其中o在存在时是其中每个q独立地选自(ch2)y6和(ch2ch2o)y7ch2ch2；每个y6独立地选自1至6的整数；并且每个y7独立地选自1至4的整数。
22.根据权利要求17、18或20-21中任一项所述的疫苗，其中n在存在时是其中每个x1独立地是适合的接头；并且每个d独立地是药物分子。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的疫苗，其中m在存在时是其中每个r4独立地是疏水性基团。
24.根据权利要求23所述的疫苗，其中r4是
25.根据权利要求24所述的疫苗，其中α是芳基。
26.根据权利要求24所述的疫苗，其中α是杂芳基。
27.根据权利要求25或26所述的疫苗，其中a选自咪唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和苯并咪唑基。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的疫苗，其中x2不存在。
29.根据权利要求24-27中任一项所述的疫苗，其中x2存在，并选自c(o)、co2(ch2)y9、co2、c(o)nh(ch2)y9、nhc(o)和nhc(o)(ch2)y9，其中y9是选自1至6的整数。
30.根据权利要求24-27中任一项所述的疫苗，其中x2存在，并且选自烷基和peg基团。
31.根据权利要求24-27中任一项所述的疫苗，其中x1存在，并且选自可酶切割的接头、ph敏感性接头、自牺牲性接头、低级烷基和peg基团。
32.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
33.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
34.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
35.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
36.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
37.根据权利要求23所述的疫苗，其中每个r4选自：
38.根据权利要求22所述的疫苗，其中至少一个d是：
39.根据权利要求38所述的疫苗，其中r20选自氢、烷基和烷氧基烷基；并且x3选自烷基和芳烷基。
40.根据权利要求38所述的疫苗，其中r20是丁基。
41.根据权利要求38所述的疫苗，其中x3是烷基。
42.根据权利要求17-41中任一项所述的疫苗，其中m、n、o和p各自独立地表示1至30的整数，并且m、n、o和p之和小于或等于30。
43.根据权利要求17-41中任一项所述的疫苗，其中m、n、o和p各自独立地表示1至10的整数，并且m、n、o和p之和小于或等于10。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的疫苗，其中b在存在时是亲水性聚合物或肽。
45.根据权利要求44所述的疫苗，其中所述b是peg基团。
46.根据权利要求45所述的疫苗，其中所述peg基团包含4至36个单体单元。
47.根据权利要求45所述的疫苗，其中所述peg基团包含4至12个单体单元。
48.根据权利要求44所述的疫苗，其中所述b是亲水性肽。
49.根据权利要求48所述的疫苗，其中所述亲水性肽包含4至36个氨基酸。
50.根据权利要求48所述的疫苗，其中所述亲水性肽包含4至12个氨基酸。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的u在存在时包含酰胺、硫醚或三唑。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物的u在存在时包含酰胺、硫醚或三唑。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-h。
54.根据权利要求1-52中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-b-u-h。
55.根据权利要求1-52中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-b-u-h-d。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的疫苗，其中至少一种肽抗原(a)包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
57.根据权利要求1-56中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含摩尔比在约4:1至约1:20之间的肽抗原偶联物和两亲物。
58.根据权利要求1-57中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗是癌症疫苗、传染病疫苗、诱导耐受性的过敏症疫苗、诱导耐受性的自身免疫疾病疫苗、诱导耐受性的移植排斥疫苗、心血管疫苗或神经变性疾病疫苗。
59.一种在有需要的受试者中治疗或预防癌症、自身免疫疾病、过敏症、传染病、心血管疾病或神经变性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-57中任一项所述的疫苗。
60.根据权利要求1-57中任一项所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物包含选自最小免疫原的a。
