含铁组合物已用于治疗由缺铁或代谢功能障碍引起的缺铁性贫血。不经任何其他改性的肠胃外给药铁具有高毒性。为了克服这个问题，人们开发了铁碳水化合物复合物。水溶性铁(iii)-氢氧化物蔗糖复合物是一种经常且成功使用的制剂。静脉注射的(iv)铁剂是含有球状铁-碳水化合物纳米颗粒的胶体。每个颗粒的芯为铁-羟基氧化物凝胶。芯被碳水化合物外壳包裹，碳水化合物外壳稳定铁-羟基氧化物，以受控方式释放生物活性铁，并将所得颗粒保持在胶体悬浮液中。静脉或肠胃外铁剂具有相同的芯化学成分，但芯的尺寸以及周围碳水化合物的性质和密度各不相同。芯的尺寸和碳水化合物化学成分的差异决定了药理学和生物学的差异，包括注射后的清除率、体外铁释放率、体内铁生物活性的早期证据以及最大耐受剂量和输注速率。已知可注射铁组合物可有效治疗多种疾病和病症，包括但不限于严重缺铁、缺铁性贫血、肠道铁吸收问题、肠道铁不耐受、无法保证口服铁制剂正常摄入的情况、对口服治疗无反应的缺铁(例如透析患者)以及铁储备几乎未形成或根本未形成但对进一步治疗很重要的情况(例如与促红细胞生成素联用)。目前已批准在美国使用的可用肠胃外铁组合物包括葡聚糖铁(如)、蔗糖中葡萄糖酸铁钠复合物蔗糖铁异麦芽糖苷铁和涂有聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚的非化学计量磁铁矿(超顺磁性氧化铁)在目前可获得的肠胃外铁组合物中，葡聚糖铁最常发生严重和危及生命的反应。此外，还可能出现关节痛、背痛、低血压、发热、肌痛、瘙痒、眩晕和呕吐等非危及生命的反应。这些反应虽然不会危及生命，但通常会阻止进一步给药，从而阻止铁的补充。20mg/ml的(蔗糖铁注射液，usp)由蔗糖中的活性药物成分(api)多核铁(iii)-氢氧化物组成，其分子量约为34,000至60,000道尔顿(da)，建议的(proposed)结构式为：[na2fe5o8(oh)·3(h2o)]n·m(c12h22o11)其中n为铁聚合度，m为与聚合铁(iii)-氢氧化物相关的蔗糖分子数。适用于治疗慢性肾病(ckd)患者的缺铁性贫血。静脉给药后，多核铁(iii)-氢氧化物-蔗糖结构解离成铁和蔗糖，铁作为与转铁蛋白的复合物转运至靶细胞，包括红系前体细胞。前体细胞中的铁在细胞成熟为红细胞时结合到血红蛋白中。静脉输注溶液在0.9％氯化钠溶液中配制，浓度范围为1mg至2mg元素铁/ml，在受控室温(25℃±2℃)下的物理和化学稳定7天。除外，美国批准的其他肠胃外铁组合物包括葡聚糖铁(如)、蔗糖中的葡萄糖酸铁钠复合物羧麦芽糖铁注射液异麦芽糖苷铁和涂有聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚的非化学计量磁铁矿(超顺磁性氧化铁)。在英国批准的产品还包括蔗糖铁(英国claris)。一些静脉铁组合物通过静脉输注给药。通常，静脉输注使用较大体积的静脉注射袋子或静脉注射瓶，其包含与输送管组相连的输送载体，例如生理盐水或葡萄糖。静脉输注使用重力或泵在至少20min至1h或更长的时间内将药物输送到静脉中。对于医护人员(如护士、医生等)而言，静脉输注可能很耗时，并且可能需要额外的步骤和设备。例如，医护人员必须选择具有适当体积的相容输送载体(例如盐水)的静脉注射袋子或静脉注射瓶(例如50ml至250ml或更大)，并将铁组合物的剂量注射到输送载体中以将其稀释给患者。如果选择了错误的输送载体，并且药物与所选的输送载体不相容，则药物可能不稳定，导致形成不想要的沉淀，这对患者不利。因此，需要用于输注的即用型(rtu)稳定的可注射铁组合物。这些稳定的可注射铁组合物可以通过静脉推注给药，这避免了与较慢的大体积静脉输注(例如1000ml或更大)相关的许多缺点。本技术的组合物通过提供预混合的、即用型的可注射铁组合物解决了这些和其他需求，该组合物是稳定的，并提供了适合立即使用的元素铁浓度，而无需稀释。
背景技术：
技术实现思路
1、提供了稳定的可注射铁组合物，包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。在一些实施方案中，本技术的可注射铁组合物是预混合的、即用型的或易于给药的和稳定的可注射组合物，其提供了适合立即使用的元素铁浓度，而无需在较大体积的输送载体(例如，体积为1000ml或更大)中稀释。
2、在这些铁组合物的一些中，铁包含元素铁、基本由元素铁组成或由元素铁组成，碳水化合物包括单糖、二糖、寡糖(例如，通常含有2至约10个糖残基)或多糖(例如，通常含有10个以上糖残基)。在不同实施方案中，(i)单糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖或其混合物；(ii)二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖或其混合物；(iii)寡糖包括棉子糖、水苏糖、毛蕊糖或其混合物；或(iv)多糖包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素、糖原或其混合物。
3、在一些实施方案中，这些铁组合物中使用的元素铁和碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。适用于这些铁组合物的碳水化合物包括但不限于羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁(iron derisomaltose)(例如衍生异麦芽糖三价铁(ferric derisomaltose)或异麦芽糖苷铁(iron isomaltoside))、ferumoxytol(衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁)或其混合物。在某些情况下，铁组合物的ph为约10至约11.1。在其他情况下，铁组合物具有中性ph或ph为约7。
4、在一些实施方案中，可注射铁组合物包含、基本由以下组成或由以下组成：铁、碳水化合物、稳定剂(例如缓冲剂)和水。
5、本技术还提供了制备稳定的可注射铁组合物的方法。一方面，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括、由以下组成或基本由以下组成：将组分如铁-碳水化合物胶体和水混合以形成混合物、向混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物。稳定的可注射铁组合物的组分可以任何顺序加入。
6、在一些实施方案中，制备稳定的可注射铁组合物的方法进一步包括将组合物添加到容器中。该容器可以是由玻璃(例如i型玻璃、未处理的玻璃、处理过的模制玻璃等)或塑料材料(例如聚丙烯)制成的一次性小瓶、安瓿或瓶子，或袋子，或者容器包括具有隔离涂层塞子(例如20mm硅酮和/或乙烯四氟乙烯(etfe)塞子或32mm无涂层塞子)和/或铝盖的小瓶。在其他方面，该方法还包括过滤组合物。在其他实施方案中，该方法还包括通过最终灭菌或高压灭菌对组合物进行灭菌和/或热处理。
7、还提供了治疗以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症的方法。该治疗方法包括向需要治疗的受试者给药稳定的可注射铁组合物，该组合物包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。
