本发明总体上涉及可用作pd-1、pd-l1或pd-1/pd-l1相互作用的抑制剂的化合物。本文提供化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。
背景技术：
1、程序性死亡-1(cd279)是t细胞上的一种受体，已证实当该受体与其任一配体(程序性死亡-配体1(pd-l1、cd274、b7-h1)或pd-l2(cd273、b7-dc))结合时，抑制来自该t细胞受体的活化信号。当表达pd-1的t细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性。pd-1/pd-配体相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或形成自我耐受的过程中会下调免疫反应。慢性抗原刺激，例如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的刺激，会导致这样的t细胞：即表达升高水平的pd-1且就对慢性抗原的活性而言是不正常的。这被称为“t细胞耗竭”。b细胞也显示出pd-1/pd配体抑制和“耗竭”。
2、已经证明，在许多系统中使用针对pd-l1的抗体阻断pd-1/pd-l1的连接可恢复和增强t细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用pd-l1单克隆抗体的疗法。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经证明，用单克隆抗体阻断pd-1/pd-l1通路可以增强免疫反应并导致肿瘤排斥或对感染的控制。借助于pd-1/pd-l1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫反应。
3、在慢性感染系统中，对pd-1/pd-l1相互作用的干扰还显示出增强的t细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染在阻断pd-l1的情形下还表现出改善的病毒清除率和恢复的免疫力。被hiv-1感染的人源化小鼠表现出增强的针对病毒血症和cd4+t细胞的病毒性耗尽的保护作用。通过pd-l1单克隆抗体阻断pd-1/pd-l1可以在体外恢复来自hiv患者、hcv患者或hbv患者的t细胞的抗原特异性功能。
4、因此，期望获得阻断pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用的药剂。特别期望获得阻断或抑制pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用的小分子药剂。申请人已发现具有pd-1、pd-l1抑制剂活性或pd-1与pd-l1的相互作用的抑制剂的活性的小分子化合物，因此所述小分子化合物可用于治疗患有癌症、hiv、hcv和/或hbv的患者。
技术实现思路
1、本发明提供式(i)的化合物:
2、
3、其中：
4、各个n独立地为0、1、2、3或4；
5、各个z1独立地为卤素、-ora、-no2、-cn、-nrarb、-n3、-s(o)2ra、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基或-c1-6烷基c3-8环烷基；
6、其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、-n3、-ora、卤素和氰基；
7、q为芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：卤素、氧代、-ora、-sra、n3、no2、-cn、-nr1r2、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2ra、-nrac(o)ra、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)ora、-nrac(o)nr1r2、-o-c(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c1-6烷基c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和rn；
8、其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb和-c3-8环烷基；且其中所述杂芳基或杂环基基团可在氮原子上氧化以形成n-氧化物或在硫原子上氧化以形成亚砜或砜；
9、m为0、1或2；
10、各个z3独立地为卤素、氧代、-ora、sra、n3、no2、-cn、-nr1r2、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2ra、-nrac(o)ra、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)ora、-nrac(o)nr1r2、-o-c(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c1-6烷基c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和rn；
11、其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb和-c3-8环烷基；
12、各个rn独立地为-c1-6烷基nr1r2、-o-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基oc1-6烷基nr1r2、-nra-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基c(o)nr1r2、-o-c1-6烷基c(o)nr1r2、-o-c1-6烷基c(o)or1、-s-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基ora，或
13、
14、其中
15、l1独立地为键、o、nra、s、s(o)、或s(o)2；
16、v独立地选自键、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；
17、其中所述烷基、烯基或炔基基团任选独立取代有-ora、卤素、氰基、nrarb和-c3-8环烷基；
18、l2独立地为键、o、nra、s、s(o)、或s(o)2；
19、环a独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
20、其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6卤代烷基、nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、-nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)ora、-c(o)n(ra)orb、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、c3-8环烷基和c1-6烷基c3-8环烷基；
21、其中所述烷基、烯基或炔基基团任选独立取代有-ora、卤素、氰基、nrarb和-c3-8环烷基；
22、re和rw各自独立地为-nr1r2、-c1-6烷基nr1r2、-o-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基oc1-6烷基nr1r2、-nra-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基n+r1r2r3、-s-c1-6烷基nr1r2、-c(o)nr1r2、-s(o)2ra、-(ch2)us(o)2nr1r2、-(ch2)unras(o)2nrarb、-s(o)2nrac1-6烷基nr1r2、-nras(o)2c1-6烷基nr1r2、-(ch2)uc(o)nras(o)2nrarb、-(ch2)un+r1r2o-、-(ch2)up+rbrcrd、-(ch2)up+rcrdo-、-(ch2)up+o[nrarb][nrcrd]、-(ch2)unrcp(o)(orc)2、-(ch2)uch2op(o)(orc)(ord)、-(ch2)uop(o)(orc)(ord)、-(ch2)uop(o)nrarb)(ora)，或
