本技术涉及小分子药物的合成及药理学应用，具体涉及靶向泛素特异性蛋白酶1(usp1)的小分子抑制剂开发及其在治疗usp1相关疾病中的应用。特别地，本技术涉及usp1抑制剂的化合物及其组合物的化学合成方法，以及治疗usp1相关的疾病或病症的方法。
背景技术：
1、泛素化是生物体内常见的生物作用，主要在一系列特殊的酶(泛素结合酶和泛素链接酶等)的作用下，泛素(一种76个氨基酸组成的小蛋白)对目标蛋白进行特异性修饰的过程。该过程可以通过多聚泛素化调控目标蛋白的降解，也可以通过简单泛素化使泛素化后的蛋白参与不同的细胞通路的调控。
2、去泛素化酶(deubiquitinase，dub)可以去除泛素化蛋白上的泛素分子，承担平衡或逆转泛素化修饰的功能。分为7个家族，分别为usp，uch，senp，jamm，out，mjd，mindy，由100余种人类基因编码组成。其中，包含50多个蛋白成员的最大的家族为泛素特异性蛋白酶(usp)。
3、usp1隶属于泛素特异性蛋白酶(usp)家族，目前发现usp1主要分布与细胞核内，参与dna相关的生物过程。usp1的全长人源蛋白包含785个氨基酸，其催化活性主要由cys90、his593和asp751的催化三联体承担。该蛋白本身无明显的去泛素化活性，但当其与usp1相关因子1(uaf1)结合形成二元异源复合体时，可表现出明显的去泛素化活性。研究表明，usp1与多种生物功能相关，尤其是肿瘤的发生、生长和分化等，参与dna损伤应答(dna-damage response，ddr)过程。
4、例如，在范可尼贫血通路(fanconi-anemia-pathway，fa pathway)中，针对跨链交联(insterstrand crosslinks,icl)的dna损伤，八种fa通路中的蛋白组装成具有泛素e3连接酶活性的核复合物，在dna损伤部位对fand2和fanci进行单泛素化。单泛素化的fancd2和fanci(ub-fancd2/ub-fanci)招募特异性核酸酶、聚合酶等对损伤进行修复。修复完成后，由usp1执行去泛素化过程完成循环(nijman s.m.,huang t.t.,dirac a.m.,brummelkampt.r.,kerkhoven r.m.,d'andrea a.d.,&bernards r.(2005).the deubiquitinatingenzyme usp1 regulates the fanconi anemia pathway.mol cell,17(3),331-339.)。
5、而在另一种dna损伤修复过程跨损伤合成(translesion synthesis，tls)中，usp1也起到至关重要的作用。单泛素化pcna(ub-pcna)促进特异性tls聚合酶的募集，可绕过损伤位点进行修复(friedberg e.c.,lehmann a.r.,fuchs r.p.,trading places:how dodna polymerases switch during translesion dna synthesis？mol cell(2005),18(5):499–505.)。usp1/uaf1也可以通过与rad51ap1相互作用，促进dna同源重组(hr)修复。uaf1介导usp1和rad51ap1之间的相互作用。usp1或uaf1的缺失会导致rad51ap2的稳定性降低。在表达rad51ap1突变体的细胞中，由于uaf1与rad51ap1无法相互作用，细胞在丝裂霉素c处理后可观察到染色体畸变增加。因此，usp1除可以通过fancd2去泛素化促进hr修复，也通过与rad51ap1相互作用促进hr修复。(cukras s.,lee e.,palumbo e.,benavidez p.,moldovan g.l.,kee,y.(2016).the usp1-uaf1 complex interacts with rad51ap1 topromote homologous recombination repair.cell cycle.15(19):2636-2646.)
6、以上细胞通路，尤其是pcna和fancd2调控的dna损伤应答(ddr)通路，在dna交联剂诱导的dna损伤的修复中起到至关重要的作用，对于dna交联剂如顺铂、丝裂霉素c、二环氧丁烷、电离辐射和紫外线辐射引起的dna损伤的修复是必不可少的。在鸡dt40细胞中，分别或共同敲除usp1、uaf1，三种克隆均对化学交联剂、拓扑异构酶毒物喜树碱和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(parp)表现出相似的敏感性，表明usp1/uaf1复合物是细胞对dna损伤反应的调节因子。(murai j.,yang,k.,dejsuphong d.,hirota k.,takeda s.,&d'andreaa.d.(2011).the usp1/uaf1 complex promotes double-strand break repair throughhomologous recombination.mol cell biol,31(12),2462-2469.)