8、在某些情况下，以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症包括由铁吸收受损或营养不良引起的贫血或与以下相关的贫血：克罗恩病、胃手术、摄入抑制铁吸收的药物，和钙的长期使用。在其他情况下，贫血为缺铁性贫血，例如与以下相关的贫血：慢性失血、急性失血、怀孕、分娩、儿童发育、儿童的精神运动和认知发展、屏气综合征、子宫大出血、月经、慢性复发性咯血、特发性肺铁质沉着症、慢性内出血、消化道出血、寄生虫感染、慢性肾病、透析、手术或急性创伤、以及长期摄入酒精、长期摄入水杨酸盐、长期摄入类固醇、长期服用非甾体抗炎药或长期服用红细胞生成刺激剂。在某些方面，贫血为慢性病贫血，例如类风湿性关节炎、癌症、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、癌症化疗、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、肝炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、硬皮病、混合性结缔组织病、干燥综合征、充血性心力衰竭/心肌病，或特发性老年贫血。
9、在不同实施方案中，该方法治疗不宁腿综合征、献血、帕金森病、脱发或者注意力缺陷障碍。
10、在一些实施方案中，提供了一种可注射铁组合物，其包含铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，含量大于15mg/ml可注射铁组合物的蔗糖，包括乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物的钠化合物，和水。
11、在一些实施方案中，提供了一种可注射铁组合物，其包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，该复合物包含结合到约15mg/ml蔗糖的约1mg/ml铁(iii)-氢氧化物；包含约80mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠的稳定剂；和水。
12、在一些实施方案中，提供了一种可注射铁组合物，其包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，该复合物包含结合到约30mg/ml蔗糖的约2mg/ml铁(iii)-氢氧化物；包含约85mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠的稳定剂；和水。
13、在一些实施方案中，提供了一种可注射铁组合物，其包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，该复合物包含约1mg/ml的铁(iii)-氢氧化物；约95mg/ml的蔗糖；约0.08mg/ml的氢氧化钠；和水。
14、在一些实施方案中，提供了一种可注射铁组合物，其包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，该复合物包含约2mg/ml的铁(iii)-氢氧化物；约115mg/ml的蔗糖；约0.96mg/ml的氢氧化钠；和水。
15、在一些实施方案中，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括将铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与稳定剂和水混合以形成稳定的可注射铁组合物；所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约15mg/ml蔗糖结合的约1mg/ml铁(iii)-氢氧化物，所述稳定剂包含约80mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠。
16、在一些实施方案中，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括将铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与稳定剂和水混合以形成稳定的可注射铁组合物；所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约30mg/ml蔗糖结合的约2mg/ml铁(iii)-氢氧化物；所述稳定剂包含约85mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠。
17、在一些实施方案中，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括将包含约1mg/ml铁(iii)-氢氧化物的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与约95mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠和水混合以形成稳定的可注射铁组合物。
18、在一些实施方案中，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括将包含约2mg/ml铁(iii)-氢氧化物的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与约115mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠和水混合以形成稳定的可注射铁组合物。
19、不同实施方案的附加特征和优点部分将在以下说明书中阐述，部分将从说明书中显而易见，或可通过不同实施方案的实践了解。不同实施方案的目的和其他优点将通过说明书和所附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和获得。
20、具体实施方式
21、定义
22、出于本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的表示成分数量、材料百分比或比例、反应条件和其他数值的所有数字在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在下面的说明书和所附权利要求中阐述的数值参数为近似值，其可以根据本公开寻求获得的期望特性而变化。至少，并不试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数应该至少根据所报道的有效数字的数值并通过应用普通的舍入技术来解释。
23、尽管本公开在广泛范围内阐述的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值都固有地包含一定的误差，这些误差必然源于在它们各自的测试测量中发现的标准偏差。此外，本文公开的所有范围应理解为包括其中包含的任何和所有子范围。例如，“1至10”的范围包括最小值1和最大值10之间(包括1和10)的任何和所有子范围，即最小值等于或大于1且最大值等于或小于10的任何和所有子范围，例如5.5至10。
24、除非另有说明，否则本文使用的所有科学和技术术语均具有本领域常用的含义。这里提供的定义是为了便于理解这里经常使用的某些术语，并不意味着限制本公开的范围。
25、应注意的是，本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物，除非明确无误地限定为一个指代物。因此，例如，“稳定剂”包括一种、两种、三种或更多种稳定剂。
