本发明涉及可用于抑制真核起始因子4e(eukaryotic initiation factor 4e，eif4e)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
1、真核起始因子4e(eif4e)为在起始所选mrna的翻译方面起关键作用的24kda蛋白质。在mrna翻译起始时，eif4e在mrna的5'端处结合至7-甲基鸟苷帽，并且与包括支架蛋白eif4g和解螺旋酶eif4a在内的蛋白质形成复合物(称为eif4f)。帽依赖性翻译起始需要形成4f复合物，并且因此eif4e与其同源配偶体的结合为在eif4e介导的翻译中的关键事件。
2、多个研究已表明，调节异常的eif4e在一些癌症表型中为重要的，并且因此eif4e为肿瘤学领域中的潜在靶标。
技术实现思路
1、现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为eif4e抑制剂为有效的。在一个方面，本发明提供一种式(i)化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。
4、本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与eif4e相关的多种疾病、病症或疾患。此类疾病、病症或疾患包括细胞增殖性病症(例如癌症)，诸如本文所述的那些病症。
1.一种式i化合物，
2.一种式v、vi、vii-a、vii-b或viii化合物：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中x为c或cr4。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1为任选地被卤素、-or或-n(r)2取代1-6次的c1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中r1为未取代的c1-6烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为任选地被卤素或-or’取代1-6次的c1-6烷基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为任选地被3-6元单环饱和碳环取代1次的c1-6烷基，其中所述3-6元单环饱和碳环任选地被卤素或-or’取代1-6次。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2为
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r3为
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各r4独立地为卤素或-or1。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中各r4独立地选自-oh、f、cl、
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为0。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ii、ii-a、ii-b或ii-c：
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式iii、iii-a、iii-b或iii-c：
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式iv-a至iv-f：
17.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物选自表1或表2中的那些化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。
19.一种用于治疗患者的eif4e介导的疾病、病症和/或疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
