本发明涉及一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体，属于有机合成领域。
背景技术：
1、wo2015092431a1和cn110603256a公开了二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物具有激酶(例如，wee-1)抑制作用，可用于治疗与核酪氨酸激酶(wee-1)相关的疾病，例如，癌症。其中，如下式i所示化合物显示出增强的wee-1激酶抑制作用和效力，较强的大鼠体内代谢稳定性、较强的大鼠中暴露量和/或较强的大鼠中生物利用度。
2、
3、现有技术中，cn110603256a公开了如下所示的路线制备上述目标产物：
4、
5、其中，step1的制备方法复杂，需采用较危险的强氧化剂(3-氯过氧苯甲酸)反应，3-氯过氧苯甲酸还是一种自由基引发剂，这会导致反应体系变杂，难以纯化，采用快速液相色谱法才能纯化产物，才可达66％的收率。
6、step3的制备过程中需采用较危险并且有毒的甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应。现有技术采用上述复杂的制备和后处理操作，以及复杂的设备(快速液相色谱法)制备式i所示化合物，难以大量生产，不利于工业化应用。
7、申请人还进一步发现step1涉及的反应对底物有一定的限制，如式a所示的化合物则难以发生该反应(参考本技术对比例1)，这也使得cn110603256a不得不选用更为冗长的直线型合成(linear synthesis)，降低了合成效率，从而使得三步反应的总收率仅有39％。
8、综上所述，本领域亟待开发一种方法简单、操作便捷，不采用危险且有毒的试剂和复杂的设备即可制备式i所示化合物的制备方法。
技术实现思路
1、为克服现有技术中多次采用危险试剂和复杂操作的技术问题，从而提出一种二氢嘧啶酮并嘧啶类化合物的制备方法及中间体，该制备方法通过全新的中间体，在保证收率的情况下，能够避免使用危险的试剂和复杂的设备，制备和后处理过程简单便捷，更有利于工业化利用。
2、本发明提供了一种如式f所示的化合物，
3、
4、本发明还提供了一种如式g所示的化合物，
5、
6、本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂1中，如式g所示化合物与如式a所示化合物发生取代反应，制得如式i所示化合物；
7、
8、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂1选自如下任意一种或多种组合：叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚。
9、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的式g所示化合物与如式a所示化合物的摩尔比为1：(0.8-2.0)。具体可选1：1。
10、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的式g所示化合物与有机溶剂1的用量条件为(0.1-1.0)g/ml。进一步可选(0.4-0.5)g/ml。
11、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，还包括加入三氟乙酸，所述的三氟乙酸与式g所示化合物的摩尔比为(0.8-2.0)：1。具体可选1：1。
12、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，所述的取代反应的温度为80-120℃；时间为3-6h。
13、某一优选方案中，所述的如式i所示化合物的制备方法中，反应结束后，经过如下后处理：反应结束后，收集反应液，旋干溶剂，加水稀释，调节ph至8-9，然后使用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，旋干溶剂，柱层析纯化。
14、某一优选方案中，所述的如式i所示的化合物的制备方法中，还包括以下步骤：在有机溶剂2、碱性试剂1和氯化试剂1中，如式f所示化合物发生取代反应，制得如式g所示化合物；
15、
16、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的有机溶剂2选自如下任意一种或多种组合：乙腈、二氯甲烷、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
17、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的碱性试剂1选自如下任意一种或多种组合：n，n-二乙基苯胺、三乙胺、二异丙基乙基胺。
18、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的氯化试剂1选自如下任意一种或多种组合：三氯氧磷、五氯化磷、三苯基二氯化膦。
19、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的式f所示化合物与碱性试剂1的摩尔比为1：(1-10)。
20、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的式f所示化合物与氯化试剂1的摩尔比为1：(10-30)。
21、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，所述的式f所示化合物与有机溶剂2的用量条件为0.1-0.5g/ml；进一步可选0.1-0.2g/ml。
22、某一优选方案中，所述的式f所示化合物发生的取代反应中，反应的温度为80-90℃，时间为3-48h。
23、某一优选方案中，所述的如式g所示的化合物的制备方法中，还包括以下步骤：在溶剂和碱性试剂2的存在下，如式e所示化合物发生取代反应，制得如式f所示化合物；
24、
25、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生的取代反应中，溶剂选自如下任意一种或多种组合：乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、水。
26、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生的取代反应中，碱性试剂2自如下任意一种或多种组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯。
27、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生的取代反应中，式e所示化合物与碱性试剂2的摩尔比为1：(2-8)；具体可选1：5。
28、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生的取代反应中，式e所示化合物与溶剂的用量条件为(0.05-0.5)g/ml；具体可选0.1g/ml。
29、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生的取代反应中，反应的温度为60-80℃，时间为5-8h。
30、某一优选方案中，所述的如式i所示的化合物的制备方法中，还包括以下步骤：在有机溶剂3和氯化试剂2中，如式e所示化合物发生取代反应，制得如式g所示化合物；
31、
32、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生取代反应中，有机溶剂3选自如下任意一种或多种：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
33、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生取代反应中，氯化试剂2为磺酰氯。
34、某一优选方案中，式e所示化合物与氯化试剂2的摩尔比为1:(1-10)。
35、某一优选方案中，所述的式e所示化合物发生取代反应中，将式e所示化合物溶于乙腈中，获得反应液a；将氯化试剂溶于二氯甲烷中，获得反应液b；将反应液b滴加到反应液a中，室温搅拌反应一段时间。
36、某一优选方案中，反应液a的浓度为20-60mg/ml；具体可选50mg/ml。
37、某一优选方案中，反应液b的浓度为150-250mg/ml；具体可选190mg/ml。
38、本发明还提供了一种如式g所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂、碱性试剂和氯化试剂中，如式f所示化合物发生取代反应，制得如式g所示化合物；
39、
40、某一优选方案中，所述如式g所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
