本发明涉及医药，尤其涉及一种吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物及用途。
背景技术：
1、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，sirs)是机体对感染、创伤、烧伤、手术以及缺血-再灌注等感染性或非感染性因素的严重损伤所产生的全身性的非特异性炎症反应，最终导致机体对炎症反应失控所表现的一组临床症状。
2、目前，sirs的治疗无特异性的手段，主要根据其发病机制和病理生理进程，维持sirs/cars的平衡，使机体达到稳态，阻断sirs的恶化。抗感染，清除炎症介质是sirs常见的临床干预措施。sirs确诊后，应积极寻找感染源，及时应用抗菌药物，尽早清除感染灶。许多学者主张早期(入院后4～8h)经验性应用抗菌药物。同时，行病原学培养和药物敏感试验，及时调整抗菌药物；在炎症介质的清除方面，可通过基因治疗或在基因水平上进行阻断治疗，可应用抑制炎症因子基因转录和翻译的药物如已酮可可碱、某些β受体阻滞剂、nf—κb抑制剂吡咯烷二硫氨基甲酸(pdtc)，以及tnf-α抗体、抗cd18单克隆抗体等，阻断炎症介质的释放。但实际上，这些治疗手段并未取得理想效果，甚至增加了sirs的死亡率。因此，急需新的药物来应对sirs的发生。
3、受体相互作用蛋白1(rip1)激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，简称rip1，能够参与细胞凋亡和非凋亡性细胞死亡：坏死性凋亡。rip1激酶活性最初被认为是通过控制一种称为程序性坏死的高度炎症性细胞死亡形式来诱导炎症，但后来的研究表明，激活的rip1也可以直接调节炎症细胞因子的产生和某些形式的凋亡。此外，除了在tnf受体1(tnfr1)下游发挥作用外，rip1还被证明是其他各种途径(fasl、trail、tlr3和tlr4)下游炎症的关键驱动因素。研究发现，全身炎症反应综合征的病理样本中均存在rip1激酶的激活。抑制rip1激酶的活性可以减少tnf等导致的坏死性凋亡，从而发挥发挥抗炎作用。因此，开发rip1小分子抑制剂可能对神经退行性疾病如多发性硬化症具有广泛的治疗潜力。
4、目前，全球已有多款在研rip1抑制剂。其中赛诺菲与denali therapeutics共同开发的rip1抑制剂，dnl747是一种可穿透血脑屏障(脑渗透)的小分子抑制剂，用于治疗多发性硬化症(ms)和肌萎缩侧索硬化症(als)等神经疾病，目前处于ii期临床研究。再例如，申请号为202180029050.0，发明名称为用于治疗涉及全身过度炎症反应的病症的eclitasertib，提出的rip1抑制剂方案为包括向有需要的受试者施用包含(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和/或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物的rip1抑制剂。
技术实现思路
1、针对rip1小分子抑制剂存在广泛的治疗潜力，本发明提供一类与现有rip1抑制剂不同的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，及其制备方法，及其用途。
2、吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物的结构式如式(i)所示：
3、
4、其中，r选自-h，-f，-ch3，-cf3，-och3，-ph基团中的一种。
5、优选的，所述-f基团，包括：
6、单取代基：3-f，4-f中的一种；
7、或双取代基：2-f，3-f；2-f，4-f；2-f，5-f；2-f，6-f组合中的一种。
8、优选的，所述-ch3基团，包括：
9、单取代基：2-ch3，3-ch3，4-ch3中的一种。
10、或双取代基：2-ch3，3-ch3；2-ch3，4-ch3；2-ch3，5-ch3；3-ch3，4-ch3组合中的一种。
11、优选的，所述-cf3基团，包括2-cf3，3-cf3中的一种。
12、优选的，所述-och3基团，包括：
13、单取代基：2-och3，3-och3，4-och3中的一种；
14、双取代基：2-och3，4-och3；2-och3，5-och3；3-och3，4-och3组合中的一种
15、优选的，所述-ph基团，包括4-ph，[2,3]-ph中的一种。
16、本发明还提供一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物作为rip1抑制剂的应用。
17、本发明还提供一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的应用。
18、有益效果：本发明的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物可以抑制rip1的活性，降低炎症损伤，可用于治疗全身炎症反应综合征的药物。
1.吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：结构式如式(i)所示：
2.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：所述-f基团，包括：
3.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：所述-ch3基团，包括：
4.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：所述-cf3基团，包括2-cf3，3-cf3中的一种。
5.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：所述-och3基团，包括：
6.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物，其特征在于：所述-ph基团，包括4-ph，[2,3]-ph中的一种。
7.一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物作为rip1抑制剂的应用。
8.一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物衍生物在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的应用。