23、
24、其中：
25、v2独立地为键、o、nra、s、s(o)、s(o)2、c(o)nra、nrac(o)、s(o)2nr1、或nras(o)2；
26、l3独立地为键、o、nra、s、s(o)、s(o)2、c(o)nra、nrac(o)、s(o)2nr1、或nras(o)2；
27、环b独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
28、t独立地为h、-ora、(ch2)qnr1r2、(ch2)qnrac(o)re或(ch2)qc(o)re；
29、p独立地为0、1、2、3、4或5；
30、q独立地为0、1、2、3、4或5；
31、u为0、1、2、3或4；
32、z为0、1、2或3；且
33、其中re和rw的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：nrarb、卤素、氰基、氧代、-ora、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c1-6氰基烷基、-c1-6烷基nrarb、-c1-6烷基oh、-c3-8环烷基和-c1-3烷基c3-8环烷基；
34、条件是v2、l3、环b和t中的至少一个包含氮原子；
35、各个r1独立地选自h、-c1-8烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c1-6烷基c(o)ora、-c2-6烯基c(o)ora、-s(o)2ra、-s(o)2ora、-s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2ra和c1-6烷基c3-8环烷基；
36、其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：-ora、-cn、-no2、卤素、c1-6烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ra、-c(o)ora、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-oc(o)nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)rb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、-c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-s(o)2ora、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-c1-6烷基s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2rb、-nrac(o)nrb、-c1-6烷基c(o)nras(o)2rb、-nrac(o)rb和-c1-6烷基nrac(o)rb；
37、各个r2独立地选自h、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c2-6烷基-ora、-c1-6烷基c(o)ora和-c2-6烯基c(o)ora；
38、其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：-ora、-cn、卤素、c1-6烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ra、-c(o)ora、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-c1-6烷基s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2rb和-nrac(o)rb；
39、或r1和r2结合以形成杂环基，其任选包含1、2或3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子，且任选取代有1至3个独立选自以下的基团：氧代、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、-ora、-cn、卤素、-c(o)ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6卤代烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、c1-6烷基c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb和c1-6烷基s(o)2nrarb；
40、各个r3独立地为h、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c2-6烷基-ora、-c1-6烷基c(o)ora或-c2-6烯基c(o)ora；
41、各个ra独立地选自h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
42、各个rb独立地选自h、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
43、或ra和rb可结合在一起以形成由3-8个环原子组成的环，所述环原子为c、n、o或s；其中所述环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：–orf、-cn、卤素、-c1-6烷基orf、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)rf、-c1-6烷基c(o)rf、-c(o)orf、-c1-6烷基c(o)orf、-nrfrg、-c1-6烷基nrfrg、-c(o)nrfrg、c1-6烷基c(o)nrfrg、-s(o)2rf、-c1-6烷基s(o)2rf、-s(o)2nrfrg、-c1-6烷基s(o)2nrfrg、-c(o)nrfs(o)2rg和–nrfc(o)rg；
44、各个rc独立地选自h、oh、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；且
45、各个rd独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-c8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
46、各个re独立地选自h、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-c3-8环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-nrfrg、-c1-6烷基nrfrg、-c(o)nrfrg、-c1-6烷基c(o)nrfrg、-nhs(o)2rf、-c1-6烷基s(o)2rf和-c1-6烷基s(o)2nrfrg；
47、各个rf独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
48、各个rg独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
49、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
50、本发明进一步提供式(i)的化合物:
51、
52、其中：
53、各个n独立地为0、1、2、3或4；
54、各个z1独立地为卤素、-ora、-no2、-cn、-nrarb、-n3、-s(o)2ra、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-o-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基或-c1-6烷基c3-8环烷基；