61.根据权利要求60所述的疫苗，其中a是选自rgyltkilhvfhgllpgflvkmsgdlle、pgflvkmsgdlle、pgflvknsgdlle，其中n＝正亮氨酸、pgflvkmssdllg、pgflvknssdllg，其中n是正亮氨酸、sipwnleritppr、sipwnleritppr、sipwnle、sipwnlekvtppr、sipwnldrvtppr、nvpeedgtrfhrqaskc、nvpeedgtrfhrqask、peedgtr、nvpeedg、nvpeedatrfhrqgsk、lfapgediigassdcstcfvsqsgtsqaaa、cstcfvsqsgtsqaaa、stcfvsqsgtsqaaa,stbfvsqsgtsqaaa、stbfvsq、mftiklllfivplvissridqdnssfdslspepksrfamlddvkilangllqlghglkdfvhktkgqind、epksrfamlddvkilangllqlghglkdfvhktkgqind、epksrfamlddvki、mlddvkilangllq、langllqlghglkd、lghglkdfvhktkg、lkdfvhktkgqind、rfamlddvkilangllqlgh、gllqlghglkdfvhktkgqi和ifqklnifdqsfydlslqtseikeeekelrrttyklqvkneevknmsl elnskleslleekillqqkvk的肽抗原。
62.根据权利要求60或61所述的疫苗，其中a通过共价键直接附连到e1，所述e1通过共价键直接附连或通过u间接附连到h。
63.根据权利要求60或61所述的疫苗，其中a通过共价键直接附连到e2，所述e2通过共价键直接附连或通过u间接附连到h。
64.根据权利要求62或63所述的疫苗，其中e1和e2各自包含4至36个单体单元的peg基团。
65.根据权利要求64所述的疫苗，其中所述peg基团包含4至24个单体单元。
66.根据权利要求62或63所述的疫苗，其中e1和e2各自包含肽。
67.根据权利要求66所述的疫苗，其中所述肽包含4至24个氨基酸。
68.根据权利要求67所述的疫苗，其中所述肽包含选自甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸和脯氨酸的氨基酸。
69.根据权利要求68所述的疫苗，其中所述肽选自(gly-ser)2-12、(gly-gly-gly-gly-ser)1-4和(ala-pro)2-12。
70.根据权利要求66所述的疫苗，其中所述肽包含7至28个氨基酸。
71.根据权利要求70所述的疫苗，其中所述肽包含式(aah-aap-aap-aah-aap-aap-aap)1-4的七肽重复区，其中aah是选自异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸和正亮氨酸的适合于卷曲结构域的疏水氨基酸；并且aap是选自丙氨酸、丝氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的适合于卷曲结构域的亲水氨基酸。
72.根据权利要求71所述的疫苗，其中所述肽选自(ile-ala-ala-ile-glu-ser-lys)1-4、(ile-ala-ala-ile-lys-ser-lys)1-4和(ile-ala-ala-ile-glu-ser-glu)1-4。
73.根据权利要求1-57中任一项所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物包含选自自身抗原、同种异体抗原和过敏原的a。
74.根据权利要求73所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个独立地选自羧酸、磷酸丝氨酸和糖分子的增溶性基团(sg)，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、葡萄糖、葡萄糖胺、n-乙酰基葡萄糖、半乳糖、半乳糖胺、n-乙酰基半乳糖胺和cd22a的激动剂。
75.根据权利要求73或74所述的疫苗，其中所述疫苗包含至少一个d，其选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂和ahr、rar和a2a的激动剂。
76.根据权利要求75所述的疫苗，其中所述至少一个d选自atp竞争性mtor抑制剂。
77.根据权利要求75或76所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第二药物分子(d2)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d和d2与不同受体结合。
78.根据权利要求77所述的疫苗，其中所述至少一个d选自mtor的抑制剂和ahr的激动剂，并且所述d2选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂。
79.根据权利要求78所述的疫苗，其中所述至少一个d选自atp竞争性mtor抑制剂，并且所述d2选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂。
80.根据权利要求77-79中任一项所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-7/8、tlr-9和sting的激动剂。
81.根据权利要求80所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-7、tlr-8和tlr-7/8的rna和咪唑并喹啉激动剂。
82.根据权利要求77-81中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第三药物分子(d3)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d、d2和d3与不同受体结合。
83.根据权利要求75-82中任一项所述的疫苗，其中所述至少一个d选自azd-8055、azd-2016、ku-0063794、cc223、torin-1、torin-2、ink-128、wye354、wye132、osi-027、oxa-01、pi-103、nvp-bez235、gne-493、gsk2126458、雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
84.根据权利要求75至83中任一项所述的疫苗，其中总肽抗原偶联物与至少一个d的摩尔比在约20:1至1:2或约10:1至约1:1或约4:1至约2:1之间。
85.根据权利要求1-57中任一项所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物包含选自肿瘤抗原的a。
