本发明属于生物医药，具体涉及obscn新抗原表位肽及其在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
1、肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗等传统治疗方法后快速发展的新一代肿瘤治疗方法，具有巨大的临床应用前景。肿瘤免疫治疗主要通过调控机体免疫系统启动或重启机体的抗肿瘤功能，从而实现杀灭肿瘤的目的。
2、研究表明，肿瘤免疫治疗的临床疗效很大程度上取决于肿瘤患者中存在的肿瘤抗原特异性的cd8+t淋巴细胞，而肿瘤抗原在其中扮演着重要的角色。理想的肿瘤抗原是仅在肿瘤细胞中表达而在正常细胞中不表达的肿瘤特异性抗原。而新抗原是肿瘤特异性突变产生的一类肿瘤特异性抗原，因其在正常细胞中不表达而具有较高的免疫原性，可通过激活cd4+t淋巴细胞和cd8+t淋巴细胞产生强烈的免疫反应，被认为是最理想的肿瘤免疫治疗靶点之一。新抗原中能够特异性激活t淋巴细胞的表位又称新表位，已在肿瘤免疫治疗中显现出独特的优势。
3、研究发现，obscn基因突变常发生于各种癌症中，尤其是乳腺癌。obscn在癌症易感性和肿瘤进展中起着重要作用，其功能突变可能通过β-连环蛋白影响wnt信号通路。值得注意的是，在超过13000个候选基因中，obscn和tp53共同突变于乳腺癌和结直肠癌中。tp53已经有很多研究报道，但obscn在肿瘤发生中的机制还不清楚，在正常乳腺上皮细胞中，obscn可能具有抑制肿瘤形成和转移的作用。
4、中国专利cn116970058b公开了一种基于mhc-ii类分子的针对肿瘤驱动基因tp53上r249s突变的新抗原多肽，其氨基酸序列为mggmnrspiltiitl或sscmggmnrspilti，前者能激活hla分型为hla-drb1*07:01的t细胞，后者能激活hla分型为hla-dqa1*02:01/dqb1*03:01的t细胞，并增强t细胞对具有tp53r249s突变的肿瘤细胞的杀伤能力，可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。此外，中国专利cn116948004b公开了一种针对肿瘤驱动基因ctnnb1上h36p突变的新抗原多肽，其氨基酸序列为qsyldsgipsgattt或psgatttapslsgkg，二者能激活hla分型为hla-dqa1*02:01/dqb1*03:01的t细胞，增强t细胞对ctnnb1 h36p突变的肿瘤细胞的杀伤能力，弥补了个体化抗原肽在同时具有hla-dqa1*02:01/dqb1*03:01基因型和ctnnb1-h36p体细胞突变的肿瘤病人治疗中的空白。
5、然而，目前鉴定的绝大多数新抗原为肿瘤患者所特有，人群覆盖率低，严重制约了基于新表位的肿瘤免疫疗法的临床应用。hla-a2亚型在中国人群中占比为50％左右，因此鉴定hla-a2限制性新抗原表位具有广泛的人群覆盖率，可为基于新抗原的肿瘤免疫治疗提供新的候选和策略。
技术实现思路
1、本发明主要解决的技术问题是提供一种obscn新抗原表位，以及包含该新抗原表位的多肽或其编码核酸在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
2、同时，本发明还提供一种预防和/或治疗肿瘤的药物。
3、为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
4、obscn新抗原表位肽，所述新抗原表位肽包含obscnv327l突变或a1348v突变。
5、作为本发明一种优选的实施方案，所述新抗原表位肽包含如seq id no：1或2所示的氨基酸序列。
6、obscnv327l(5aa)：lv[l]vr(seq id no：1)；
7、obscna1348v(5aa)：sepk[v](seq id no：2)。
8、作为本发明一种优选的实施方案，所述新抗原表位肽的氨基酸序列如seq id no：3或4所示：
9、obscnv327l(10aa)：vlv[l]vrepav(seq id no：3)；
10、obscna1348v(10aa)：fhldvsepk[v](seq id no：4)。
11、编码obscn新抗原表位肽的核酸，所述核酸为dna或rna。
12、作为本发明一种优选的实施方案，在不改变编码的氨基酸序列的前提下，可以根据密码子的偏好性对核酸序列进行修饰改造。
13、obscn新抗原表位肽或其编码核酸的应用，所述应用具体为：在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
14、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物包括但不限于疫苗、细胞制剂。
15、具体的，所述药物为可以诱导机体产生特异性的针对具有obscn v327l突变或a1348v突变的肿瘤的细胞毒性t细胞克隆的疫苗。所述疫苗可以为核酸疫苗，其中包含编码obscn新抗原表位肽的核酸序列，如dna疫苗或rna疫苗。或者，所述疫苗为重组蛋白疫苗、合成多肽疫苗、混合肽池(peptide pool)疫苗等，其中包含obscn新抗原表位肽序列。或者，所述疫苗为细胞疫苗，其中包含抗原提呈细胞(如树突细胞)，所述抗原提呈细胞包含obscn新抗原表位肽序列。
16、具体的，所述药物为可以预防和/或治疗obscnv327l突变或a1348v突变阳性表达的肿瘤的细胞制剂。所述细胞制剂包含经修饰的细胞，包括但不限于包含t细胞抗原受体(tcr)或嵌合抗原受体(car)或其编码核酸的t细胞、nk细胞、cik细胞、肿瘤浸润淋巴细胞，所述t细胞抗原受体或嵌合抗原受体能够特异性识别obscn新抗原表位。
17、作为本发明一种优选的实施方案，所述obscn新抗原表位肽可以采用化学合成法制备，包括但不限于固相合成法、液相合成法、固-液相合成法。合成策略包括c-端合成、n-端合成、分段合成等，并且在c-端或n-端可以进行常规修饰，使其包含修饰基团。
18、作为本发明一种优选的实施方案，所述肿瘤为obscn新抗原阳性表达的肿瘤，包括恶性肿瘤。