55、其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、-n3、-ora、卤素和氰基；
56、q为芳基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：卤素、氧代、-ora、n3、no2、-cn、-nr1r2、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2ra、-nrac(o)ra、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)ora、-nrac(o)nr1r2、-oc(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c1-6烷基c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和rn；
57、其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb和-c3-8环烷基；且其中所述杂芳基或杂环基基团可在氮原子上氧化以形成n-氧化物或在硫原子上氧化以形成亚砜或砜；
58、m为0、1或2；
59、各个z3独立地为卤素、氧代、-ora、n3、no2、-cn、-nr1r2、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2ra、-nrac(o)ra、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-nrac(o)ora、-nrac(o)nr1r2、-oc(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c1-6烷基c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和rn；
60、其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-s(o)2ra、-nras(o)2rb、-s(o)2nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb和-c3-8环烷基；
61、各个rn独立地为-c1-6烷基nr1r2、-o-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基oc1-6烷基nr1r2、-n-rac1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基c(o)nr1r2、-o-c1-6烷基c(o)nr1r2、-o-c1-6烷基c(o)or1、-s-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基ora，or
62、
63、其中
64、l1独立地为键、o、nra、s、s(o)、或s(o)2；
65、v独立地选自键、c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；
66、其中所述烷基、烯基或炔基基团任选独立取代有-ora、卤素、氰基、nrarb和-c3-8环烷基；
67、l2独立地为键、o、nra、s、s(o)、或s(o)2；
68、环a独立为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
69、其中所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：氧代、-no2、n3、-ora、卤素、氰基、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-o-c1-6卤代烷基、nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-o-c1-6烷基cn、-c(o)nrarb、-nrac(o)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)ora、-c(o)n(ra)orb、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-nras(o)2rb、-nras(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2nrarb、c3-8环烷基和c1-6烷基c3-8环烷基；
70、其中所述烷基、烯基或炔基基团任选独立取代有-ora、卤素、氰基、nrarb和-c3-8环烷基；
71、re和rw各自独立地为-nr1r2、-c1-6烷基nr1r2、-o-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基oc1-6烷基nr1r2、-nra-c1-6烷基nr1r2、-c1-6烷基n+r1r2r3、-sc1-6烷基nr1r2、-c(o)nr1r2、-s(o)2ra、-(ch2)us(o)2nr1r2、-(ch2)unras(o)2nrarb、-s(o)2nrac1-6烷基nr1r2、-nras(o)2c1-6烷基nr1r2、-(ch2)uc(o)nras(o)2nrarb、-(ch2)un+r1r2o-、-(ch2)up+rbrcrd、-(ch2)up+rcrdo-、-(ch2)up+o[nrarb][nrcrd]、-(ch2)unrcp(o)(orc)2、-(ch2)uch2op(o)(orc)(ord)、-(ch2)uop(o)(orc)(ord)、-(ch2)uop(o)nrarb)(ora)，或
72、
73、其中：
74、v2独立地为键、o、nra、s、s(o)、s(o)2、c(o)nra、nrac(o)、s(o)2nr1、或nras(o)2；
75、l3独立地为键、o、nra、s、s(o)、s(o)2、c(o)nra、nrac(o)、s(o)2nr1、或nras(o)2；
76、环b独立地为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
77、t独立地为h、-ora、(ch2)qnr1r2、(ch2)qnrac(o)re或(ch2)qc(o)re；
78、p独立地为0、1、2、3、4或5；
79、q独立地为0、1、2、3、4或5；
80、u为0、1、2、3或4；
81、z为0、1、2或3；且
82、其中re或rw的所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：nrarb、卤素、氰基、氧代、-ora、-c1-6烷基、-c1-6卤代烷基、-c1-6氰基烷基、-c1-6烷基nrarb、-c1-6烷基oh、-c3-8环烷基和-c1-3烷基c3-8环烷基；
83、条件是v2、l3、环b和t中的至少一个包含氮原子；
84、各个r1独立地选自h、-c1-8烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c1-6烷基c(o)ora、-c2-6烯基c(o)ora、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2ra和c1-6烷基c3-8环烷基；
85、其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：-ora、-cn、卤素、c1-6烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ra、-c(o)ora、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-oc(o)nrarb、nrac(o)orb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、-c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-c1-6烷基s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2rb、-c1-6烷基c(o)nras(o)2rb、-nrac(o)rb和-c1-6烷基nrac(o)rb；