86.根据权利要求85所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个独立地选自胺、羧酸或糖分子的增溶性基团(sg)，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、唾液酸化lewisx、唾液酸化lewis a、lewis y、lewis x、tn、stn、tf、stf、globo h、ssea-3、gm2、gd2、gd3和岩藻糖基gm1及其组合。
87.根据权利要求85或86所述的疫苗，其中所述两亲物和/或肽抗原偶联物的每个h独立地包含聚氨基酸，所述聚氨基酸包含选自色氨酸、1-甲基色氨酸和/或对氨基苯丙氨酸的疏水氨基酸(m)的单体。
88.根据权利要求85-87中任一项所述的疫苗，其中至少一个d存在并选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-7/8、tlr-9和sting的激动剂。
89.根据权利要求85-88中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物和/或肽抗原偶联物的每个h包含聚氨基酸，所述聚氨基酸包含反应性氨基酸(n)的单体，其中所述单体包含选自tlr-7/8的激动剂的d。
90.根据权利要求88或89中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含选自mtor的抑制剂的第二药物分子(d2)。
91.根据权利要求90所述的疫苗，其中d2选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
92.根据权利要求91所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物与d2的摩尔比在约20:1至1:2或约10:1至约1:1或约4:1至约2:1之间。
93.根据权利要求85-92中任一项所述的疫苗，其中a是糖肽。
94.根据权利要求93所述的疫苗，其中a选自hgvt*s*apdt*rpapgs*t*appa、dt*rpapgs*t*appahgvt*s*ap、gs*t*appahgvt*s*apdt*rpapgs*t*appa、gvt*s*apdt*rpap、apdt*rpapgs*t*a、gs*t*appahgvt*s*ap、vt*s*ap、dt*rpap和gs*t*ap，其中*是o-连接的聚糖，并在每次出现时独立地选自唾液酸化lewis x、唾液酸化lewis a、lewis y、lewis x、tn、stn、tf、stf。
95.一种用于诱导耐受性的疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；和
96.根据权利要求95所述的疫苗，其中a选自自身抗原或同种异体抗原。
97.根据权利要求95所述的疫苗，其中a选自过敏原。
98.根据权利要求95-97中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含树枝元扩增物。
99.根据权利要求95-98中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个增溶性基团(sg)。
100.根据权利要求99所述的疫苗，其中所述两个或更多个sg通过树枝元扩增物连接到所述s的剩余部分。
101.根据权利要求99或100所述的疫苗，其中4至8个sg连接到所述s。
102.根据权利要求99-101中任一项所述的疫苗，其中所述sg独立地选自胺、羟基、羧酸和/或糖分子，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、葡萄糖、葡萄糖胺、n-乙酰基葡萄糖、半乳糖、半乳糖胺和n-乙酰基半乳糖胺、磷酸丝氨酸及其任何衍生物、cd22a的激动剂、唾液酸化lewix x及其组合。
103.根据权利要求102所述的疫苗，其中至少一个sg是n-乙酰基半乳糖胺。
104.根据权利要求102所述的疫苗，其中至少一个sg是磷酸丝氨酸。
105.根据权利要求102所述的疫苗，其中至少一个sg是cd22a的激动剂。
106.根据权利要求100-105中任一项所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含每代具有2至6个支链的1至10代的重复单体单元。
107.根据权利要求106所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含每代具有2至3个支链的2至3代的重复单体单元。
108.根据权利要求106或107所述的疫苗，其中所述重复单体单元选自fg1-(ch2)y2ch(r1)2、fg1-(ch2)y2c(r1)3、fg1-(ch2ch2o)y2ch(r1)2、fg1-(ch2ch2o)y2c(r1)3和fg1-ch(r1)2、fg1-c(r1)3，
109.根据权利要求108所述的疫苗，其中fg1是–nh2并且fg2是–co2h，或者fg1是–co2h并且fg2是–nh2。
110.根据权利要求108或109所述的疫苗，其中所述单体包含羟基酸、氨基酸、多元醇、多胺和氨基醇。
111.根据权利要求110所述的疫苗，其中所述单体包含3-羟基丙酸和丝氨醇。
112.根据权利要求90-101中任一项所述的疫苗，其中所述树枝元扩增物包含聚氧化乙烯(peg)基团。
113.根据权利要求95-112中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的h包含高级烷烃、芳香族基团、脂肪酸、甾醇、多不饱和烃、鲨烯、皂苷和/或聚合物。
114.根据权利要求95-113中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物的h包含高级烷烃、芳香族基团、脂肪酸、甾醇、多不饱和烃和/或聚合物。
115.根据权利要求113或114所述的疫苗，其中每个h独立地包含聚氨基酸，所述聚氨基酸包含选自疏水氨基酸(m)、反应性氨基酸(n)、间隔物氨基酸(o)、带电荷氨基酸(p)及其组合的单体，前提是m或n中的至少一者存在。
116.根据权利要求115所述的疫苗，其中每个h独立地包含具有下式的聚氨基酸：
117.根据权利要求116所述的疫苗，其中p不存在。
118.根据权利要求116所述的疫苗，其中n、o和p各自不存在。