19、具体的，所述肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、肝细胞癌、结肠腺癌、直肠腺癌、胰腺癌、肺腺癌、食管癌、乳腺癌、低级别脑胶质瘤、肾乳头状细胞癌、结内帕利沙肌成纤维母细胞瘤、神经肌肉迷行瘤、硬纤维瘤、青少年血管纤维瘤、牙釉质型颅咽管癌、肝母细胞瘤、胰腺导管癌、胆道癌、脑血管瘤、皮肤默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌。
20、一种预防和/或治疗肿瘤的药物，所述药物包含以下一种或多种：
21、(1)obscn新抗原表位肽序列；
22、(2)编码obscn新抗原表位肽的核酸序列；
23、(3)特异性识别obscn新抗原表位的t细胞抗原受体或嵌合抗原受体或其编码核酸。
24、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物为生物制品，包括预防用或治疗用生物制品，如疫苗、细胞制剂等。
25、具体的，所述药物为可以诱导机体产生特异性的针对具有obscn v327l突变或a1348v突变的肿瘤的细胞毒性t细胞克隆的疫苗。所述疫苗包括但不限于核酸疫苗(如dna、rna疫苗，其中包含编码obscn新抗原表位肽的核酸序列)、重组蛋白疫苗、合成多肽疫苗、混合肽池疫苗(其中包含obscn新抗原表位肽序列)、细胞疫苗(其中包含抗原提呈细胞，抗原提呈细胞包含obscn新抗原表位肽序列)。
26、具体的，所述药物为可以预防和/或治疗obscnv327l突变或a1348v突变阳性表达的肿瘤的细胞制剂。所述细胞制剂包含经修饰的细胞，包括但不限于包含t细胞抗原受体或嵌合抗原受体或其编码核酸的t细胞、nk细胞、cik细胞、肿瘤浸润淋巴细胞，其中t细胞抗原受体或嵌合抗原受体能够特异性识别obscn新抗原表位。
27、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物为疫苗时，还可以包括免疫调节剂或佐剂，包括但不限于聚-iclc(poly-iclc)、1018iss、amplivax、mf59、as03、as04、as15、bcg、cp-870、cp-893、cpg7909、cyaa、环二核苷酸(如sting)、dslim、gm-csf、il-2、ic30、ic31、montanide isatm(如montanide isa51)。
28、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药剂学上可接受的剂型，包括但不限于粉针剂、注射液、喷雾剂、分散液。
29、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的给药途径为药剂学上可接受的途径，包括但不限于皮内、皮下、肌内、静脉内，以及经鼻内或口腔吸入。
30、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物还包括药剂学上可接受的载体或辅料，包括但不限于溶剂、增溶剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂。
31、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂量为药剂学上可接受的剂量。
32、本发明的有益效果：
33、本发明提供的obscn新抗原表位肽(氨基酸序列如seq id no：1-4所示)能够有效刺激并诱导产生特异性的细胞毒性t淋巴细胞，杀伤新抗原阳性表达的肿瘤细胞。由于该抗原表位患者覆盖率高，将其制成预防和/或治疗肿瘤的药物(如疫苗、细胞制剂等)具有良好的治疗潜力和应用前景。
34、本发明提供的预防和/或治疗肿瘤的药物包含obscn新抗原表位肽或其编码核酸、或者特异性识别obscn新抗原表位的t细胞抗原受体或嵌合抗原受体或其编码核酸，其能在体内外诱导产生具有肿瘤杀伤功能的突变表位肽特异性的cd8+t淋巴细胞，具有较高的临床应用价值。
1.obscn新抗原表位肽，其特征在于：所述新抗原表位肽包含obscn v327l突变或a1348v突变。
2.根据权利要求1所述的新抗原表位肽，其特征在于：所述新抗原表位肽包含如seq idno：1或2所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的新抗原表位肽，其特征在于：所述新抗原表位肽的氨基酸序列如seq id no：3或4所示。
4.编码如权利要求1-3中任一项所述的obscn新抗原表位肽的核酸。
5.如权利要求1-3中任一项所述的obscn新抗原表位肽、或者如权利要求4所述的编码obscn新抗原表位肽的核酸在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为obscn新抗原阳性表达的肿瘤，包括但不限于子宫内膜癌、肝细胞癌、结肠腺癌、直肠腺癌、胰腺癌、肺腺癌、食管癌、乳腺癌、低级别脑胶质瘤、肾乳头状细胞癌、结内帕利沙肌成纤维母细胞瘤、神经肌肉迷行瘤、硬纤维瘤、青少年血管纤维瘤、牙釉质型颅咽管癌、肝母细胞瘤、胰腺导管癌、胆道癌、脑血管瘤、皮肤默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌。
7.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其特征在于：所述药物包含以下一种或多种：
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述药物为可诱导机体产生特异性的针对具有obscn v327l突变或a1348v突变的肿瘤的细胞毒性t细胞克隆的疫苗；
9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述药物为可预防和/或治疗obscn v327l突变或a1348v突变阳性表达的肿瘤的细胞制剂；
10.根据权利要求7-9中任一项所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为药剂学上可接受的剂型，包括但不限于粉针剂、注射液、喷雾剂、分散液；