7、brca1缺陷型肿瘤细胞在同源重组修复和复制叉稳定性方面存在缺陷，导致parp抑制剂敏感性。在brca1突变的肿瘤中，usp1的敲除或抑制导致brca1缺陷细胞的dna复制分叉不稳定和生存能力降低，表明brca1与usp存在合成致死关系。usp1与分叉dna结合，在dna复制分叉处表现出dna介导的激活，保护分叉，并促进brca1缺陷细胞的存活。因此对parp抑制剂具备耐药性的brca1缺陷型肿瘤细胞，抑制usp1是一种潜在的治疗方法。(lim k.s.,lih.,roberts e.a.,gaudiano e.f.,clairmont c.,sambel l.a.,ponnienselvan k..liuj.c.,yang c.,kozono d.,parmar k.,yusufzai t.,zheng n.,d'andrea a.d.(2018).usp1 is required for replication fork protection in brca1-deficienttumors.mol cell.72(6):925-941.)
8、综上所述，靶向usp1的小分子抑制剂及其在组合物中的使用，有可能成为癌症和其他usp1相关疾病的治疗方法。
技术实现思路
1、本发明提供作为usp1抑制剂的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：
2、
3、其中，
4、x选自ch和n；
5、r1选自取代或未取代的c6-c12芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基；特别地，选自取代或未取代的c6-c10芳基，取代或未取代的5-10元杂芳基，其中杂原子为1、2或3个氮原子；更特别地，选自取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的吲唑基，其中，用于取代的取代基各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，氨基，被1或2个c1-c6烷基取代的氨基；特别地，用于取代的取代基各自独立地选自c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，氨基，被1或2个c1-c3烷基取代的氨基；例如用于取代的取代基各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯中的1、2或3个；
6、r2选自氢和c1-c6烷基；特别地，选自氢和c1-c3烷基；
7、r3、r4相同或不同且彼此独立地选自氢和c1-c6烷基；特别地，选自氢和c1-c3烷基；
8、r5选自被r6取代或未取代的c6-c12芳基，被r6取代或未取代的5-10元杂芳基；特别地，选自被r6取代或未取代的c6-c10芳基，被r6取代或未取代的5-10元杂芳基，其中杂原子为1、2或3个氮原子；更特别地，选自被r6取代或未取代的苯基，被r6取代或未取代的吡啶基，被r6取代或未取代的噻吩基，被r6取代或未取代的吡唑基，被r6取代或未取代的喹啉基，被r6取代或未取代的呋喃基，其中，未取代表示r6不存在，
9、r6表示r5上的1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，c6-c12芳基，5-10元杂芳基，-c(o)oc1-c6烷基，羧基，-c(o)nr7r8，-so2nh2，-so2n(c1-c6烷基)2，卤素，cn，no2，nr9r10，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基，氧代(＝o)；特别地，r6表示r5上的1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，c6-c10芳基，杂原子为1、2或3个氮原子的5-10元杂芳基，-c(o)oc1-c3烷基，羧基，-c(o)nr7r8，-so2nh2，-so2n(c1-c3烷基)2，卤素，cn，no2，nr9r10，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c3烷基，c3-c6环烷基，氧代(＝o)；更特别地，r6表示r5上的1、2或3个取代基且各自独立地选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环丁基，环戊基，苯基，吡唑，咪唑，三唑，吡啶，吡唑并吡啶，苯并咪唑，-c(o)och3，羧基，-c(o)nr7r8，-so2nh2，-so2n(ch3)2，卤素，cn，no2，nr9r10，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，卤素，cf3，chf2，cd3，环丙基，环丁基，环戊基，氧代(＝o)；
10、r7和r8各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，其中用于取代的取代基选自卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基；特别地，各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，其中用于取代的取代基选自卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，c3-c6环烷基；更特别地，各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，三氟甲基亚乙基，环丙基亚乙基；
11、或者r7、r8和与其相连的氮原子形成c1-c6烷基取代或未取代的5-7元杂环烷基；特别地，形成c1-c3烷基取代或未取代的5-7元氮杂环烷基，更特别地，形成哌嗪基，吡咯烷基，4-甲基哌嗪基，2-甲基吡咯烷基；
12、r9和r10各自独立地选自氢，c1-c6烷基，c1-c6烷酰基，c3-c6环烷基甲酰基，c1-c6烷基磺酰基；特别地，各自独立地选自氢，c1-c3烷基，c1-c3烷酰基，c3-c6环烷基甲酰基，c1-c3烷基磺酰基；更特别地，各自独立地选自氢，甲基，乙基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，环丙基甲酰基，环丁基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基。
13、例如，在一个实施方式中，
14、x选自ch和n；
15、r1选自取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的吲唑基，其中，用于取代的取代基各自独立地选自c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，氨基，被1或2个c1-c3烷基取代的氨基；