26、在本说明书和所附权利要求中使用的术语“或”的含义通常包括“和/或”，除非内容另有明确规定。
27、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。除非另有说明，否则本文所有公开内容中引用的所有专利、专利申请、公开的申请和出版物、网站和其他公开材料都通过引用整体并入本文。如果本文中的术语有多种定义，则以本节中的定义为准。当提到url或其他此类标识符或地址时，可以理解的是，此类标识符可以改变，并且互联网上的特定信息可以随意搜索，而且通过搜索互联网可以找到等同的信息。参考文献证明了此类信息的可用性和公开传播。
28、术语“组合物”是指由两种或多种物质、成分或组分形成的聚集体材料；组成整体或混合物的方式。当提及药品时，组合物通常被称为“制剂”。
29、术语“杂质”是指损害药物活性成分或药物组合物纯度的组分、组成(component)或成分(ingredient)。
30、本文所用术语“可注射”或“可注射组合物”是指可吸入容器并通过静脉、皮下、肌肉内、动脉内、心内、鞘内、硬膜外、脑实质内、腹膜内、脑室内、脑室等方式注射至动物(例如人)的组合物。
31、术语“参考上市药物”是指将仿制药与其进行比较以显示其生物等效性的已批准药品。
32、术语“稳定性”是指药物活性成分或药物组合物保持在特定标准或规格内的能力。
33、本文所用术语“稳定的”是指在特定时间段内保持适合患者给药的状态或条件，且制剂中活性试剂的效力不会发生显著变化。在一些实施方案中，如果铁胶体组合物在实际使用中可能遇到的环境条件下，可以在标签上指定的水平下保持其完整性和所需的释放动力学，以达到最长预期保质期(例如，从生产日期到给予动物的时间段)，则本技术的可注射铁组合物被认为是稳定的。通常，稳定性可以根据fda指南确定，例如，2008年12月9日出版的guidance for industry:drug stability guidelines(第1-48页)。在一些实施方案中，组合物在室温下保持至少6个月、通常至少12个月、通常至少18、24、36或48个月时是稳定的。在一些实施方案中，当在25℃下储存时，组合物还优选在更长的时间内稳定。关键质量属性的实质性变化是指在特定时间段内从目标浓度开始影响产品质量的变化。关键质量属性包括例如本技术组合物的mn、mw和pdi。在一些实施方案中，除非另有说明，否则稳定的组合物是保持胶体铁(iii)碳水化合物复合物组合物的初始量的至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％处于那样的状态(例如，基本上不沉淀、基本上不降解或基本上不吸附到容器上)至少六个月的时间的组合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则稳定组合物是保持胶体铁(iii)碳水化合物复合物组合物的初始量的至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％处于那样的状态(例如，基本上不沉淀、基本上不降解或基本上不吸附到容器上)至少一年的时间的组合物。在一些实施方案中，除非另有说明，否则稳定组合物是保持胶体铁(iii)碳水化合物复合物组合物的初始量的至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％处于那样的状态(例如，基本上不沉淀、基本上不降解或基本上不吸附到容器上)两年的时间的组合物。在一些实施方案中，稳定组合物在长达2年的时间内具有标示量的95％至105％或90％至110％的效力范围。
34、本文中使用的术语“缓冲剂”是指当向其中加入酸或碱时，能够抵抗ph变化的溶液。水性缓冲剂中使用的简单缓冲剂的实例有柠檬酸、乙酸、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾(nah2po4或kh2po4)、磷酸氢二钠或二钾(na2hpo4或k2hpo4)、碳酸钠(na2co3)、碳酸氢钠(nahco3)、碳酸钾(k2co3)、碳酸氢钾(khco3)、ches(n-环己基-2-氨基乙磺酸)和硼酸(硼酸盐)。其他常见缓冲剂的实例为taps(3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸)、bicine(n,n-二(2-羟乙基)甘氨酸)、tris(三羟甲基甲胺)、tricine(n-三(羟甲基)甲基甘氨酸)、hepes(4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸)、tes(2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸)、mops(3-(n-吗啉代)丙磺酸)、pipes(哌嗪-n,n'-双(2-乙磺酸))、cacodylate 5(二甲基亚砷酸)、ssc(柠檬酸钠盐)、ivies(2-(n-吗啉基)乙磺酸)和琥珀酸(2(r)-2-(甲氨基)琥珀酸)。
35、药物组合物的载体和赋形剂及其他组分必须是“药学上可接受的”，即与制剂的其他成分相容且对接受者无害。因此，术语“药学上可接受的盐”是指活性化合物的盐形式，其采用在使用条件下无毒且与稳定制剂相容的抗衡离子制备。对于含有相对酸性官能团的化合物，碱加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或类似的盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨基酸及其衍生物(包括但不限于赖氨酸、精氨酸、甘氨酸和组氨酸)。
36、术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指用于制备药物组合物的载体或赋形剂，所述药物组合物具有可接受的副作用特征，并用于在组合物配制或使用的给药条件下提供活性组分的储存或给药介质。载体或赋形剂与制剂的其他成分相容，并且对接受者无害。说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和一种以上这样的载体或赋形剂。药学上可接受的载体部分取决于给药的具体组合物，以及用于给药该组合物的具体方法。本公开的药物组合物有多种合适的制剂(参见例如remington’spharmaceutical sciences，第20版，2018，同上(supra))。
37、术语“mn”是指数均分子量，它是样品中所有聚合物链的统计平均分子量，定义如下：
38、
39、其中mi为链的分子量，ni为该分子量的链数。mn可以通过聚合机理来预测，并通过确定给定重量的样品中分子数量的方法来测量；例如依数法，例如分析超速离心法、凝胶渗透色谱法等。zou、peng等人在“physicochemical characterization ofironcarbohydrate colloid drugproducts,”theaaps journal，第19卷第5期，2017年9月，第1359-1376页中记载了测定mn的具体方法。
40、术语“mw”是指重均分子量，定义如下：
41、
42、其中mi为链的分子量，ni为该分子量的链数。与mn相比，mw在确定对平均分子量的贡献时考虑了链的分子量。链越大，链对mw的贡献越大。mw是通过对分子大小而不仅仅是数量敏感的方法确定的，例如光散射技术。还可以使用本领域已知的方法测量mw和mn，包括但不限于尺寸排阻色谱法(sec)、分析超速离心法(auc)、凝胶渗透色谱法(gpc)等。例如在p.geisser,m.baer,and e.schaub,arzneim.-forsch./drug res.42(ii),12,1439--1452(1992)中描述了确定分子量的特定方法。