86、各个r2独立地选自h、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c2-6烷基-ora、-c1-6烷基c(o)ora和-c2-6烯基c(o)ora；
87、其中各个烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代有1至4个独立选自以下的基团：-ora、-cn、卤素、c1-6烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ra、-c(o)ora、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-c1-6烷基s(o)2nrarb、-c(o)nras(o)2rb和-nrac(o)rb；
88、或r1和r2结合以形成杂环基，其任选包含1、2或3个另外的独立地选自氧、硫和氮的杂原子，且任选取代有1至3个独立选自以下的基团：氧代、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-ora、-c(o)ora、-c1-6氰基烷基、-c1-6烷基ora、-c1-6卤代烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)ra、c1-6烷基c(o)ra、-c1-6烷基c(o)ora、-nrarb、-c1-6烷基nrarb、-c(o)nrarb、-c1-6烷基c(o)nrarb、-s(o)2ra、-c1-6烷基s(o)2ra、-s(o)2nrarb和c1-6烷基s(o)2nrarb；
89、各个r3独立地为h、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-c1-6烷基杂环基、-c2-6烷基-ora、-c1-6烷基c(o)ora或-c2-6烯基c(o)ora；
90、各个ra独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
91、各个rb独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
92、或ra和rb可结合在一起以形成由3-8个环原子组成的环，所述环原子为c、n、o或s；其中所述环任选取代有1至4个独立选自以下的基团：–orf、-cn、卤素、-c1-6烷基orf、-c1-6氰基烷基、-c1-6卤代烷基、-c3-8环烷基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c(o)rf、-c1-6烷基c(o)rf、-c(o)orf、-c1-6烷基c(o)orf、-nrfrg、-c1-6烷基nrfrg、-c(o)nrfrg、c1-6烷基c(o)nrfrg、-s(o)2rf、-c1-6烷基s(o)2rf、-s(o)2nrfrg、-c1-6烷基s(o)2nrfrg、-c(o)nrfs(o)2rg和–nrfc(o)rg；
93、各个rc独立地选自h、oh、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
94、各个rd独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-c8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
95、各个re独立地选自h、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-o-c3-8环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基、-nrfrg、-c1-6烷基nrfrg、-c(o)nrfrg、-c1-6烷基c(o)nrfrg、-nhs(o)2rf、-c1-6烷基s(o)2rf和-c1-6烷基s(o)2nrfrg；
96、各个rf独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
97、各个rg独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-c1-3烷基c3-8环烷基、-c1-6烷基芳基、-c1-6烷基杂芳基和-c1-6烷基杂环基；
98、或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
99、本文还提供表1的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
100、本发明提供了一种抑制pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
101、本发明提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物式(i)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
102、一个实施方案提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体用于治疗患者中适于通过抑制pd-1、pd-l1或pd-1/pd-l1相互作用来治疗的癌症或病症的用途，包括向所述有需要的患者施用所述式(i)的化合物。
103、在一个实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、cns癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
104、在一个实施方案中，提供了一种治疗患者中的适于通过抑制pd-1、pd-l1或pd-1/pd-l1相互作用来治疗的癌症或病症的方法，所述癌症或病症选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、cns癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，并且进一步包括向有需要的患者施用至少一种另外的抗癌剂或疗法。在某些实施方案中，所述另外的抗癌剂或疗法选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、易普利单抗、化学疗法、放射疗法和切除疗法。
105、在一个实施方案中，提供了一种治疗乙肝病毒(hbv)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(i)或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
106、在一个实施方案中，提供了(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其用于治疗患者中选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病的癌症或病症。可以治疗的其他疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞性白血病(all)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、骨髓增生异常综合症(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性骨髓性白血病(cml)、多发性骨髓瘤(mm)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤、瓦尔德斯特罗姆巨球蛋白血症(wm)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。
107、在一个实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体与选自美罗华(rituxan)、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和易普利单抗的至少一种另外的抗癌剂的组合。