41、本发明还提供了一种如式f所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂和碱性试剂的存在下，如式e所示化合物发生取代反应，制得如式f所示化合物；
42、
43、某一优选方案中，所述如式f所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
44、本发明还提供了一种本发明还提供了一种如式g所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂和氯化试剂中，如式e所示化合物发生取代反应，制得如式g所示化合物；
45、
46、某一优选方案中，所述如式g所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
47、本发明还提供了一种如式a所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂4中，如式b所示化合物与还原剂发生还原反应，制得如式a所示化合物；
48、
49、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，有机溶剂4为乙醇。
50、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，还原剂选自单质铁、单质锡、氯化亚锡、单质锌、硫化钠、连二硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、氢气、水合肼、环己烯、异丙醇、甲酸铵、氢化铝锂。
51、某一优选方案中，当还原剂为氢气、水合肼、环己烯、异丙醇、甲酸铵时，反应还需要添加还原催化剂，还原催化剂选自雷尼镍、pd(oh)2/c、pd/c或pt/c中的一种或多种。
52、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，式b所示化合物与有机溶剂4的用量条件为0.05-0.5g/ml。具体可选0.1g/ml。
53、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，当还原剂为氢气时，式b所示化合物与还原催化剂的质量比为1：(0.02-0.1)。
54、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，还原反应的温度为70-80℃，时间为10-30h。
55、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，还包括如下步骤：在有机溶剂5、过渡金属催化剂中，如式c所示化合物和如式h所示化合物发生偶联反应，制得如式b所示化合物；
56、
57、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，式c所示化合物和如式h所示化合物的摩尔比为1：(0.8-2.0)。
58、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，过渡金属催化剂选自如下任意一种或多种：1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯化钯、溴[双(2-二苯基膦苯基)醚](2，4，6-三甲基苯基)镍(ii)。
59、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，式c所示化合物与过渡金属催化剂的摩尔比为1：(0.015-0.1)。
60、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，有机溶剂5选自如下任意一种或多种：二氧六环、乙醇、甲苯。
61、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，式c所示化合物与有机溶剂5的用量条件为0.01-0.1g/ml。
62、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，所述的偶联反应还包括加入碱试剂，所述碱试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、氢氧化钡。
63、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法中，所述的偶联反应的温度为80-90℃；时间为2-5h。
64、本发明还提供了一种如式b所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂、金属钯催化剂中，如式c所示化合物和如式h所示化合物发生偶联反应，制得如式b所示化合物；
65、
66、某一优选方案中，所述如式b所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
67、本发明还提供了一种如式a所示化合物的制备路线，其包括如下步骤：如式c所示化合物和如式h所示化合物发生偶联反应，制得如式b所示化合物；如式b所示化合物与还原剂发生还原反应，制得如式a所示化合物；
68、
69、某一优选方案中，所述如式a所示化合物的制备方法的各反应条件如上所述。
70、本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备路线，其包括如下步骤：如式e所示化合物发生取代反应制得如式f所示化合物，如式f所示发生取代反应制得如式g所示化合物，如式g所示化合物和如式a所示化合物发生取代反应制得如式i所示化合物；
71、
72、本发明还提供了一种如式i所示化合物的制备路线，其包括如下步骤：如式e所示化合物发生取代反应制得如式g所示化合物，如式g所示化合物和如式a所示化合物发生取代反应制得如式i所示化合物；
73、
74、本发明的有益效果
75、本发明通过新中间体化合物f和g，提供了一种全新的制备式i所示化合物的制备方法，该制备方法采用了会聚式合成(convergent synthesis)路线，先由式e化合物合成了式g化合物，再由式g化合物和式a化合物反应得到式i化合物，这样的合成路线不仅能够将反应收率从现有技术的39％提升到了50％，而且避免采用有毒的试剂和复杂的设备，且制备和后处理操作便捷，从而更有利于工业化的应用。
76、本发明通过新中间体化合物g，提供了一种全新的制备式i所示化合物的制备方法，该制备方法缩短反应路线、避免采用有毒的试剂和复杂的设备，且制备和后处理操作便捷，有利于工业化的应用。
77、本发明通过一种与现有技术完全不同方法制备式a所示化合物，采用式b所示化合物和对应的制备方法，能够高选择性地制得式a所示化合物。
1.一种如式g所示的化合物，
2.一种应用权利要求1所述的式g所示的化合物制备如式i所示化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂1中，如式g所示化合物与如式a所示化合物发生取代反应，制得如式i所示化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的式g所示化合物与如式a所示化合物的摩尔比为1：(0.8-2.0)；所述的式g所示化合物与有机溶剂1的用量条件为(0.1-1.0)g/ml；所述方法还包括加入三氟乙酸，所述的三氟乙酸与式g所示化合物的摩尔比为(0.8-2.0)：1。
4.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.一种如式f所示的化合物，
6.一种权利要求5所述的化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂和碱性试剂2的存在下，如式e所示化合物发生取代反应，制得如式f所示化合物；
7.一种应用权利要求5所述的式f所示的化合物制备如式i所示化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.根据权利要求2或7所述的方法，其特征在于，所述式a所示化合物的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂4、还原剂中，如式b所示化合物发生还原反应，制得如式a所示化合物；
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式b所示化合物的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂5、过渡金属催化剂中，如式c所示化合物和如式h所示化合物发生偶联反应，制得如式b所示化合物；
10.一种如式i所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
