本发明涉及医药，特别涉及一种双重靶向高水溶性小分子硼药及其制备方法和应用。
背景技术：
1、硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy， 简称bnct)是一种二元、细胞尺度的强靶向性的精准治疗方式，其原理是将无放射性的同位素硼-10（10b）在肿瘤组织中聚集，之后对局部肿瘤组织进行热中子照射进行核反应，期间产生的4he2+(α粒子)和7li3+粒子具有很高的辐射能量和极短的辐射范围(分别为9 µm和5 µm)，其杀伤作用范围仅限于摄取10b的细胞，从而选择性地杀死目标细胞，对未摄取10b的正常组织损伤极少。因此，相比于传统的光子疗法，bnct对于黑色素瘤、神经脑胶质瘤和复发性头颈部鳞癌等恶性肿瘤具有较好的杀伤作用。
2、为了保证bnct的治疗效果，10b携带剂需要满足以下要求，一是肿瘤细胞中10b的含量不低于20 µg/g，即每个肿瘤细胞内至少含有109个10b原子；二是肿瘤组织与正常组织中10b浓度之比（t/n）、肿瘤组织与血液中10b浓度之比（t/b）均大于3，且能够在肿瘤组织内长时间滞留。目前，bnct临床用硼药仅有(l)-4-二羟基硼苯丙氨酸(bpa)被fda批准上市。但bpa硼药具有肿瘤选择性差、水溶性差、血液半衰期短、肿瘤组织药物富集度低以及滞留时间短的缺点，由于大量使用果糖等辅料，肾脏毒副作用较明显。这严重限制了bnct的治疗效果。因此，开发一种具有更好的靶向作用以及肿瘤富集能力的高水溶性小分子硼药对于提高临床肿瘤bnct疗效至关重要。 鉴于此，为了解决市售bpa硼药水溶性差、生物相容性较差等问题，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种双重靶向高水溶性小分子硼药。
2、本发明的另一目的在于，提供上述双重靶向高水溶性小分子硼药的制备方法。
3、本发明的再一目的在于，提供上述双重靶向高水溶性小分子硼药的应用。
4、本发明的目的通过下述技术方案实现：
5、一种双重靶向高水溶性小分子硼药，其结构通式如下：
6、。
7、所述的双重靶向高水溶性小分子硼药，r基团为葡萄糖衍生物中的至少一种。
8、所述的双重靶向高水溶性小分子硼药，r基团为式i～iv中的至少一种：
9、。
10、所述的双重靶向高水溶性小分子硼药，其中的b为10b。
11、一种双重靶向高水溶性小分子硼药的制备方法，包括如下步骤：
12、（1）称取bpa溶于溶剂，随后加入naoh，然后边搅拌边滴加二碳酸二叔丁酯溶液，惰性气氛下室温搅拌反应，反应结束后，分离纯化获得化合物1；
13、（2）称取7-(boc-氨基)庚酸和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，加入溶剂搅拌溶解，然后加入n,n-二异丙基乙胺，搅拌反应，随后加入葡萄糖衍生物，继续搅拌反应，随后加入三氟乙酸，继续搅拌反应，反应结束后，旋蒸去除溶剂，分离纯化得到化合物r；
14、（3）称取化合物1和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，加入溶剂搅拌溶解，然后加入n,n-二异丙基乙胺，搅拌反应，随后加入化合物r，继续搅拌反应，随后加入三氟乙酸，继续搅拌反应，反应结束后，旋蒸去除溶剂，分离纯化，得到双重靶向高水溶性小分子硼药。
15、步骤（1）所述的bpa与二碳酸二叔丁酯的质量比为100：2～5；优选为100：3.5。
16、步骤（1）所述的bpa与naoh的质量比为3～10：1；优选为5：1。
17、步骤（1）所述的bpa为10b丰度高于99％的bpa。
18、步骤（1）所述的溶剂为有机溶剂；优选为二氧六环。
19、步骤（1）所述的二碳酸二叔丁酯溶液的溶剂为有机溶剂；优选为二氧六环。
20、步骤（1）所述的惰性气氛为氩气气氛。
21、步骤（1）所述的反应的时间为10～20h；优选为12h。