43、术语“pdi”是指聚合物的多分散指数，并用作聚合物分子分布宽度的量度。pdi定义为mw与mn的比值。
44、术语“张力调节剂”是指用于调节制剂渗透压的试剂，使其更接近体液(如血液或血浆)的渗透压。只要组合物是生理相容的，组合物就不需要任何特定的渗透压。因此，组合物可以是低渗的、等渗的或高渗的。通常，在一些实施方案中，本技术的药物组合物的渗透压为约200mosm/l、250、300、350、400、450、500、550至约600mosm/l，以减轻疼痛、刺激和组织损伤。药物组合物的张力可以通过调节张力试剂、助溶剂、络合剂、缓冲剂或赋形剂中任何一种或多种的浓度来调节。合适的张力调节剂包括但不限于无水和含水形式的nacl、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、甘油、山梨醇、甘露醇、kcl、cacl2、mgcl2或其组合。
45、铁组合物的ph值可通过适当添加酸或酸性盐或碱或碱性盐来调节至所述ph值范围或目标ph值。例如，可以用碱化剂(如碱金属氢氧化物(如naoh、koh或lioh)、或碱土金属氢氧化物(如mg(oh)2或ca(oh)2)或碳酸盐)调节ph值。
46、术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集直接或间接产生的任何产品，或由一种或多种成分的离解产生的任何产品，或由本文所述的一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品。
47、术语“即用型组合物”是指含有所需浓度和体积的活性药物溶液的可注射组合物，存在于最终容器(注射器、小瓶、安瓿、瓶子、输液袋子或弹性体装置)中，可随时给予有需要的患者，例如无需进一步稀释。
48、术语“治疗有效量”是指当单独给药或作为多剂量之一给药于受试者时，足以预防治疗病症如体内铁血水平低、贫血等的药剂的量。“治疗有效量”将根据制剂、病情的严重程度、年龄、一般健康状况和待治疗受试者的体重而变化。
49、如本文所用，术语“预混合的”是指从售前包装和/或制造时就已经混合的药物组合物，在给予受试者之前不需要重构或稀释。
50、术语“一次性容器”是指在无菌环境中保存药品的密封药物制备容器，旨在转移全部内容物或基本全部内容物的单一操作中使用。应当认识到，一次性容器通常不含防腐剂，如果试图多次转移，应在短时间内完成，即从第一次破坏无菌环境起少于约8-10小时。在某些方面，该一次性容器可用于将其所有内容物给药至一个有需要的受试者。在某些方面，该一次性容器可用于将其内容物给药至不止一个有需要的受试者。
51、本文所用术语“混合”是指混合、接触、共混、搅拌或允许混合、混合、共混、搅拌等。
52、术语“溶解氧”是指在组合物的水性载体中发现的氧。区别于溶解氧的是顶空氧气。如本文所用，术语“顶空氧气”是指在包含组合物的密封容器的顶空体积中发现的氧气。
53、对本领域技术人员而言，在不背离本文教导的精神或范围的情况下，显然可对本文所述的不同实施方案进行各种修改和变型。因此，不同实施方案涵盖了本教导范围内的各种实施方案的其他修改和变型。
54、以下标题无意以任何方式限制本公开；任何一个标题下的实施方案可以与任何其他标题下的实施方案结合使用。
55、铁组合物
56、本技术涉及稳定的可注射铁组合物的开发，该组合物包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。更具体地说，在一些实施方案中，本发明涉及用于肠胃外使用的蔗糖铁的稳定的、即用型(rtu)药物制剂或组合物，例如在使用或不使用静脉泵的情况下通过注射或静脉输注。
57、在一些实施方案中，本技术的即用型或随时可施用的稳定的可注射组合物减少了制备时间，且便于给药。这些组合物为预制的，并使在混合组合物以及选择合适的输送载体进行输注时可能发生的潜在用药错误最小化。
58、在一些实施方案中，本文所述的组合物和方法利用合适的碱溶液和/或缓冲剂和/或蔗糖来稳定制剂，并防止或减少蔗糖铁复合物的聚集和沉淀。本领域技术人员理解，本文所述的赋形剂仅作为铁碳水化合物稳定剂的非限制性实例。非限制性试剂包括缓冲剂，例如碳酸盐缓冲剂、糖类碳水化合物、糖脂、葡萄糖酸钠或其混合物。本技术的铁组合物包含属于铁碳水化合物类别的活性药物成分，例如用于肠胃外铁治疗的蔗糖铁。
59、在一些实施方案中，本技术的稳定的可注射铁组合物中的铁包含元素铁。元素铁包括铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体中存在的铁量。元素铁包括例如3+氧化态的铁。例如，在即用型制剂的铁-蔗糖复合物或铁-蔗糖胶体中，在一些实施方案中，元素铁的量为1mg/ml或2mg/ml。可用于制备本公开的铁组合物的碳水化合物包括单糖、二糖、寡糖或多糖。可用的单糖的实例包括但不限于葡萄糖、半乳糖、果糖或其混合物。可用的二糖包括例如蔗糖、乳糖、麦芽糖或其混合物。可用的寡糖可以包括棉子糖、水苏糖、毛蕊糖或其混合物。各种多糖包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素、糖原或其混合物。例如，淀粉衍生物可以包括糊精，糊精包括麦芽糖糊精、麦芽糖浆或葡萄糖浆或其混合物。在一些实施方案中，麦芽糖糊精的de(葡萄糖当量)可以为3至20。在一些实施方案中，麦芽糖浆的de可以大于50(例如52)。在一些实施方案中，葡萄糖浆的de可以大于20(例如42)。在某些方面，单糖可以包括二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖或其混合物。在其他方面，可用的二糖可选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香糖、海藻糖、乳糖或其混合物。在其他实施方案中，可用于制备本公开的稳定的蔗糖铁组合物的碳水化合物包括改性的糖、或改性的二糖、或改性的寡糖或改性的多糖。这些改性的糖的实例包括但不限于羟乙基淀粉、去铁胺、葡聚糖醛、葡聚糖甲基丙烯酸酯、酸改性淀粉、三氯蔗糖、乙酰硫代蔗糖或任何其他改性的糖。优选的碳水化合物为蔗糖。
60、在一些实施方案中，本技术的铁组合物的铁组分与碳水化合物组分具有表面相互作用，以使得铁在溶液中作为胶体颗粒形成铁-碳水化合物胶体。在一些实施方案中，铁胶体可以包含与碳水化合物复合的羟基氧化铁或氧化铁芯(iron oxide core)。在一些实施方案中，蔗糖可与铁芯相互作用以形成铁-蔗糖复合物或蔗糖铁-胶体。
61、在许多实施方案中，本发明的稳定的可注射铁组合物的元素铁与碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。胶体铁(iii)碳水化合物复合物通常包含球状铁-碳水化合物纳米颗粒，每个颗粒的芯为铁-羟基氧化物凝胶，其被稳定铁-羟基氧化物芯的碳水化合物外壳所包围(参见例如bo g.danielson,jam soc nephrol 15:s93-s98,2004)。在其他实施方案中，胶体铁(iii)碳水化合物复合物包含单糖铁复合物、二糖铁复合物、寡糖铁复合物、多糖铁复合物或其组合。在其他实施方案中，多糖铁复合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁(例如衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁)或其混合物。在不同方面，稳定的可注射组合物包含羧麦芽糖铁(羧麦芽糖糊精铁)、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁(例如衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁)、ferumoxytol(衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁)或其混合物。
