本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、抑郁症(mdd)，又称抑郁障碍，是一种具有高发病率、高复发率、高自杀率的精神障碍性疾病。临床表现为显著持久的情绪低落、食欲减退、兴趣缺乏、思维迟缓、对社会活动失去参与感，严重的患者会伴随幻觉，甚至有自残、自杀的行为，严重危害人类健康。随着患病人数的增长，抑郁症逐步成为一个不容忽视的社会问题。目前治疗抑郁症主要是口服化学合成的药物，普遍存在有效率低、成瘾性大、不良反应严重、患者依从性差等问题，因此需要对治疗抑郁症的药物进行进一步的研究。
2、药效团拼合，即将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子，使这个分子本身或其代谢产物作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用以提高疗效。因此，可以设计与合成同时靶向两个或多个靶点的抗抑郁的药物，以进一步提高其抗抑郁活性。多靶点抗抑郁药物不仅可以提高治疗效果，而且有可能避免多种药物联合用药而导致的药物相互作用，较低副作用，在抑郁症的治疗中具有重要的意义。
3、组蛋白去乙酰化酶(hdac)被认为是抗抑郁药物的新靶点。已有研究表明，异羟肟酸是有效的hdac抑制剂。例如，公开号为cn108602812a的专利说明书公开了一种可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟肟酸类化合物，可用于治疗抑郁等精神障碍。又如，公开号为cn106458856a的专利说明书公开了一种组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(lsd1)和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)的抑制剂，可用于治疗抑郁等神经退行性疾病。伏立诺他(saha)是经典的hdac抑制剂之一，已有研究表明抑郁小鼠长期给予saha可以有效缓解小鼠的抑郁样行为，表明hdac可能是抗抑郁药开发中一种有效的治疗策略。
4、氟西汀(n-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，fluoxetine)是经典的单胺类抗抑郁药物之一，其通过抑制五羟色胺转运体(5-htt)重吸收，从而提高突出间隙中五羟色氨(5-ht)的含量，以达到抗抑郁的效果。但氟西汀具有强烈的胃肠道反应、头痛失眠等副作用，严重时甚至可能会引发神经系统疾病，如产生幻觉等。
5、将氟西汀与hdac抑制剂通过药效团拼合原理进行组合，获得新型的抗抑郁的药物同时具有5-htt和hdac的抑制活性，从而达到提高抗抑郁活性的目的，对于提高抗抑郁的治疗效果具有广阔的发展前景。此外，本发明还对其制备方法和药理活性进行了研究。
技术实现思路
1、本发明提供了一类靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，在设计策略上优于氟西汀化合物，引入了可提高抗抑郁活性的异羟肟酸结构，提高了抗抑郁活性，并且对目前使用的抗抑郁化合物的治疗时间长、副作用大等缺点具有良好的改善。
2、靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，所述靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂的结构式如式(i)或(ii)所示：
3、
4、其中：
5、r1、r2分别独立选自含杂原子的直链或环状结构；
6、r3为且与-nh-oh形成酰胺键。
7、进一步的，r1、r2分别独立选自c1-c10的含氮或氧原子的直链烷基或c1-c10的含氮或氧原子的环状结构。
8、更进一步的，r1选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、且r1为含氧直链烷基时与-nh形成c-n键，r1为含氮环状结构时与-nh形成n-n键；
9、r2选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、且r2为含氧直链烷基时氧端与r3连接，r2为含氮环状结构时与r1连接形成r1-n键；
10、r3为时，其苯环上的取代基为对位。
11、再更进一步的，r1选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、
12、r2选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、
13、具体的，所述靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂选自如下结构所示的化合物ia-ih、iia-iih、iiia-iiih或iva：
14、
15、本发明基于合理药物设计原则，设计合成了具有5-htt及hdac抑制活性的多靶点、具有潜在抗抑郁活性的新型小分子化合物。
16、本发明还提供了所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂的制备方法，合成路线包括：
17、
18、
19、所述制备方法包括：
20、(s)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇1或(r)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇1’通过光延反应得到中间体2或中间体2’；
21、中间体2或中间体2’与邻苯二甲酰亚胺钾通过亲核取代反应得到中间体3或中间体3’；
22、中间体3或中间体3’通过肼解反应得到中间体4或中间体4’；
23、羟基苯甲酸甲酯5或羟基肉桂酸甲酯7与溴烷烃进行亲核取代反应得到中间体6a-6e或8a-8e；
24、1-boc-哌嗪与4-溴丁酸甲酯或4-溴苯甲酸甲酯或4-溴肉桂酸甲酯进行亲核取代反应得到中间体10、13或16；
25、中间体10、13或16脱去保护基得到中间体11、14或17；
26、中间体11、14或17与1,2-二溴丙烷或1,2-二溴丁烷进行亲核取代反应得到中间体12a-12b、15a-15b或18a-18b；
27、中间体4与中间体6a-6e、8a-8e、12a-12b、15a-15b、18a-18b或(e)-3-(4-醛基苯基)丙烯酸甲酯和卤代烷烃进行亲核取代反应得到中间体19a-19f、20a-20f或21a-21f；中间体4’与中间体8a进行亲核取代反应得到中间体21b’；
28、中间体19a-19f、20a-20f和21a-21f经过胺酯交换反应得到式(i)或(ii)所示的氟西汀衍生物ia-ih、iia-iih、iiia-iiih或iva。
29、本发明还提供了所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体在制备抗抑郁药物中的应用。所述抗抑郁药物的靶点为5-htt。
30、作为一个总的发明构思，本发明还提供了一种抗抑郁药物，含有安全有效量的所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。所述抗抑郁药物还可包括药理上可接受的盐、赋形剂、载体中的至少一种。
31、本发明与现有技术相比，有益效果有：
32、本发明的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂既具有5-htt抑制剂作用又具有hdac抑制作用，是一类以5-htt与hdac协同实现抗抑郁的多靶点氟西汀类衍生物。
1.靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，所述靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂的结构式如式(i)或(ii)所示：
2.根据权利要求1所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，r1、r2分别独立选自c1-c10的含氮或氧原子的直链烷基或c1-c10的含氮或氧原子的环状结构。
3.根据权利要求2所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，r1选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、且r1为含氧直链烷基时与-nh形成c-n键，r1为含氮环状结构时与-nh形成n-n键；
4.根据权利要求3所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，r1选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2o-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2o-、
5.根据权利要求4所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，所述靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂选自如下结构所示的化合物ia-ih、iia-iih、iiia-iiih或iva：
6.根据权利要求1-5任一项所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂的制备方法，其特征在于，合成路线包括：
7.根据权利要求1-5任一项所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体在制备抗抑郁药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的靶点为5-htt。
9.一种抗抑郁药物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-5任一项所述的靶向5-htt/hdac双靶点的抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
10.根据权利要求9所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述抗抑郁药物还包括药理上可接受的盐、赋形剂、载体中的至少一种。