22、步骤（2）所述的7-(boc-氨基)庚酸、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、n,n-二异丙基乙胺和葡萄糖衍生物的质量比为2～7：5～12：10～20：10～20；优选为5：8：13：13。
23、步骤（2）所述的三氟乙酸与7-(boc-氨基)庚酸质量的质量比为1～5：100；优选为1：100。
24、步骤（2）所述的葡萄糖衍生物包括2-氨基-2-脱氧-d-葡萄糖、3-氨基-3-脱氧-d-葡萄糖、6-氨基-6-脱氧-d-吡喃葡萄糖和4-氨基苯基-d-吡喃葡萄糖苷中的至少一种。
25、步骤（2）所述的溶剂为有机溶剂；优选为无水乙腈。
26、步骤（2）所述的第一次搅拌反应的条件为室温下反应30～90min；优选为室温下反应1h。
27、步骤（2）所述的第二次搅拌反应的条件为室温下反应10～15h；优选为室温下反应12h。
28、步骤（2）所述的第三次搅拌反应的条件为室温下反应1～3h；优选为室温下反应2h。
29、步骤（3）所述的化合物1、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐、n,n-二异丙基乙胺和化合物r的质量比为1～3：4～6：5～10：5～10；优选为2：5：7：7。
30、步骤（3）所述的溶剂为有机溶剂；优选为无水乙腈。
31、步骤（3）所述的第一次搅拌反应的条件为室温下反应1～3h；优选为室温下反应2h。
32、步骤（3）所述的第二次搅拌反应的条件为室温下反应20～30h；优选为室温下反应24h。
33、步骤（3）所述的第三次搅拌反应的条件为室温下反应4～10h；优选为室温下反应6h。
34、所述的分离纯化为使用硅胶色谱层析柱进行分离，再使用有机溶剂洗脱纯化。
35、上述双重靶向高水溶性小分子硼药在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
36、上述双重靶向高水溶性小分子硼药在制备用于治疗肿瘤的硼中子俘获治疗药物中的应用。
37、优选地，所述肿瘤包括恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌、神经脑胶质瘤、鼻咽癌、乳腺癌中的至少一种；优选转移性、复发、晚期黑色素瘤、头颈部鳞癌和神经脑胶质瘤。
38、优选地，所述肿瘤包括恶性肿瘤或转移性、不可进行手术切除的，优选黑色素瘤、头颈部鳞癌和神经脑胶质瘤。
39、所述双重靶向高水溶性小分子硼药可直接用生理盐水或磷酸缓冲溶液或无菌水或葡萄糖溶液溶解配制成硼药制剂用于输注。
40、所述双重靶向高水溶性小分子硼药无需任何辅料添加，水溶性为市售bpa硼药的1000倍以上。
41、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
42、本发明的目的在于克服目前小分子硼药靶向性差，水溶性差，血液半衰期短，肿瘤组织药物富集度低等问题，提供一种双重靶向高水溶性小分子硼药制剂及其制备方法，该硼药水溶性好，正常情况下没有明显的细胞毒性，且能够有效被肿瘤细胞摄取并滞留在肿瘤细胞内，在肿瘤的bnct治疗中展现出比目前临床批准上市使用的bpa更好的效果。
1.一种双重靶向高水溶性小分子硼药，其特征在于结构通式如下：
2.根据权利要求1所述的双重靶向高水溶性小分子硼药，其特征在于r基团为式i～iv中的至少一种：
3.根据权利要求1所述的双重靶向高水溶性小分子硼药，其特征在于：
4.权利要求1～3任一所述的双重靶向高水溶性小分子硼药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
8.权利要求1～3任一所述的双重靶向高水溶性小分子硼药在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1～3任一所述的双重靶向高水溶性小分子硼药在制备用于治疗肿瘤的硼中子俘获治疗药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于：