62、铁碳水化合物复合物的实例包括单糖铁复合物、二糖铁复合物、寡糖铁复合物和多糖铁复合物，例如：羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁(葡聚糖铁)、聚麦芽糖铁(糊精铁)、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁，其可进一步与其他化合物复合，例如山梨醇、柠檬酸和葡萄糖酸(例如糊精铁-山梨醇-柠檬酸复合物和蔗糖铁-葡萄糖酸复合物)及其混合物。
63、在一些实施方案中，如helenek等人在申请号为15/958,930的美国专利(通过引用将其全文并入本文)所述，铁碳水化合物复合物可为羧麦芽糖铁复合物、甘露醇铁复合物、聚异麦芽糖铁复合物、聚麦芽糖铁复合物、葡萄糖酸铁复合物、二糖铁复合物、低聚糖铁复合物、山梨醇铁复合物或氢化葡聚糖铁复合物。在一些实施方案中，铁碳水化合物复合物为铁聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚复合物。在一些其他实施方案中，羧麦芽糖铁复合物包含约24％至约32％的元素铁、约25％至约50％的碳水化合物，并且为约100,000道尔顿至约350,000道尔顿。在不同实施方案中，使用ph值在碱性范围内的次氯酸盐水溶液由铁(iii)盐的水溶液和一种或多种麦芽糖糊精的氧化产物的水溶液中获得羧麦芽糖铁复合物，其中当使用一种麦芽糖糊精时，其葡萄糖当量为5至20，当使用几种麦芽糖糊精的混合物时，葡萄糖当量为5至20，并且混合物中包含的每种单独的麦芽糖糊精的葡萄糖当量为2至20。在其他实施方案中，羧麦芽糖铁复合物的化学式为[feox(oh)y(h2o)z]n[{(c6h10o5)m(c6h12o7)}l]k，(其中优选地，指数x、y、z、n、m、l和k提供约100,000道尔顿至约350,000道尔顿的重均分子量)，其中更优选地，n为约103，m为约8，l为约11，k为约4；含有约28％的元素铁；并且分子量为约150,000da。在许多其他实施方案中，羧麦芽糖铁复合物为多核铁(iii)-氢氧化物4(r)-(聚-(1→4)-o-α-吡喃葡萄糖基)-氧-2(r),3(r),5(r),6-四羟基-己酸酯。
64、在不同实施方案中，铁碳水化合物复合物包含平均铁芯尺寸不大于约9nm的铁芯。在一些实施方案中，平均铁芯尺寸为至少约1nm但不大于约9nm；至少约3nm但不大于约7nm；或至少约4nm但不大于约5nm。铁芯的大小可以通过例如透射电子显微镜(tem)、x射线衍射(xrd)、原子力显微镜(afm)或穆斯堡尔谱来确定，如zou、peng等人在“physicochemicalcharacterization of iron carbohydrate colloid drug products,”the aapsjournal,第19卷第5期，2017年9月，第1359-1376页中所记载的。
65、在不同实施方案中，铁碳水化合物复合物颗粒的平均尺寸不大于约35nm。在一些实施方案中，颗粒平均尺寸不大于约30nm。在一些实施方案中，颗粒平均尺寸不大于约25nm。在一些实施方案中，颗粒平均尺寸不大于约20nm；不大于约15nm；不大于约10nm；或至少约6nm但不大于约7nm。铁芯的大小可以通过例如透射电子显微镜(tem)、x射线衍射(xrd)、原子力显微镜(afm)或穆斯堡尔谱来确定，如zou、peng等人在“physicochemicalcharacterization of iron carbohydrate colloid drug products,”the aapsjournal,第19卷第5期，2017年9月，第1359-1376页中所记载的。
66、在一些实施方案中，聚麦芽糖铁(糊精铁)具有包含通过α-1,4键连接的葡萄糖分子的碳水化合物成分。在其他情况下，聚异麦芽糖铁具有包含(如在葡聚糖中的)α-1,6-连接的葡萄糖残基长链(即异麦芽糖链)的碳水化合物成分。然而，与葡聚糖不同，聚异麦芽糖是线性的，而葡聚糖为支链碳水化合物。在许多情况下，聚异麦芽糖铁复合物基本上无免疫原性，并且与抗葡聚糖抗体基本上无交叉反应性。如本文所用，术语“铁碳水化合物复合物基本上无免疫原性”包括铁碳水化合物复合物导致类过敏反应/超敏反应的低风险，其中低风险是指不良事件的发生率低于葡聚糖铁。如本文所用，术语“与抗葡聚糖抗体基本无交叉反应性”包括其不表现出与抗葡聚糖抗体的实质性结合。
67、铁ferumoxytol也称为衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁，属于一种铁复合物，其中ferumoxytol包括聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包覆的非化学计量磁铁矿。
68、蔗糖铁可注射溶液的一个实例为(蔗糖铁注射液，usp)，其为20mg/ml，由蔗糖中的活性药物成分(api)多核铁(iii)-氢氧化物组成，分子量为约34,000至60,000道尔顿(da)，建议的结构式为：[na2fe5o8(oh)·3(h2o)]n·m(c12h22o11)，
69、其中n为铁聚合度，m为与聚合铁(iii)-氢氧化物相关的蔗糖分子数，并且在提供所述分子量的范围内。
70、适用于治疗慢性肾病(ckd)患者的缺铁性贫血。在哺乳动物体内，静脉给药后多核铁(iii)-氢氧化物-蔗糖结构解离为铁和蔗糖，铁作为与转铁蛋白的复合物转运至靶细胞，包括红系前体细胞。前体细胞中的铁在细胞成熟为红细胞时结合到血红蛋白中。除外，美国批准的其他肠胃外铁组合物包括葡聚糖铁(如)、蔗糖葡萄糖酸铁钠复合物和羧麦芽糖铁注射液在英国批准的产品还包括蔗糖铁英国claris)。
71、衍生异麦芽糖三价铁(例如，衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁)是用于治疗缺铁的另一种形式的铁化合物。这种药物为铁(iii)-氢氧化物和衍生异麦芽糖的复合物。后者是一种铁碳水化合物寡糖，可以释放铁。这种铁碳水化合物复合物的分子式为c18h34feo16+3。具体而言，衍生异麦芽糖三价铁是一种铁碳水化合物复合物，其基质结构由氢氧化铁和碳水化合物衍生异麦芽糖的互换层组成。衍生异麦芽糖含有平均分子量为1000da的线性氢化异麦芽低聚糖。衍生异麦芽糖三价铁的平均分子量为155,000da，并具有以下经验化学式：{feo(1-3x)(oh)(1+3x)(c6h5o73-)x},(h2o)t,(c6h10o6)r(-c6h10o5-)z(c6h13o5)r,(nacl)y，其中x＝0.0311；t＝0.25；r＝0.14；z＝0.49；y＝0.14。
