本发明涉及含有多奈哌齐(donepezil)的持续释放微球(sustained-releasemicrosphere)和包含其的注射剂。
背景技术：
1、多奈哌齐是开发用于治疗痴呆(尤其是阿尔茨海默氏痴呆)的药物，并且目前作为口服片剂出售。目前出售的含多奈哌齐的口服片剂旨在每天睡前服用一次。
2、然而，由于阿尔茨海默病患者难以在睡前每天独自服用片剂，药物顺从性可能较低，并因此表现出可能阻碍持续的药理效应。
3、因此，当施用多奈哌齐时，需要开发新剂型以改善药物顺从性。
4、为了解决这个问题，正在进行研究以开发包含多奈哌齐的持续释放注射剂。
5、持续释放注射剂含有微球，该微球含有包括在可生物降解的聚合物中的药物。当将包含这种微球的注射剂注射到身体中时，药物从注射的微球中缓慢释放，允许药理作用持续发挥。因此，当给予一次持续释放注射剂时，该药物可以持续释放长时间段，例如至少一周或更长。如果开发这种持续释放注射剂，则甚至当通过每一周、十天、四周、或两个月注射给予药物时，药物的功效也可以继续，由此最小化药物侵入身体的次数并且显著地改进药物顺从性。
6、为了解决这个问题，需要开发在给药周期期间最小化血液药物浓度波动的含多奈哌齐的持续释放注射剂。
技术实现思路
1、技术问题
2、本发明的目的是开发含多奈哌齐的持续释放注射剂，在给药期间该持续释放注射剂最小化血液药物浓度的波动，从而允许连续地展示药理效果，同时最小化副作用的发生。
3、技术方案
4、本发明可以提供持续释放微球，通过以特定比率制备包含聚合物并具有不同载药量的两种分散体并通过例如通过单一乳化方法由其制备微球，该持续释放微球在给药周期的前半部分释放总药物的40％至60％。
5、具体地，本发明涉及持续释放注射组合物，其包括具有不同载药量的两种或更多种类型的多奈哌齐微球，以及给药周期的前半部分期间的auc与给药周期期间的auc的比率(例如，它可以设计成每周、每十天、或每四周给予)(即，auc0～1/2给药周期/auc0～给药周期)是0.4至0.6。在本文中，载药量是指包含在微球中的多奈哌齐与相应微球的重量比。
6、在本发明中，给药周期可以设计成例如七天或更多天，优选地，它可以具有七天至两个月的范围。例如，它可以设计成具有每十天或每四周给予本发明的注射剂的目的。
7、此外，在本发明中，多奈哌齐微球的平均载药量为35％或更低，优选32％或更低。为了减少微球的总剂量和降低制造期间的生产成本，可能有利的是具有高载药量，但是当载药量太高时，聚合物(其为持续释放剂)的比例降低，并且因此存在以下问题：当给予注射剂时，在给药周期期间血液药物浓度可能不能维持在有效浓度，或未包封在微球内的药物可以作为晶体存在，从而在给予后立即产生高血液浓度。
8、在本发明中，多奈哌齐微球优选包括两种类型：具有32％至40％的理论载药量的那些和具有28％至32％的理论载药量的那些。即，本发明的注射液包括理论载药量为32％至40％的含多奈哌齐微球和理论载药量为28％至32％的含多奈哌齐微球两者(在本文中，本发明包括载药量彼此不同的两种或更多种类型的多奈哌齐微球，因此，两种类型微球的理论载药量不可能为32％)。因此，本发明的注射剂可以包括具有28％或更高至32％或更低的理论载药量的含多奈哌齐微球和具有大于32％至40％或更低的理论载药量的含多奈哌齐微球，或可替代地，它可以包括具有28％或更高至小于32％的理论载药量的含多奈哌齐微球和具有32％或更高至40％或更低的理论载药量的含多奈哌齐微球。
9、在本说明书中，术语“理论载药量”是指当假定在制备含多奈哌齐微球时添加的所有输入原料多奈哌齐和输入原料聚合物被制备成微球并且所有输入原料多奈哌齐包括在微球中时，微球中多奈哌齐的多奈哌齐加载量，并且可以由以下数学公式1计算：
10、[数学公式1]
11、理论载药量(％)＝[制备微球时输入多奈哌齐的量/(制备微球时输入多奈哌齐的量+制备微球时输入聚合物的量)]×100(％)
12、在本说明书中，术语“实际载药量”是指当制备含多奈哌齐微球时，每100mg实际制备的微球含有的多奈哌齐量，并且除非另外说明，它可以与术语“载药量”互换使用。