16、r2选自氢和c1-c6烷基；
17、r3、r4彼此独立地选自氢和c1-c6烷基；
18、r5选自被r6取代或未取代的c6-c10芳基，被r6取代或未取代的5-10元杂芳基，其中杂原子为1、2或3个氮原子；未取代即表示r6不存在，
19、r6表示r5上的1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，c6-c10芳基，杂原子为1、2或3个氮原子的5-10元杂芳基，-c(o)oc1-c3烷基，羧基，-c(o)nr7r8，-so2nh2，-so2n(c1-c3烷基)2，卤素，cn，no2，nr9r10，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c3烷基，c3-c6环烷基，氧代(＝o)；
20、r7和r8各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，其中用于取代的取代基选自卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，c3-c6环烷基；
21、或者r7、r8和与其相连的氮原子形成c1-c3烷基取代或未取代的5-7元氮杂环烷基；
22、r9和r10各自独立地选自氢，c1-c3烷基，c1-c3烷酰基，c3-c6环烷基甲酰基，c1-c3烷基磺酰基。
23、例如，在一个实施方式中，
24、r1选自取代或未取代的苯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的吲唑基，其中，用于取代的取代基各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯中的1、2或3个；
25、其它取代基分别如上所述。
26、例如，在一个实施方式中，
27、r5选自被r6取代或未取代的c6-c12芳基，被r6取代或未取代的5-10元杂芳基；未取代即表示r6不存在，
28、r6表示r5上的1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，c6-c12芳基，5-10元杂芳基，-c(o)oc1-c6烷基，羧基，-c(o)nr7r8，-so2nh2，-so2n(c1-c6烷基)2，卤素，cn，no2，nr9r10，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基，氧代(＝o)；
29、r7和r8各自独立地选自氢，取代或未取代的c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，其中用于取代的取代基选自卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基；
30、或者r7、r8和与其相连的氮原子形成c1-c3烷基取代或未取代的5-7元氮杂环烷基，
31、r9和r10各自独立地选自氢，c1-c6烷基，c1-c6烷酰基，c3-c6环烷基甲酰基，c1-c6烷基磺酰基；
32、其它取代基分别如上所述。
33、在优选的实施方案中，本发明涉及usp1抑制剂的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：
34、x选自：-ch＝、-n＝。
35、在优选的实施方案中，本发明涉及usp1抑制剂的通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：
36、r1选自：
37、
38、其它取代基分别如上所述。
39、在优选的实施方案中，本发明涉及usp1抑制剂的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：
40、r2选自h；
41、在优选的实施方案中，本发明涉及usp1抑制剂的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：
42、r3和r4相同或不同的且彼此独立地选自选自：h、甲基；
43、选自：
44、
45、
46、
47、根据本发明，所述通式(i)化合物由如下通式(i-1)所示：
48、
49、其中，x，r1，r2，r3，r4，r6的定义分别如上所述。
50、根据本发明，所述通式(i)化合物由如下通式(i-2)所示：
51、
52、其中，x，r2，r3，r4，r6的定义分别如上所述；
53、r’不存在，或者表示1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，氨基，被1或2个c1-c6烷基取代的氨基；特别地，r’不存在，或者表示1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c3烷氧基，c3-c6环烷基，氨基，被1或2个c1-c3烷基取代的氨基；更特别地，r’不存在，或者表示1、2或3个取代基且各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯。
54、在优选的实施方案中，本发明涉及usp1抑制剂的通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，其中：其化合物选自：
55、
56、
57、
58、
59、根据本发明的另一方面，提供一种式(i)化合物的制备方法，其通过如下路线之一进行：
60、路线一：
61、
62、化合物1在碱性条件下与卤化物于溶剂中反应得到化合物2-1，其在催化剂存在下与反应得化合物i-a；其中r1和r5以及r6分别如上所述，y表示卤素；
63、例如，实施例1-23可通过路线一制备；
64、路线二：
65、
66、化合物1在碱性条件下与卤化物于溶剂中反应得到化合物2-2，其在催化剂存在下与反应得化合物3-2，化合物3-2在催化剂与碱的存在下与反应得i-b；
67、其中r1分别如上所述，r5为c6-c12芳基，r6表示1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，c6-c12芳基，5-10元杂芳基，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基，氧代(＝o)；
68、路线三：
69、
70、化合物1-3在催化剂存在下于碱性条件中与卤化物在溶剂中反应得到化合物2-3，其在催化剂存在下与cbr4反应得化合3-3，化合物3-3在碱性条件下与于溶剂中反应得化合物4-3，化合物4-3在催化剂存在下与反应得i-c；