72、在某些方面，在本公开所述的可注射铁组合物中，稳定剂包含碱化剂、缓冲剂、蔗糖或其混合物。在某些方面，本公开中所述的稳定的可注射铁组合物还包括可选自碱溶液、缓冲剂或蔗糖的试剂。可用的碱溶液包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或其混合物。在本发明的当前铁组合物中用作稳定剂的缓冲剂包括酸性缓冲剂和碱性缓冲剂。稳定剂包括但不限于盐酸、乙酸钠、乙酸、柠檬酸钠、柠檬酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙或其混合物。可用作稳定剂的其他可用的缓冲剂包括但不限于蔗糖、聚异麦芽糖、山梨醇、柠檬酸、聚麦芽糖、葡萄糖酸盐、硫酸软骨素、羧麦芽糖、甘露醇、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚、异麦芽糖苷、衍生异麦芽糖、柠檬酸盐、l-组氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、赖氨酸或其混合物。
73、与不含稳定剂的铁组合物相比，本发明的当前铁组合物中的稳定剂降低了一段时间内ph、mw、mn、密度、t75和/或pdi的变化。例如，在一些实施方案中，除非另有说明，否则稳定组合物是保持胶体铁(iii)碳水化合物复合物组合物的初始量的至少约85％、或至少约90％、或至少约95％、或至少约99％在那个状态(例如基本上不沉淀、基本上不降解或基本上不吸附到容器上)下两年的时间的组合物。在一些实施方案中，稳定组合物在长达2年的时间内具有标示量的95％至105％或90％至110％的效力范围。
74、在某些方面，稳定的可注射铁组合物包括元素铁，碳水化合物包括蔗糖，稳定剂包括钠化合物、l-组氨酸或蔗糖中的至少一种。钠可以由例如氢氧化钠、氯化钠或葡萄糖酸钠提供。钠化合物也可以稳定组合物中的铁。
75、在一些实施方案中，本文所指的碳水化合物总量(例如总蔗糖)包括与铁复合或结合的碳水化合物配体以及未与铁复合或结合的量，例如，如实施例中所述。在一些实施方案中，可以将未与铁复合的碳水化合物加入到已经形成的碳水化合物-铁复合物中。在不同实施方案中，本技术中描述的铁组合物包含元素铁(约1.0至约2.0mg/ml)，总蔗糖(约20至约195mg/ml)，调节张力和/或作为稳定剂的na离子(约2至约708mm或0.08至约28.3mg/ml，以naoh计)，和维持ph为约10至约11.1的包括l-组氨酸(约0至约0.9mg/ml)的缓冲液以及作为载体的用于注射(适量(q.s.))的水。在不同实施方案中，赋形剂包括蔗糖、naoh和l-组氨酸，并且在一些实施方案中，它们可以包含在由美国食品和药物管理局非活性成分数据库指示的限制范围内的静脉用组合物的限制浓度内。例如，美国食品和药物管理局的数据库列出静脉注射液中组氨酸不超过0.09％w/v mg、naoh不超过2.83％w/v、蔗糖不超过19.5％w/v。
76、在某些方面，稳定的可注射组合物包括1.0mg的元素铁、57.5mg/ml的总蔗糖、0.08mg/ml的氢氧化钠和任选的0.75mg/ml的l-组氨酸。在不同实施方案中，本公开中所述的稳定的可注射组合物的总体积为1ml，这使得它们可以作为静脉推注剂应用于患有贫血相关疾病、障碍或病症的患者，从而避免长时间静脉输注导致的缺点。然而，在一些实施方案中，可以用盐水或5％葡萄糖水溶液稀释总体积为1ml的可注射组合物，其适于静脉注射(iv)以补充流失的液体并为身体提供碳水化合物，也称为d5w溶液。在一些实施方案中，5％的葡萄糖水溶液可用于治疗低血糖(低血糖症)、胰岛素休克或脱水。
77、在一些实施方案中，本技术的稳定铁组合物可具有平均粒度范围为约7nm至约25nm的铁纳米颗粒。例如，本技术的稳定的铁组合物可以具有平均粒度范围为约8.0nm、8.1nm、8.2nm、8.3nm、8.4nm、8.5nm、8.6nm、8.7nm、8.8nm、8.9nm、9.0nm、9.1nm、9.2nm、9.3nm、9.4nm、9.5nm、9.6nm、9.7nm、9.8nm、9.9nm、10.1nm至约10.2nm的全铁纳米颗粒。铁芯的大小可以通过例如动态光散射(dls)、原子力显微镜(afm)或穆斯堡尔谱来确定，如zou、peng等人在“physicochemical characterization ofiron carbohydrate colloid drugproducts,”the aaps journal，第19卷第5期，2017年9月，第1359-1376页中所记载的。
78、在不同实施方案中，本发明的稳定可注射铁组合物的元素铁和碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。胶体铁碳水化合物复合物中的元素铁(iii)的量可以为约0.25mg/ml至约20mg/ml(例如1mg/ml至约2mg/ml或1mg/ml至约5mg/ml)。在一些实施方案中，元素铁的量可以为约1mg/ml、1.1mg/ml、1.2mg/ml、1.3mg/ml、1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml至约20mg/ml。
79、组合物中碳水化合物的量可为约3mg/ml至约250mg/ml(例如，约5mg/ml至约200mg/ml)。在一些实施方案中，组合物中的碳水化合物的量可为约3mg/ml至约250mg/ml(例如，约5mg/ml至约200mg/ml)每1mg或2mg铁。在一些实施方案中，这可以包括与铁复合或结合的碳水化合物和未与铁复合或结合的碳水化合物的总量(例如总蔗糖)，例如如表iv所示。在一些实施方案中，碳水化合物可以是稳定剂的一部分，稳定剂可以为约3mg/ml至约250mg/ml(例如约5mg/ml至约195mg/ml)的蔗糖。
80、在某些方面，蔗糖(在某些实施方案中也可作为稳定剂)在组合物中的含量可为约5mg/ml、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、42.5、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199至约200mg/ml。
81、在某些方面，蔗糖(在某些实施方案中也可作为稳定剂)在组合物中的含量可为约5mg/ml、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、42.5、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199至约200mg/ml每1mg或2mg铁。
82、在一些实施方案中，组合物中的稳定剂包含碱化剂、缓冲剂或蔗糖。碱化剂可以包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或其组合。碱化剂在组合物中的量可以为约0.025mg/ml至约80mg/ml(例如约0.08mg/ml至约28.3mg/ml)。在一些实施方案中，碱化剂在组合物中的量可以为约0.025mg/ml至约80mg/ml(例如约0.08mg/ml至约28.3mg/ml)每1mg/ml或2mg/ml铁。在不同实施方案中，即用型(rtu)静脉输注液包含约1mg/ml至约2mg/ml(约18mm至约36mm)的元素铁、约15mg/ml至约195mg/ml(约44mm至约570mm)的蔗糖、由naoh提供的约0.08至约28.3mg/ml(约2mm至约708mm)的na+离子和约0至约0.9mg/ml(约0至约6mm)或0至约1.5mg/ml(约0至约10mm)的l-组氨酸。