119.根据权利要求116所述的疫苗，其中p在存在时是其中每个r5独立地是包含1至2个带电荷官能团的基团。
120.根据权利要求116、117或119所述的疫苗，其中o在存在时是其中每个q独立地选自(ch2)y6和(ch2ch2o)y7ch2ch2；每个y6独立地选自1至6的整数；并且每个y7独立地选自1至4的整数。
121.根据权利要求116、117或119-120中任一项所述的疫苗，其中n在存在时是其中每个x1独立地是适合的接头；并且每个d独立地是药物分子。
122.根据权利要求116-121中任一项所述的疫苗，其中m在存在时是其中每个r4独立地是疏水性基团。
123.根据权利要求122所述的疫苗，其中r4是
124.根据权利要求123所述的疫苗，其中α是芳基。
125.根据权利要求123所述的疫苗，其中α是杂芳基。
126.根据权利要求124或125所述的疫苗，其中α选自咪唑基、苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和苯并咪唑基。
127.根据权利要求123-126中任一项所述的疫苗，其中x2不存在。
128.根据权利要求123-126中任一项所述的疫苗，其中x2存在，并选自c(o)、co2(ch2)y9、co2、c(o)nh(ch2)y9、nhc(o)和nhc(o)(ch2)y9，其中y9是选自1至6的整数。
129.根据权利要求123-126中任一项所述的疫苗，其中x2存在，并选自烷基和peg基团。
130.根据权利要求123-126中任一项所述的疫苗，其中x2存在，并选自可酶切割的接头、ph敏感性接头、自牺牲性接头、低级烷基和peg基团。
131.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
132.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
133.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
134.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
135.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4独立地选自：
136.根据权利要求122所述的疫苗，其中每个r4选自
137.根据权利要求121所述的疫苗，其中至少一个d是：
138.根据权利要求137所述的疫苗，其中r20选自氢、烷基和烷氧基烷基，并且x3选自烷基和芳烷基。
139.根据权利要求138所述的疫苗，其中r20是丁基。
140.根据权利要求138所述的疫苗，其中x3是烷基。
141.根据权利要求116-140中任一项所述的疫苗，其中m、n、o和p各自独立地表示1至30的整数，并且m、n、o和p之和小于或等于30。
142.根据权利要求116-140中任一项所述的疫苗，其中m、n、o和p各自独立地表示1至10的整数，并且m、n、o和p之和小于或等于10。
143.根据权利要求95-142中任一项所述的疫苗，其中b在存在时是亲水性聚合物或肽。
144.根据权利要求143所述的疫苗，其中所述b是peg基团。
145.根据权利要求144所述的疫苗，其中所述peg基团包含4至36个单体单元。
146.根据权利要求145所述的疫苗，其中所述peg基团包含4至12个单体单元。
147.根据权利要求143所述的疫苗，其中所述b是亲水性肽。
148.根据权利要求147所述的疫苗，其中所述亲水性肽包含4至36个氨基酸。
149.根据权利要求147所述的疫苗，其中所述亲水性肽包含4至12个氨基酸。
150.根据权利要求95-149中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的u在存在时包含酰胺、硫醚或三唑。
151.根据权利要求95-150中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物的u在存在时包含酰胺、硫醚或三唑。
152.根据权利要求95-151中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-h。
153.根据权利要求95-151中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-b-u-h。
154.根据权利要求95-151中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物具有式s-b-u-h-d。
155.根据权利要求95-154中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原(a)包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
156.根据权利要求95-155中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含摩尔比在约4:1至约1:20之间的肽抗原偶联物和两亲物。
157.根据权利要求95-156中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗包含至少一个d，其选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂以及ahr、rar和a2a的激动剂。
158.根据权利要求157所述的疫苗，其中所述至少一个d选自atp竞争性mtor抑制剂。
159.根据权利要求157或158所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第二药物分子(d2)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d和d2与不同受体结合。
160.根据权利要求159所述的疫苗，其中所述至少一个d选自mtor的抑制剂和ahr的激动剂，并且所述d2选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂。
161.根据权利要求160所述的疫苗，其中所述至少一个d选自atp竞争性mtor抑制剂，并且所述d2选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂。