71、其中r1分别如上所述，r5为c6-c12芳基，r6表示1、2或3个取代基且各自独立地选自c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c3-c8环烷基，c6-c12芳基，5-10元杂芳基，其中，r6任选地被1、2或3个以下基团取代：c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，卤素，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷基，被1、2或3个卤原子取代的c1-c6烷氧基，被1、2或3个氘原子取代的c1-c6烷基，c3-c8环烷基，氧代(＝o)；y表示卤素。
72、例如，实施例24-62可通过路线二或路线三制备；
73、路线四：
74、
75、化合物1在碱性条件下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯于溶剂中反应得到化合物2-4，其在催化剂存在下与反应得化合物i-d，化合物i-d在碱性条件下反应生成化合物i-e，化合物i-e在溶剂与碱的存在下与反应得化合物i-f，
76、其中，r1、r7和r8分别如上所述；
77、例如，实施例63-78可通过路线四制备；
78、路线五：
79、
80、化合物1在碱性条件下与1-(溴甲基)-4-硝基苯于溶剂中反应得到化合物2-5，其在催化剂存在下与反应得化合物i-g，化合物i-g在溶剂中于锌粉存在下与氯化铵反应生成化合物i-h，化合物i-h在溶剂与碱的存在下与反应得化合物i-i，
81、其中，r1分别如上所述，r9’不为c1-c6烷基，c3-c6环烷基；
82、例如，实施例79-86可通过路线五制备；
83、路线六：
84、
85、化合物1-6与在溶剂中于酸性条件下反应得到化合物2-6，化合物2-6在碱性条件下环合形成化合物3-6，化合物3-6与于溶剂中在碱性条件下反应得到化合物4-6，其与在催化剂和碱存在下生成化合物i-j，
86、其中r1，r5，r6分别如上所述，例如，实施例87-93可通过或类似于路线六制备。
87、以上各路线中所采用的溶剂、碱、酸、催化剂等本领域技术人员可通过所掌握的技能或借鉴本公开获得。
88、根据本发明的另一方面，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
89、根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗和/或预防由泛素特异性蛋白酶1(usp1)的活性引起的或与其相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括给与对象施用有效量的上述通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，或所述药物组合物。
90、根据本发明的另一方面，本发明还涉及包含根据本发明的一种或多种上述通式(i)的化合物、或其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，或所述药物组合物用于制备治疗和/或预防由泛素特异性蛋白酶1(usp1)活性引起的疾病的药物的用途。
91、在优选的实施方案中，所述疾病或障碍是：癌症；优选地，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胃癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肾盂和输尿管癌、睾丸癌、尿道癌、肾母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、黑色素瘤、皮肤癌、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、神经母细胞瘤、垂体肿瘤。进一步优选地，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌。
92、如本文所用，术语“烷基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指直链或支链脂族饱和烃。在一些实施方式中，例如“c1-c6烷基”表示直链或支链的含有1-6个(1、2、3、4、5、6个)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
93、如本文所用，术语“亚烷基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性的直链亚烷基包括-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-等。
94、如本文所用，术语“烷氧基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指式-ora1的基团，其中ra1为烷基。本发明所述“c1-c6烷氧基”指“c1-c6烷基-o-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
95、如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。
96、如本文所用，术语“卤代”是指所述基团中任意一个或多个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
97、如本文所用，术语“卤代烷基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方式中，卤代烷基是被1、2或3个卤原子取代的烷基，例如，包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟丙基等。
98、如本文所用，术语“c1-6烷基磺酰基”指“c1-6烷基-so2-”基团，其中，c1-6烷基如上所述。
99、如本文所用，术语“环烷基”单独或作为另一基团的一部分使用时，是具有例如3至8个环碳原子的单环饱和碳环基(例如“c3-c8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3-c6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5-c6环烷基”)。环烷基例如包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
100、如本文所用，术语“杂环烷基”单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫)的3至10元非芳族环系统的基团(“3-10元杂环基”)。在化合价允许的情况下，在含有一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳或氮原子。