83、在一些实施方案中，组合物中的l-组氨酸的量可为约0至约0.9mg/ml(约0至约6mm)或0至约1.5mg/ml(约0至约10mm)每1mg/ml或2mg/ml铁。
84、例如，稳定剂(例如氢氧化钠)在组合物中的含量可为约0.08mg/ml、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28至约28.3mg/ml。
85、在一些实施方案中，可通过将稳定剂(例如，钠化合物、组氨酸和/或碳水化合物，如蔗糖或其混合物)添加到铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体中来稳定铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体。虽然不希望受任何特定理论的束缚，但在一些实施方案中，据信钠化合物和/或未结合的蔗糖可以稳定铁-蔗糖复合物或蔗糖铁胶体。例如，稳定剂可以减少或防止由重均分子量增加、ph降低、铁种类改变和蔗糖铁复合物沉淀导致的蔗糖铁聚集。
86、本技术的稳定的铁组合物中元素铁(例如，1mg或2mg铁)与碳水化合物(例如，蔗糖)的w/w或w/v的比值可为约1:16w/w或w/v、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:105、1:110、1:115、1:120、1:125、1:130、1:135、1:140、1:145、1:150、1:155、1:160、1:165、1:170、1:175、1:180、1:190、1:195至约1:200w/w或w/v。
87、在一些实施方案中，组合物中的缓冲剂可包含碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、l-组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、赖氨酸或其组合。缓冲剂在组合物中的量可以为0.125mg/ml至约5mg/ml或0.125mg/ml至约20mg/ml或约1mg/ml至约1.4mg/ml、1.5mg/ml、1.6mg/ml、1.7mg/ml、1.8mg/ml、1.9mg/ml至约2.0mg/ml。在一些实施方案中，缓冲剂包含l-组氨酸，并且组合物中的l-组氨酸为约0mg/ml、0.125、0.25、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8至约0.9mg/ml。
88、在一个具体实施方案中，胶体铁(iii)碳水化合物复合物包含蔗糖铁，其中蔗糖铁包含约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁(iii)和约14mg/ml至约31mg/ml的蔗糖。在某些方面，在添加额外的蔗糖作为稳定剂之前，胶体铁(iii)碳水化合物复合物中的蔗糖可以为约1mg/ml、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30至约31mg/ml。
89、在某些方面，在添加额外的蔗糖作为稳定剂之前，胶体铁(iii)碳水化合物复合物中的蔗糖可以为约1mg蔗糖每1mg铁、2mg蔗糖、3mg蔗糖、4mg蔗糖、5mg蔗糖、6mg蔗糖、7mg蔗糖、8mg蔗糖、9mg蔗糖、10mg蔗糖、11mg蔗糖、12mg蔗糖、13mg蔗糖、14mg蔗糖、15mg蔗糖、16mg蔗糖、17mg蔗糖、18mg蔗糖、19mg蔗糖、20mg蔗糖、21mg蔗糖、22mg蔗糖、23mg蔗糖、24mg蔗糖、25mg蔗糖、26mg蔗糖、27mg蔗糖、28mg蔗糖、29mg蔗糖、30mg蔗糖至约31mg蔗糖每1mg铁。
90、氢氧化钠稳定剂可以以约0.07或约0.08至约28.3mg/ml或至约0.96mg/ml的量加入到组合物中，l-组氨酸可以以约0至约0.9mg/ml的量加入，额外的蔗糖可以以约5至约195mg/ml的量作为稳定剂加入。
91、在其它实施方案中，稳定的可注射组合物中的元素铁的量可为1mg/ml，蔗糖(无论结合还是未结合的)的量可为约20至约95mg/ml，氢氧化钠的量可为约0.08至约1.84mg/ml，l-组氨酸的量可为约0至约1.6mg/ml。在不同实施方案中，本公开的稳定的可注射组合物中蔗糖的量可以大于15mg/ml。在其它实施方案中，稳定的可注射铁组合物包含的胶体铁(iii)碳水化合物复合物中的蔗糖的量为约15mg/ml至约30mg/ml，元素铁的量为约1mg/ml至约2mg/ml，其中可加入已形成的胶体铁(iii)碳水化合物复合物中作为稳定剂的蔗糖的量可为约5至约195mg/ml，氢氧化钠的量可为约0.07至约28.3mg/ml或至约0.98mg/ml，l-组氨酸的量可为约0至约1.6mg/ml。在一些实施方案中，稳定的可注射铁组合物包含的胶体铁(iii)碳水化合物复合物中的蔗糖的量为约15mg/ml至约30mg/ml，元素铁的量为约1mg/ml至约20mg/ml。
92、在一个具体实施方案中，铁组合物包含胶体铁(iii)碳水化合物复合物，其包含约1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml至约10mg/ml的蔗糖铁。
93、在一个特定的实施方案中，铁组合物中的活性药物成分(api)包含分子量约为34,000至60,000道尔顿(da)的蔗糖中的多核铁(iii)-氢氧化物，建议的结构式为：
94、[na2fe5o8(oh)·3(h2o)]n·m(c12h22o11)
95、其中n为铁聚合度，m为与聚合铁(iii)-氢氧化物相关的蔗糖分子数。多核铁(iii)-氢氧化物复合物中的蔗糖可以为约0.5mg/ml、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30至约31mg/ml。稳定剂氢氧化钠可以以约0.07或约0.08至约28.3mg/ml或至约0.96mg/ml的量存在于这些实施方案的铁组合物中。
96、在不同方面，本公开中所述的稳定的可注射组合物具有约10至约11.5的ph值和生理渗透压。在一些实施方案中，本技术的可注射组合物的渗透压为约200mosm/l、250、300、345、350、400、450、480、500、550至约600mosm/l，以减少疼痛、刺激和组织损伤。
97、可使用合适的酸调节可注射铁组合物的ph值。合适的酸的实例包括但不限于硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、羧酸、磺酸或其组合等。
98、可使用合适的碱调节可注射铁组合物的ph值。合适的碱的实例包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钙、氢氧化钾或其组合等。
99、在一些实施方案中，ph可为约9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4至约11.5。本公开的可注射组合物的平均分子量(mw)可以为约34kda至约60kda。在不同方面，这些可注射组合物的数均分子量(mn)可为约24kda至约60kda。所得这些可注射组合物的多分散指数可为约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6至约1.7。在一些实施方案中，本公开的可注射铁组合物在约3个月、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36或约48个月内的密度为约1.027至约1.047g/ml或约1.037g/ml至约1.058g/ml。