162.根据权利要求159-161中任一项所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-7/8、tlr-9和sting的激动剂。
163.根据权利要求162所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-7、tlr-8和tlr-7/8的rna和咪唑并喹啉激动剂。
164.根据权利要求159-163中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第三药物分子(d3)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d、d2和d3与不同受体结合。
165.根据权利要求157-164中任一项所述的疫苗，其中所述至少一个d选自azd-8055、azd2016、ku-0063794、cc223、torin-1、torin-2、ink-128、wye354、wye132、osi-027、oxa-01、pi-103、nvp-bez235、gne-493、gsk2126458、雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
166.根据权利要求157至165中任一项所述的疫苗，其中总肽抗原偶联物与至少一个d的摩尔比在约20:1至1:2或约10:1至约1:1或约4:1至约2:1之间。
167.一种在有需要的受试者中治疗或预防过敏症的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求85-166中任一项所述的疫苗。
168.一种疫苗，其包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物；和
169.根据权利要求1-168中任一项所述的疫苗，其中s存在于至少一种肽抗原偶联物中，并包含选自胺或羧酸的sg。
170.根据权利要求169所述的疫苗，其中所述s包含一个或多个赖氨酸或鸟氨酸残基。
171.根据权利要求169或170所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约+1至约+10之间的净正电荷。
172.根据权利要求171所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约+2至约+6之间或约+3至约+5之间的净正电荷。
173.根据权利要求169所述的疫苗，其中所述s包含一个或多个谷氨酸或天冬氨酸残基。
174.根据权利要求169或173所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约-1至约-10之间的净负电荷。
175.根据权利要求174所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约-2至约-6之间或约-3至约-5之间的净负电荷。
176.根据权利要求1-175中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含羧酸。
177.根据权利要求176所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含琥珀酸或β-丙氨酸。
178.根据权利要求176或177所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物与两亲物的摩尔比在约4:1至1:20之间。
179.根据权利要求176或177所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物的平均净电荷在生理ph下为正，并且所述肽抗原偶联物与两亲物的摩尔比在约4:1至约2:1或约1:2至约1:16或约1:2至约1:4之间。
180.一种疫苗，其包含至少一种肽抗原(a)，其中至少一种肽抗原(a)包含其中一个或多个半胱氨酸残基已被α-氨基丁酸代替和/或一个或多个甲硫氨酸残基已被正亮氨酸代替的序列。
181.根据权利要求180所述的疫苗，其中所述疫苗还包含选自脂质乳液、脂质体、plga粒子、无机盐粒子和金属纳米粒子的粒子递送系统。
182.根据权利要求181所述的疫苗，其还包含至少一种药物分子(d)，其选自免疫刺激剂和促进treg的免疫调节剂。
183.一种疫苗，其包含具有选自[s]-[e1]-a-[e2]-[u]-h和h-[u]-[e1]-a-[e2]-[s]的式的至少一种肽抗原偶联物，
184.根据权利要求183所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物包含至少一个选自肿瘤抗原的a。
185.根据权利要求184所述的疫苗，其中至少一个d选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-9和sting的激动剂。
186.根据权利要求184或185所述的疫苗，其中两亲物和/或肽抗原偶联物的每个h包含聚氨基酸，所述聚氨基酸包含反应性氨基酸(n)的单体，其中所述单体包含选自tlr-7/8的激动剂的d。
187.根据权利要求184-186中任一项所述的疫苗，其中d2选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
188.根据权利要求187所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物与d2的摩尔比在约20:1至1:2或约10:1至约1:1或约4:1至约2:1之间。
189.根据权利要求183或184所述的疫苗，其中至少一种a是糖肽。
190.根据权利要求189所述的疫苗，其中a是选自hgvt*s*apdt*rpapgs*t*appa、dt*rpapgs*t*appahgvt*s*ap、gs*t*appahgvt*s*apdt*rpapgs*t*appa、gvt*s*apdt*rpap、apdt*rpapgs*t*a、gs*t*appahgvt*s*ap、vt*s*ap、dt*rpap和gs*t*ap的糖肽，其中*是o-连接的聚糖，并在每次出现时独立地选自唾液酸化lewis x、唾液酸化lewis a、lewis y、lewis x、tn、stn、tf、stf。