108、在一个实施方案中，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体与选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和易普利单抗的至少一种另外的检查点抑制剂的组合。
109、在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体，和药学上可接受的载体或赋形剂。
110、在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体，和至少一种另外的抗癌剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
111、在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，以及至少一种另外的适于治疗hbv感染的治疗剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
112、在一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，立体异构体的混合物或互变异构体，使用该化合物治疗由pd-1、pd-l1活性或pd-1/pd-l1相互作用介导的癌症或疾病或病症的标签和/或说明书。
113、在一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，至少一种另外的抗癌剂，使用化合物治疗由pd-1、pd-l1活性或pd-1/pd-l1相互作用介导的疾病或病症的标签和/或说明书。
114、在一个实施方案中，本发明提供了制品，其包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及容器。在一个实施方案中，容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器或静脉注射袋。
115、在一个实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其用于治疗。
116、在另一实施方案中，本发明提供式(i)的化合物，其用于制备治疗癌症的药物。
1.式(i)的化合物:
2.式(i)的化合物:
3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过式(ia)表示:
4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过式(ib)表示:
5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过式(ic)表示:
6.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过式(id)表示:
7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物通过式(ii)表示:
8.式(iii)的化合物:
9.式(iiia)的化合物:
10.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物通过式(iiib)表示:
11.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物通过式(iiic)表示:
12.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物通过式(iiid)表示:
13.化合物，其选自表1，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
14.化合物，其为：
15.化合物，其为：
16.化合物，其为：
17.化合物，其为：
18.化合物，其为：
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的抗癌剂或疗法和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述另外的抗癌剂或疗法选自美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和易普利单抗。
21.根据权利要求19的药物组合物，其中所述另外的抗癌剂为纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或易普利单抗。
22.抑制pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用的方法，包括向需要的患者施用根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
23.治疗癌症的方法，包括向需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
24.根据权利要求23的方法，其中所述癌症为胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌症、黑素瘤、神经内分泌癌症、cns癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
25.根据权利要求23的方法，其中所述癌症为急性淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性骨髓性白血病(cml)、多发性骨髓瘤(mm)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤、waldestrom巨球蛋白血症(wm)、t-细胞淋巴瘤、b-细胞淋巴瘤或弥漫型大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)。
26.根据权利要求22或23的方法，进一步包括向需要的患者施用至少一种另外的抗癌剂或疗法，所述另外的抗癌剂或疗法选自纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、易普利单抗、化疗、放射治疗和切除治疗。
27.根据权利要求22或23的方法，其中所述另外的抗癌剂或疗法为纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、和纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或易普利单抗。
28.在慢性乙肝(chb)患者中改善t细胞功能的方法，包括向其施用有效量的根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
29.根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其用于治疗。
30.根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
31.根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，和至少一种选自美罗华、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗和易普利单抗的另外的抗癌剂，其用于制备治疗癌症的药物。
32.根据权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其用于制备在慢性乙肝(chb)患者中改善t细胞功能的药物。
33.在需要的患者中治疗或预防癌症或适用于通过抑制pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用而治疗的疾病或病症的试剂盒，包含:
34.在需要的患者中治疗或预防癌症或适用于通过抑制pd-1、pd-l1和/或pd-1/pd-l1相互作用而治疗的疾病或病症的试剂盒，包含:
35.在需要的受试者中治疗或预防癌症或疾病或病症的试剂盒，包含:
