本发明涉及医用粘合剂，具体涉及一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、随着现代医学的快速发展和先进治疗理念的不断提出，具备实时止血、有效密封、无创粘合、操作简便的医用粘合剂可以提高手术效果和成功率，从而吸引了广泛的关注和研究。在外科手术中，对创伤的临床治疗主要通过手术缝合线实现组织的重新连接和闭合。尽管手术缝合线在创伤修复中已被广泛使用，但仍存在许多不足，如无法提供及时的组织密封、对组织造成额外损伤、增加细菌感染风险、对医生手术技能要求高等。医用组织粘合剂可以与组织建立牢固的粘接界面，实现辅助手术缝合、止血、防止渗漏的目的，是解决传统缝合方式局限性的理想方案。
2、当前医用粘合剂主要包括纤维蛋白类、氰基丙烯酸酯类、聚乙二醇类、聚氨酯类。其中纤维蛋白粘合剂粘附性能较差，原料多为人或动物来源，存在病毒传播风险；α-氰基丙烯酸酯粘合剂存在易放热、难降解、强刺激性和细胞毒性等问题；聚乙二醇粘合剂存在溶胀率高、降解缓慢、本体力学性能较差的特点。以上粘合剂均难以实现在临床上的应用。
3、聚氨酯粘合剂具有生物相容性好、粘接强度高、溶胀率低、稳定性好等优点，在医用粘合剂领域潜力巨大。专利cn 116899007 a中提出利用仲胺化合物作为固化剂解决聚氨酯粘合剂固化过程缓慢的问题，但其固化过程存在放热，且固化剂的合成需进行过柱层析或萃取等工艺提纯，合成工艺复杂。专利cn 116023623 a中通过在聚氨酯粘合剂分子结构中引入酯键制备了一种可降解的聚氨酯粘合剂，但制备过程复杂，且催化剂的使用易存在潜在毒性风险。专利cn 116712595 a中通过在预聚物中选择添加叔胺类化合物调节粘合剂的固化时间，但其采用小分子多羟基化合物作为扩链剂，所制备粘合剂降解速度较快。
4、另外，在实际临床使用时，面对易发生的组织液渗出、血液渗出等湿润环境，粘合剂往往难以实现对湿性软组织的牢固粘附。
5、综上，一种可满足多种临床使用场景的医用软组织粘合剂需具备以下特点：(1)生物相容性和无毒性；(2)湿性环境下牢固的组织粘附性；(3)与被粘附组织的机械匹配性；(4)合适的溶胀率，以尽量减少组织压缩；(5)可生物降解，且降解速度与组织愈合速度相适应。尽管当前已有许多医用粘合剂产品注册上市，但仍没有一款粘合剂能够完全满足以上需求，可广泛适用各个临床使用场景。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中存在的上述不足之处，本发明目的在于提供一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂及其制备方法和应用，该软组织用生物粘合剂可快速固化、可降解，且具有良好的亲水性和优异的粘接性能和封堵效果，其适用于各种组织环境，能满足多种实际临床需求。
2、为实现上述技术目的，本发明所采用的技术方案如下：
3、一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其为双组份胶，包括预聚物和固化剂；其中，所述预聚物为含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物，是采用醇类与脂肪族异氰酸酯作为原料进行预聚反应获得，原料中醇羟基与异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述固化剂是由多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂的作用下合成，多羟基酚类化合物与多元胺类化合物摩尔比为1:(0-1)。
4、进一步地，所述醇类为二元醇和/或多元醇，具体为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚己内酯二醇、聚己内酯三醇和蓖麻油中的一种或几种；所述醇类的分子量为200-10000。
5、进一步地，所述脂肪族异氰酸酯选自l-赖氨酸二异氰酸酯、l-赖氨酸三异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种。
6、进一步地，所述多羟基酚类化合物为单宁酸、没食子酸、棓酚、木质素、儿茶酚和鞣花酸中的一种或几种；所述多元胺类化合物为分子量300-25000的聚乙烯亚胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙烯多胺、三(2-氨基乙基)胺、精胺和亚精胺中的一种或几种；所述溶剂为多元醇化合物。
7、进一步地，所述溶剂为甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,4-戊二醇、2,5-己二醇、一缩二丙二醇、蓖麻油、分子量为200-10000的聚乙二醇、分子量为530-10000的聚己内酯二醇和分子量为300-10000的聚己内酯三醇中的一种或几种。
8、所述软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
9、(1)预聚物的制备：在保护气氛中，将醇类(二元醇或多元醇)与脂肪族异氰酸酯混合并在搅拌条件下进行预聚反应，获得含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物；
10、(2)固化剂的制备：将多羟基酚类化合物预先溶解在多元醇溶剂中，进一步加入多元胺类化合物，充分搅拌混合后获得含有酚羟基和胺官能团的固化剂。
11、进一步地，步骤(1)中，所述醇类(二元醇或多元醇)中的醇羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述预聚反应的反应温度为40-180℃，反应时间为1-48h，反应体系无需添加催化剂。