191.根据权利要求189或190所述的疫苗，其中s不存在。
192.根据权利要求189或190所述的疫苗，其中s存在。
193.根据权利要求184-192中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物，
194.根据权利要求193所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个独立地选自胺、羧酸或糖分子的增溶性基团(sg)，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、唾液酸化lewisx、唾液酸化lewis a、lewis y、lewis x、tn、stn、tf、stf、globo h、ssea-3、gm2、gd2、gd3和岩藻糖基gm1及其组合。
195.根据权利要求183所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物包含至少一种a，其选自自身抗原、同种异体抗原和过敏原。
196.根据权利要求195所述的疫苗，其中所述疫苗还包含至少一个d，其选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂以及ahr、rar和a2a的激动剂。
197.根据权利要求195或196所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第二药物分子(d2)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d和d2与不同受体结合。
198.根据权利要求197所述的疫苗，其中所述d2选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂。
199.根据权利要求197所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-3、tlr-7、tlr-8、tlr-7/8、tlr-9和sting的激动剂。
200.根据权利要求197所述的疫苗，其中所述d2选自tlr-7、tlr-8和tlr-7/8的rna和咪唑并喹啉激动剂。
201.根据权利要求197-200中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含第三药物分子(d3)，其独立地选自mtor、rorγt、cdk8/19和hdac的抑制剂，ahr、rar和a2a的激动剂，以及选自nlr、clr、tlr和sting的激动剂的免疫刺激剂，前提是d、d2和d3与不同受体结合。
202.根据权利要求196-201中任一项所述的疫苗，其中所述至少一个d选自azd-8055、azd2016、ku-0063794、cc223、torin-1、torin-2、ink-128、wye354、wye132、osi-027、oxa-01、pi-103、nvp-bez235、gne-493、gsk2126458、雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
203.根据权利要求196-202中任一项所述的疫苗，其中总肽抗原偶联物与至少一个d的摩尔比在约20:1至1:2或约10:1至约1:1或约4:1至约2:1之间。
204.根据权利要求195-203中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含具有式s-[b]-[u]-h的两亲物，
205.根据权利要求204所述的疫苗，其中所述两亲物的s包含两个或更多个独立地选自羧酸、磷酸丝氨酸和糖分子的增溶性基团(sg)，其中所述糖分子独立地选自甘露糖、葡萄糖、葡萄糖胺、n-乙酰基葡萄糖、半乳糖、半乳糖胺、n-乙酰基半乳糖胺和cd22a的激动剂。
206.根据权利要求185-205中任一项所述的疫苗，其中至少一种肽抗原偶联物的s包含选自胺的sg。
207.根据权利要求206所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物的s包含一个或多个赖氨酸或鸟氨酸残基。
208.根据权利要求206或207所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约+1至约+10之间的净正电荷。
209.根据权利要求208所述的疫苗，其中所述肽抗原偶联物在生理ph下具有约+2至约+6之间或约+3至约+5之间的净正电荷。
210.根据权利要求206-209中任一项所述的疫苗，其中所述两亲物存在，并且所述肽抗原偶联物与两亲物的摩尔比在约4:1至1:20之间。
211.根据权利要求210所述的疫苗，其中所述两亲物包含羧酸并具有净负电荷。
212.根据权利要求211所述的疫苗，其中所述两亲物包含选自β-丙氨酸和琥珀酸的羧酸。
213.根据权利要求211或212所述的疫苗，其中所述至少一种肽抗原偶联物的平均净电荷在生理ph下为正，并且所述肽抗原偶联物与两亲物的摩尔比在约4:1至约2:1或约1:2至约1:16或约1:2至约1:4之间。
214.一种疫苗，其包含表达系统，所述表达系统包含编码至少一种肽抗原(a)的dna或rna，其中所述疫苗还包含选自促进treg的免疫调节剂的至少一个药物分子(d)。
215.根据权利要求214所述的疫苗，其中所述至少一个d选自atp竞争性mtor抑制剂。
216.根据权利要求214或215所述的疫苗，其中d选自azd-8055、azd2016、ku-0063794、cc223、torin-1、torin-2、ink-128、wye354、wye132、osi-027、oxa-01、pi-103、nvp-bez235、gne-493、gsk2126458、雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、rad001、cci-779和ap23573。
217.根据权利要求214-216中任一项所述的疫苗，其中所述肽抗原(a)选自自身抗原、同种异体抗原和过敏原。
218.根据权利要求214-217中任一项所述的疫苗，其中所述疫苗还包含阳离子脂质体粒子。
