本发明属于药物化学，更具体地，本发明涉及一种索格列净-l-脯氨酸共晶体及其制备方法和应用。
背景技术：
1、索格列净(sotagliflozin)是由莱西肯医药公司(lexicon)研发的一款试验性新型口服钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2(sglt-1和sglt-2)双靶点的双重抑制剂。2023年5月，索格列净的上市申请获得fda批准，用于心力衰竭患者和有某些心血管风险因素的患者，以降低死亡、心衰住院和紧急心衰就诊的风险。
2、索格列净的化学名称为：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲基硫)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇，其结构式如式(i)所示：
3、
4、相同一个药物分子，由于其堆积或排列方式的不同，形成不同的固态形式，其具有不同理化性质。比如，对于难溶性药物，药物的无定型形式相对其他结晶形式具有不同的水溶性和生物利用度。不同的晶型也可能影响它们的溶解度、热稳定性、引湿性、流动性等其他特性。
5、依据《中国药典》，两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶，共晶属于晶型物质范畴。药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质、提高生物利用度及改善临床治疗效果的固体技术。共晶体相对不同晶型之间的特性改善具有更高的提升空间。药物的不同固体形式可能具有不同的操作性质(例如流动性、可压缩性)、溶解速率、溶解度和稳定性，所有这些性质都可影响剂型的生产。
6、原研莱西肯在专利cn102112483a中公开索格列净的无水晶型1和2。但是，晶型1的制备方式重复性较差，晶型2在高水活度环境下不稳定，研磨稳定性差，在制备制剂的过程中容易发生转晶，不利于药物开发过程的后处理。专利wo2017202351公开了索格列净晶型i～晶型ⅷ共8种晶型及其制备方法。cn 112898255a公开了form 3～5共3种晶型。wo2018067805a1公开了索格列净晶型a～晶型k共10种晶型。
7、因此，需要开发一种具有高稳定性、高溶解度、且易于放大生产的索格列净固态形式。
技术实现思路
1、基于此，本发明的目的在于提供一种索格列净-l-脯氨酸共晶体及其制备方法和应用，本发明的索格列净-l-脯氨酸稳定性高，且溶解度高。
2、实现上述发明目的的技术方案包括如下。
3、本发明的第一方面，提供了一种索格列净-l-脯氨酸共晶体，其是以摩尔比为1:1～1:2的索格列净和l-脯氨酸为原料制备而得；使用cu-kα射线测量，其以衍射角2θ表示的x射线衍射图谱在5.6°±0.2°、7.4°±0.2°、9.7±0.2°、14.8°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征衍射峰。
4、本发明的第二方面，提供了上述索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，包括以下步骤：
5、(1)、将投料摩尔比为1：1～1：2的索格列净和l-脯氨酸加入醇类溶剂中，形成混悬液；
6、(2)、将混悬液进行搅拌或研磨，过滤，干燥，即得。
7、本发明的第三方面，提供了上述索格列净-l-脯氨酸共晶体在制备治疗心力衰竭或糖尿病药物中的应用。
8、本发明的第四方面，提供了一种治疗心力衰竭或糖尿病的药物，包括上述索格列净-l-脯氨酸共晶体、及药学上可接受的载体。
9、本发明具有以下有益效果：
10、本发明的发明人发现：将索格列净和l-脯氨酸按投料摩尔比1:1～1:2制备得到的共晶体，是一种新型的晶型，该新晶型具有高的热稳定性(在40℃、75％rh的加速条件下，至少31天不发生晶型转变)，具有较高的溶解性(在水中表观溶解度相对于索格列净，提升了3.4倍)。
11、本发明的索格列净-l-脯氨酸制备方法简单，可以放大工业生产。
1.一种索格列净-l-脯氨酸共晶体，其特征在于，其是以摩尔比为1:1～1:2的索格列净和l-脯氨酸为原料制备而得；使用cu-kα射线测量，其以衍射角2θ表示的x射线衍射图谱在5.6°±0.2°、7.4°±0.2°、9.7±0.2°、14.8°±0.2°、16.8°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、22.0°±0.2°处具有特征衍射峰。
2.权利要求1所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，所述索格列净和l-脯氨酸的投料摩尔比为1：1或1：2。
4.根据权利要求2所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，所述索格列净与醇类溶剂的质量体积比为1～500mg：1ml。
5.根据权利要求3所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，所述索格列净与醇类溶剂的质量体积比为4～10mg：1ml；优选为5～7mg：1ml，更优选为6mg：1ml。
6.根据权利要求2～5任一项所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为异丙醇和/或乙醇。
7.根据权利要求6所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，所述索格列净与异丙醇的质量体积比为5～7mg：1ml，更优选为6mg：1ml。
8.根据权利要求2～5任一项所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述搅拌或研磨的温度为10℃～50℃，优选地，所述搅拌或研磨的温度为15℃～30℃；和/或，所述搅拌或研磨的时间为10min～8d，优选地，所述搅拌或研磨的时间为3d～4d。
9.权利要求1所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体在制备治疗心力衰竭或糖尿病药物中的应用。
10.一种治疗心力衰竭或糖尿病的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的索格列净-l-脯氨酸共晶体、及药学上可接受的载体。