101、如本文所用，术语“芳基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有在芳香环系统(“c6-14芳基”)中提供的6-14个碳原子和0个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。
102、如本文所用，术语“杂芳基”，单独或作为另一基团的一部分使用时，是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫)的5-10元单环或双环4n+2芳环系统(例如，具有在环阵列中共享的6或10个π电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。在化合价允许的情况下，在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(如2-吲哚基)或不包含杂原子的环(如5-吲哚基)。
103、示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不限于，吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不限于，咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不限于，三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不限于，哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有3个或4个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不限于，氮杂基(azepinyl)、氧杂基(oxepinyl)和硫杂基(thiepinyl)。示例性的9元杂芳基(5,6-双环杂芳基基团)包括但不限于，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的10元杂芳基(6,6-双环杂芳基基团)包括但不限于，萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
104、如本文所用，术语“同位素取代衍生物”是指存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物，例如其中一个氢原子被氘原子取代的氘类似物。
105、如本文所用，“取代”是指一个基团代替另一个基团中的一个或多个氢；
106、如本文所用，基团a-b表示a基团取代b基团上的氢并将通过b基团的碳连接母核或其他基团，例如c1-c6烷基氨基表示氨基上的氢被c1-c6烷基取代并通过n连接母核或其他基团。
107、如本文所用，术语“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
108、如本文所用，术语“药学上可接受的载体”用于将本发明的活性物质或其生理上可接受的盐传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
109、有益效果
110、本发明化合物显示出优异的对usp1/uaf1酶的抑制活性，有望用于癌症和其他usp1相关疾病的治疗，本发明化合物可对相关癌症细胞产生较为明显的生长抑制效果。优选地，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胃癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肾盂和输尿管癌、睾丸癌、尿道癌、肾母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、黑色素瘤、皮肤癌、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、神经母细胞瘤、垂体肿瘤。进一步优选地，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌。
1.通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：
2.如权利要求1所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
3.如权利要求1或2所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
4.如权利要求1至3中任一项所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
5.如权利要求1或2所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
6.如权利要求1或2所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
7.如权利要求1所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物：其中，
8.一种药物组合物，其包含一种或多种如权利要求1至7中任一项所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，和任选的药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的通式(i)的化合物、其对映体、非对映体、互变体、盐、晶型、溶剂化物和/或同位素取代衍生物，或权利要求8所述的药物组合物用于制备治疗和/或预防由泛素特异性蛋白酶1(usp1)活性引起的疾病的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述疾病为癌症，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胃癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肾盂和输尿管癌、睾丸癌、尿道癌、肾母细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、毛细胞白血病、黑色素瘤、皮肤癌、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、儿童横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、神经母细胞瘤、垂体肿瘤。