219.一种具有选自s-[e1]-a-[e2]-[u]-h-[d]和[d]-h-[u]-[e1]-a-[e2]-s的式的肽抗原偶联物或一种具有选自s-[e1]-a-[e2]-[u1]和[u1]-[e1]-a-[e2]-s的式的肽抗原片段，
220.根据权利要求219所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中s包含2至12个氨基酸。
221.根据权利要求220所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中s包含2至8个氨基酸。
222.根据权利要求221所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中s包含4至6个氨基酸。
223.根据权利要求220所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中s包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氨基酸。
224.根据权利要求220-223中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中s氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
225.根据权利要求219-224中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中所述肽抗原片段具有式a-[e2]-s。
226.根据权利要求219-225中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中e1和/或e2存在，并选自式p4-p3-p2-p1的组织蛋白酶可切割的四肽。
227.根据权利要求219-226中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中e1和/或e2存在，并选自ser-pro-val-arg、ser-pro-val-cit和ser-pro-val-abut。
228.根据权利要求219-227中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中所述肽抗原(a)包含至少一个选自正亮氨酸和α-氨基丁酸的氨基酸。
229.一种疫苗，其包含根据权利要求219-228中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段。
230.一种活化、致敏和/或扩增t细胞的方法，所述方法包括在体外或离体向所述t细胞添加包含根据权利要求219-229中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段的水性溶液。
231.根据权利要求219所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中e1和e2中的至少一者存在于所述肽抗原偶联物或肽抗原片段中。
232.根据权利要求231所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中每个e1和/或e2独立地包含式(aaa-aab-aac-aad-aae-aaf-aag)e的七肽重复区，其中
233.根据权利要求232所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中aaa和aad在每次出现时独立地选自亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸。
234.根据权利要求232或233所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中aab、aac和aaf在每次出现时独立地选自丙氨酸、脯氨酸和丝氨酸。
235.根据权利要求231-234中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中aae和aag在每次出现时独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
236.根据权利要求231所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中每个e1和/或e2独立地包含选自(i-a-a-l-e-s-k)e、(i-a-a-l-k-s-k)e、(i-a-a-l-e-s-e)e、(i-a-a-l-k-s-e)e、(v-a-a-l-k-a-e)e、(i-a-a-l-k-a-e)e、(l-a-a-l-k-a-e)e、(v-s-a-l-k-a-e)e、(i-s-a-l-k-a-e)e、(l-s-a-l-k-a-e)e、(v-a-s-l-k-a-e)e、(i-a-s-l-k-a-e)e、(l-a-s-l-k-a-e)e、(v-s-s-l-k-a-e)e、(i-s-s-l-k-a-e)e、(l-s-s-l-k-a-e)e、(v-a-a-l-k-s-e)e、(l-a-a-l-k-s-e)e、(v-s-a-l-k-s-e)e、(i-s-a-l-k-s-e)e、(l-s-a-l-k-s-e)e、(v-a-s-l-k-s-e)e和(i-a-s-l-k-s-e)e的七肽重复区。
237.根据权利要求231所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中每个e1和/或e2独立地包含选自(k-s-e-l-a-a-i)e、(k-s-k-l-a-a-i)e、(e-s-s-l-a-a-i)e、(e-s-k-l-a-a-i)e、(e-a-k-l-a-a-v)e、(e-a-k-l-a-a-i)e、(e-a-k-l-a-a-l)e、(e-a-k-l-a-s-v)e、(e-a-k-l-a-s-i)e、(e-a-k-l-a-s-l)e、(e-a-k-l-s-a-v)e、(e-a-k-l-s-a-i)e、(e-a-k-l-s-a-l)e、(e-a-k-l-s-s-v)e、(e-a-k-l-s-s-i)e、(e-a-k-l-s-s-l)e、(e-s-k-l-a-a-v)e、(e-s-k-l-a-a-i)e、(e-s-k-l-a-a-l)e、(e-s-k-l-a-s-v)e、(e-s-k-l-a-s-i)e、(e-s-k-l-a-s-l)e、(e-s-k-l-s-a-v)e、(e-s-k-l-s-a-i)e的七肽重复区。