13、在本发明中，理论载药量为32％至40％的微球与理论载药量为28％至32％的微球的重量比优选为1：0.8至5。
14、此外，在本发明中，多奈哌齐微球包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及可生物降解的聚合物。
15、在本发明中，多奈哌齐微球优选包含平均25至32mg的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，如每100mg微球25至32mg的多奈哌齐(换言之，在本发明中的实际载药量优选是25％至32％)。
16、此外，本发明涉及制备具有不同载药量的两种或更多种类型的多奈哌齐微球的方法。
17、根据本发明的含多奈哌齐微球可以通过包括以下步骤制备：制备具有第一载药量的第一含多奈哌齐分散相的步骤；制备具有第二载药量的第二含多奈哌齐分散相的步骤；以及通过将第一含多奈哌齐分散相和第二含多奈哌齐分散相依次添加到连续相中并搅拌来制备微球的步骤。
18、此外，根据本发明的含多奈哌齐微球可以通过包括以下步骤制备：制备具有第一载药量的第一含多奈哌齐分散相的步骤；通过将第一含多奈哌齐分散相加入到连续相中并搅拌来制备第一微球的步骤；制备具有第二载药量的第二含多奈哌齐分散相的步骤；通过将第二含多奈哌齐分散相加入单独的连续相并搅拌来制备第二微球的步骤；以及混合第一微球和第二微球的步骤。
19、在制备本发明的含多奈哌齐微球的方法中，第一载药量和第二载药量彼此不同。
20、在本说明书中，包含率是指实际载药量与理论载药量的比率，并且根据以下数学公式2计算：
21、[数学公式2]
22、包含率＝(实际载药量)/(理论载药量)×100(％)
23、当实际制备含多奈哌齐微球时，包含率具有大约90％至100％的值。
24、无论载药量是指反映包含率的目标理论载药量还是实际载药量，在本发明中，可以在注射剂中包含并给予表现出不同载药量的两种或更多种类型微球，从而发挥出在给药周期期间在血液中表现出均匀的auc和均匀的药物浓度的效果。
25、有益效果
26、根据本发明的持续释放微球注射剂可以通过使用具有不同特性的聚合物，或简单地通过使用单一聚合物，而无需另外的过程，作为具有特定比率的不同载药量的两种溶液而制备，使得药物可以在体内在目标时间段期间持续释放，从而在高于治疗浓度的浓度下抑制副作用并且改善药物不顺从性。
1.一种包含具有不同载药量的两种或更多种类型的多奈哌齐微球的持续释放注射组合物，其中给药周期的前半部分期间的auc与所述给药周期期间的auc的比率是0.4至0.6(在这里，所述载药量是指包含在每种类型微球中的多奈哌齐与相应类型微球的重量比)。
2.根据权利要求1所述的注射组合物，其中，所述给药周期是一周至两个月。
3.根据权利要求1所述的注射组合物，其中，所述给药周期是10天至28天。
4.根据权利要求1所述的注射组合物，其中，所述多奈哌齐微球包括两种类型：具有32％至40％的理论载药量的那些和具有28％至32％的理论载药量的那些。
5.根据权利要求1所述的注射组合物，其中，平均载药量是32％或更少。
6.根据权利要求4所述的注射组合物，其中，具有32％至40％的理论载药量的微球与具有28％至32％的理论载药量的微球的重量比为1：0.8至5。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的注射组合物，其中，所述多奈哌齐微球包含多奈哌齐或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及可生物降解的聚合物。
8.根据权利要求5所述的注射组合物，其中，所述多奈哌齐微球包含平均25至32mg的多奈哌齐或其药学上可接受的盐如25至32mg的多奈哌齐/100mg微球。
9.一种制备多奈哌齐微球的方法，所述方法包括：
10.一种制备多奈哌齐微球的方法，所述方法包括：