12、进一步地，步骤(2)中，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物的摩尔比为1:(0-1)，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂中的总浓度为0.001-1g/ml。
13、本发明聚氨酯基生物粘合剂应用于软组织的粘接密封；使用时，将所述预聚物和固化剂按一定比例充分混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化；所述预聚物和固化剂体积比为1:(0.1-10)。
14、本发明聚氨酯基生物粘合剂应用于介入治疗中，具体如下：
15、(1)该粘合剂可作为体内外科手术密封剂用于胰腺术后防止胰瘘的发生、硬脑膜缝合手术防止脑脊液的渗漏、开胸手术的止血和防止漏气、血管密封等；作为体内外科手术粘合剂用于补片固定、皮下组织修复、骨粘合剂等。
16、(2)该粘合剂可用于腔镜手术中伤口部位的封堵治疗，粘合剂通过双组份注射器实现均匀混合后涂抹于目标组织部位，实现对伤口的实时粘接和封堵。
17、本发明设计机理如下：
18、本发明通过聚合物结构设计，巧妙地将酚羟基官能团引入的聚氨酯粘合剂体系，成功构建基于异氰酸根和酚羟基双官能团协同粘附的聚氨酯粘合剂。将所述聚氨酯基生物粘合剂用于组织粘附和封堵时，预聚物、固化剂预先充分共混后进一步和皮肤接触，在粘合剂快速固化的同时实现对组织的牢固粘合。
19、本发明的优点和有益效果如下：
20、1、本发明通过选用天然多羟基酚类化合物作为原料，在体系中引入酚羟基官能团，增强了粘合剂对组织表面的浸润性和湿粘合力，同时酚羟基官能团和异氰酸根对组织的协同共价相互作用提高了粘附性能。
21、2、本发明通过添加多元胺类化合物，有效缩短了粘合剂的固化时间。
22、3、本发明粘合剂在生产制备和使用过程中无需催化剂，有效避免了潜在的毒性问题。
23、4、本发明粘合剂制备方法简单、操作简便、粘接性能好、可生物降解、固化速度快且固化过程不放热、凝胶柔韧性好。
1.一种软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：该粘合剂为双组份胶，包括预聚物和固化剂；其中，所述预聚物为含有异氰酸根官能团的异氰酸酯封端预聚物，由醇类(二元醇或多元醇)与脂肪族异氰酸酯作为原料进行预聚反应获得，原料中醇羟基与异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述固化剂是由多羟基酚类化合物与多元胺类化合物在溶剂的作用下合成，多羟基酚类化合物与多元胺类化合物摩尔比为1:(0-1)。
2.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述醇类为二元醇和/或多元醇，具体为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚己内酯二醇、聚己内酯三醇和蓖麻油中的一种或几种；所述醇类的分子量为200-10000。
3.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述脂肪族异氰酸酯选自l-赖氨酸二异氰酸酯、l-赖氨酸三异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述多羟基酚类化合物为单宁酸、没食子酸、棓酚、木质素、儿茶酚和鞣花酸中的一种或几种；所述多元胺类化合物为分子量300-25000的聚乙烯亚胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙烯多胺、三(2-氨基乙基)胺、精胺和亚精胺中的一种或几种；所述溶剂为多元醇化合物。
5.根据权利要求4所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂，其特征在于：所述溶剂为甘油、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,4-戊二醇、2,5-己二醇、一缩二丙二醇、蓖麻油、分子量为200-10000的聚乙二醇、分子量为530-10000的聚己内酯二醇和分子量为300-10000的聚己内酯三醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1-4任一所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
7.根据权利要求6所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述醇类(二元醇或多元醇)中的醇羟基与脂肪族异氰酸酯中的异氰酸根官能团的摩尔比为1:(1-3)；所述预聚反应的反应温度为40-180℃，反应时间为1-48h，反应体系无需添加催化剂。
8.根据权利要求6所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述多羟基酚类化合物与多元胺类化合物的摩尔比为为1:(0-1)。
9.根据权利要求1所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的应用，其特征在于：该粘合剂应用于软组织的粘接密封；使用时，将所述预聚物和固化剂按一定比例充分混合后涂抹至所需粘接密封的组织部位实现原位固化；所述预聚物和固化剂体积比为1：(0.1-10)。
10.根据权利要求9所述的软组织用双组分聚氨酯基生物粘合剂的应用，其特征在于：该粘合剂应用于介入治疗中，具体为如下两种：