238.根据权利要求230-237中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中e是选自1至4的整数。
239.根据权利要求230-238中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中e是选自2或3的整数。
240.根据权利要求230-239中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中每个七肽的6个氨基酸是d-氨基酸。
241.根据权利要求230-239中任一项所述的肽抗原偶联物或肽抗原片段，其中每个七肽的7个氨基酸是d-氨基酸。
242.根据权利要求1、95、168或183所述的疫苗，其中e1和e2中的至少一者存在于所述至少一种肽抗原偶联物中。
243.根据权利要求242所述的疫苗，其中每个e1和/或e2独立地包含式(aaa-aab-aac-aad-aae-aaf-aag)e的七肽重复区，其中
244.根据权利要求243所述的疫苗，其中aaa和aad在每次出现时独立地选自亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸。
245.根据权利要求243或244所述的疫苗，其中aab、aac和aaf在每次出现时独立地是丙氨酸、脯氨酸和丝氨酸。
246.根据权利要求242-245中任一项所述的疫苗，其中aae和aag在每次出现时独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
247.根据权利要求242所述的疫苗，其中每个e1和/或e2独立地包含选自(i-a-a-l-e-s-k)e、(i-a-a-l-k-s-k)e、(i-a-a-l-e-s-e)e、(i-a-a-l-k-s-e)e、(v-a-a-l-k-a-e)e、(i-a-a-l-k-a-e)e、(l-a-a-l-k-a-e)e、(v-s-a-l-k-a-e)e、(i-s-a-l-k-a-e)e、(l-s-a-l-k-a-e)e、(v-a-s-l-k-a-e)e、(i-a-s-l-k-a-e)e、(l-a-s-l-k-a-e)e、(v-s-s-l-k-a-e)e、(i-s-s-l-k-a-e)e、(l-s-s-l-k-a-e)e、(v-a-a-l-k-s-e)e、(l-a-a-l-k-s-e)e、(v-s-a-l-k-s-e)e、(i-s-a-l-k-s-e)e、(l-s-a-l-k-s-e)e、(v-a-s-l-k-s-e)e和(i-a-s-l-k-s-e)e的七肽重复区。
248.根据权利要求242所述的疫苗，其中每个e1和/或e2独立地包含选自(k-s-e-l-a-a-i)e、(k-s-k-l-a-a-i)e、(e-s-s-l-a-a-i)e、(e-s-k-l-a-a-i)e、(e-a-k-l-a-a-v)e、(e-a-k-l-a-a-i)e、(e-a-k-l-a-a-l)e、(e-a-k-l-a-s-v)e、(e-a-k-l-a-s-i)e、(e-a-k-l-a-s-l)e、(e-a-k-l-s-a-v)e、(e-a-k-l-s-a-i)e、(e-a-k-l-s-a-l)e、(e-a-k-l-s-s-v)e、(e-a-k-l-s-s-i)e、(e-a-k-l-s-s-l)e、(e-s-k-l-a-a-v)e、(e-s-k-l-a-a-i)e、(e-s-k-l-a-a-l)e、(e-s-k-l-a-s-v)e、(e-s-k-l-a-s-i)e、(e-s-k-l-a-s-l)e、(e-s-k-l-s-a-v)e、(e-s-k-l-s-a-i)e的七肽重复区。
249.根据权利要求242-248中任一项所述的疫苗，其中e是选自1至4的整数。
250.根据权利要求242-248中任一项所述的疫苗，其中e是选自2或3的整数。
251.根据权利要求242-248中任一项所述的疫苗，其中每个七肽的6个氨基酸是d-氨基酸。
252.根据权利要求242-248中任一项所述的疫苗，其中每个七肽的7个氨基酸是d-氨基酸。
253.一种在有需要的受试者中诱导免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者给药至少一剂第一疫苗(v1)，然后是至少一剂第二疫苗(v2)，
254.根据权利要求253所述的方法，其中相对于仅仅给药至少一剂第一疫苗(v1)，所述受试者中的t细胞应答提高。
255.根据权利要求253所述的方法，其中相对于仅仅给药至少一剂第二疫苗(v2)，所述受试者中的t细胞应答提高。
256.根据权利要求253-255中任一项所述的方法，其中一剂v1在第一时间(v1t1)给药。
257.根据权利要求253-255中任一项所述的方法，其中两剂v1在第一时间(v1t1)和第二时间(v1t2)时间给药。
258.根据权利要求253-255中任一项所述的方法，其中三剂v1在第一时间(v1t1)、第二时间(v1t2)和第三时间(v1t3)给药。
259.根据权利要求253-258中任一项所述的方法，其中一剂v2在第一时间(v2t1)给药。
260.根据权利要求253-258中任一项所述的方法，其中两剂v2在第一时间(v2t1)和第二时间(v2t2)给药。
261.根据权利要求253-258中任一项所述的方法，其中三剂v2在第一时间(v2t1)、第二时间(v2t2)和第三时间(v2t3)给药。
262.根据权利要求253-261中任一项所述的方法，其中v1通过肌肉内或静脉内途径给药。
263.根据权利要求253-262中任一项所述的方法，其中v2通过静脉内途径给药。
264.根据权利要求253-263中任一项所述的方法，其中初剂v2在最后一剂v1后1至6周给药。
265.根据权利要求253-263中任一项所述的方法，其中初剂v2在最后一剂v1后1至12周给药。
266.根据权利要求253-265中任一项所述的方法，其中v2是腺病毒载体疫苗。
267.根据权利要求266所述的方法，其中所述腺病毒编码v1的肽抗原(a)。
268.根据权利要求266或267所述的方法，其中v2是chadox疫苗。
