本发明涉及o-取代酪氨酸类化合物合成方法，特别涉及到光延法合成o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸及其类似物。
背景技术：
1、o-取代酪氨酸广泛应用于多肽药物的合成和筛选，而o-（2-氨基乙基）-l-酪氨酸作为其中重要的一类，近年来引起药物学家的大量关注。例如阿斯利康用于治疗固体肿瘤的a5b1拮抗剂（wo2007/141473）和上海药物所用于治疗ii型糖尿病的酪氨酸类化合物（ep1591440）。目前o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成仅有两种方法报道。第一种方法是康化（上海）新药研发有限公司的亲核取代方（cn110015978a）。该方法纯化方法简便，易于操作，适于放大生产。但由于生产过程中用到氢化手段脱除保护基，对反应装置的要求较高，且钯碳的高价格也导致最终的生产成本较高。第二种方法“药物化学”（j. med. chem., 2015, 58(6), pp 2855-2861)采用光延法引入取代基。由于后处理需过柱提纯，放大生产成本很高。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，主要解决目前合成方法存在的放大生产成本高及生产条件苛刻的技术问题。
2、本发明技术方案如下：o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，包括以下步骤：
3、(1) l-酪氨酸甲酯盐酸盐溶于四氢呋喃和水，加入碳酸氢钠和fmoc-osu或cbz-osu或alloc-cl中的一种，得到化合物1，产物可直接用于下步反应；
4、(2) 化合物1和n-boc乙醇胺溶于有机溶剂，加入三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯反应，所得粗品用石油醚/二氯甲烷打浆可除去大部分三苯氧磷和偶氮二羧酸二异丙酯副产物，得到化合物2，直接用于下步反应；
5、(3) 化合物2溶于四氢呋喃和水，加入氢氧化锂零摄氏度或室温水解反应，处理所得粗品经石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水打浆过滤得目标产物。
6、本发明的反应路线如下：
7、
8、上述反应中，步骤（1）alloc-cl在冰水浴下慢慢加入，反应温度为0-5℃。fmoc-osu或cbz-osu室温下加入，反应温度为20℃-30℃，优选反应温度25℃。步骤（2）反应温度为20-30℃，优选反应温度25℃，反应16-48小时，优选反应时间20小时。有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种，优选二氯甲烷。步骤（3）水解反应为0-25℃，反应时间1-5小时。r=fmoc时优选反应温度为0℃，反应时间5小时。r=cbz或alloc时优选反应温度为25℃，反应时间1小时。
9、本发明的有益效果是：对光延法中的溶剂及反应条件等进行了深入研究优化，避免了合成中的过柱纯化等，大大节约了成本，适用于放大生产。所用试剂便宜，反应条件简单，反应装置常规易操作。三苯基膦和diad的用量减少，同时采用合理的处理手段，避免了柱层析提纯。
1.o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（1）alloc-cl在冰水浴下慢慢加入，反应温度为0-5℃。
3.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（1）fmoc-osu或cbz-osu室温下加入，反应温度为20℃-30℃。
4.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（2）有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的一种。
5.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（2）反应温度为20-30℃，反应16-48小时。
6.根据权利要求5所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：所述第二步，反应温度为25℃，反应20小时。
7.根据权利要求4所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：所述有机溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（3）反应温度为0-25℃，反应时间1-5小时。
9.根据权利要求8所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（3）r=fmoc时，反应温度为0℃，反应时间3小时。
10.根据权利要求8所述的o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的光延合成法，其特征是：步骤（3）r=cbz或alloc时，反应温度为25℃，反应时间1小时。