100、在一些实施方案中，在包含铁碳水化合物复合物(例如胶体蔗糖铁复合物)的可注射组合物中，由于铁(iii)还原成铁(ii)物质的增加而产生潜在毒性。为了使fe(iii)向fe(ii)的转化最小化并确保产品质量，在一些实施方案中，加入稳定剂使得这些可注射铁组合物中元素fe(ii)的量可以为约0.01％至约0.4％wt/v，在其它实施方案中为约0.4％至约1.7％wt/wt。在一些实施方案中，元素fe(ii)的量可以为约0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％至约1.7％wt/v。
101、在一些实施方案中，使用体外三价铁控释试验(t75)可将本技术的稳定铁组合物的稳定性与现有fda批准的可注射铁制剂进行比较，以证明随时间推移的治疗等效性。如helenek等人在专利号为6,911,342的美国专利(该专利通过引用并入本文)中所记载的，可以测试铁从fe+3到fe+2的t75还原动力学。在不同实施方案中，从可注射铁组合物(也称为t75)中释放75％元素铁(iii)所需的时间在整个24个月的保质期内可为约不超过20min。
102、在一些实施方案中，可注射铁组合物的储存稳定性可为约24个月。在一些实施方案中，可注射铁组合物的稳定性可为约3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月。在一些实施方案中，可注射铁组合物的稳定性可为约3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月或24个月，且该组合物没有可检测到的沉淀形式。在其他方面，本公开的稳定的可注射铁组合物可以是不含防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。
103、容器
104、在不同实施方案中，将可注射蔗糖铁组合物置于容器中。容器可以具有不同容积。典型地，容器的容积可以为约1ml至约250ml。在一些实例中，容器的容积可以为约1ml、5ml、10ml、20ml、30ml、40ml、50ml、60ml、70ml、80ml、90ml、100ml、110ml、120ml、130ml、140ml、150ml、160ml、170ml、180ml、190ml、200ml、210ml、220ml、230ml、240ml至约250ml。在其他实施方案中，容器的容积可以为约250ml、300ml、350ml、400ml、450ml至约500ml。在某些方面，用于本公开的铁组合物的可用容器包括一次性小瓶、瓶子、安瓿、袋子或任何类型的容器，其能够在无菌条件下容纳期望体积的本技术的铁组合物。在其他方面，容器可以包括具有隔离涂层塞子和/或铝盖的小瓶。在一些实施方案中，小瓶或安瓿包含玻璃(例如i型玻璃)或塑料材料(例如聚丙烯)。在其他情况下，用于本公开的铁组合物的容器可以由多种材料制成。容器的非限制性材料可包括玻璃、塑料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯等)、类似物或它们的组合，该组合既能防止或减少氧渗透又能使铝、重金属和阴离子对组合物的污染最小化。在某些实施方案中，容器由多层塑料(pl 2501、pl 2040)制成，也称为银河容器，主要用于静脉注射的塑料容器。在其他情况下，容器可以是袋子，其可以是pvc基或聚丙烯基的。
105、在其他方面，容器可由玻璃制成一次性小瓶，例如用于注射产品的i型玻璃瓶。在其他方面，容器可以为约10ml至约250ml的袋子。在某些方面，本公开的药物组合物还可以储存在玻璃瓶或安瓿中，例如一次性使用的10ml玻璃瓶或安瓿。
106、在一些实施方案中，包含铁、碳水化合物、稳定剂和水的组合物可提供在可容纳1ml、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240至约250ml体积的袋子、注射器、小瓶或瓶子中。该组合物可以包含例如1mg/ml的元素铁或2mg/ml的元素铁，并且是在含有例如碳水化合物、稳定剂和水的100ml瓶子或袋子中的即用型制剂。组合物瓶或袋子可具有设置在其中的塞子(例如，未涂覆或涂覆的溴化丁基塞子，或未涂覆或涂覆的氯化丁基塞子)和/或通气口，其被构造成接收可通气或不通气的管组。在即用型铁组合物的一些实施方案中，使用者可以刺穿塞子并将通气或不通气的管连接到袋子或瓶子上，并将组合物给药于需要铁治疗的患者。可以使用静脉注射泵给药或不使用静脉注射泵给药。
107、在一些实施方案中，本技术的铁组合物在正常储存条件下在小瓶、瓶子或袋子中长时间稳定。在某些实施方案中，本技术的铁组合物在约25℃±2℃、30℃±2℃、40℃±2℃、60℃±2℃和60-75±5％rh下稳定至少6个月，通常至少12个月，通常至少18、24、36或48个月。
108、如前所述，铁碳水化合物静脉注射剂型的ph范围为约10至约11.5。这种ph值可能会破坏玻璃容器内的塑料涂层或硅涂层，铝、重金属和阴离子可能会在产品的保质期内浸出，尤其是在产品长期储存的情况下。本公开描述的药品中监测的元素杂质包括但不限于cd、pb、as、hg、co、v、ni、tl、au、pd、ir、os、rh、ru、se、ag、pt、li、sb、ba、mo、cu、sn和cr。在一些实施方案中，铁碳水化合物组合物包含0.0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、or4.9至约5.0ppb的这些杂质。在一些实施方案中，铁碳水化合物组合物包含元素杂质，其量由国际协调委员会(ich)针对工业q3d元素杂质(ich q3d)的指南规定。
109、顶空氧气
110、在某些实施方案中，组合物进一步在所述容器内包含顶空气体(headspace gas)，顶空气体包含的氧气量为约0.5％v/v至约5.0％v/v、或约0.5％v/v至约4.0％v/v、或约0.5％v/v至约3.5％v/v、或约0.5％v/v至约3.0％v/v、或约0.5％v/v至约2.5％v/v、或约0.5％v/v至约2.0％v/v、或约0.5％v/v至约1.5％v/v、或约0.5％v/v至约1.0％v/v，或者在某些情况下为约0.1％v/v至约0.5％v/v、或约0.1％v/v至约0.4％v/v、或约0.1％v/v至约0.3％v/v、或约0.1％v/v至约0.2％v/v。为了清楚和便于讨论和测量，这些值是在铁组合物制备时(“时间零点”数据点)，或从时间零点起1个月内获得的。从时间零点数据点起超过1个月的额外时间点可以提供类似的顶空氧气水平。
111、不希望受特定理论的束缚，本文所述的铁组合物的密封容器内的溶解氧水平和顶空氧气水平可能在其保质期内的某个时间点达到平衡。这种平衡可以维持非常短的时间，例如几秒钟，或者维持非常长的时间，例如几个月。这种平衡有时会被简单的搅动所打破。因此，应该认识到，溶解氧水平和顶空氧气水平在绝对数值方面可能从一个时间点波动到另一个时间点。然而，这些数字预计将保持在本文公开的范围内。偶尔，一个数值(例如溶解氧)可能在15天的时间点超过或超出某个范围(例如约0.5至约3.0ppm)，但在其他时间点(例如30天或更晚的时间点)可能在该范围内。因此，在某些方面，本文公开和讨论的范围、子范围和具体数据点适用于时间零点和1个月时间点以外的时间点。在一个方面，时间点可以延长至约2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月以及约24个月。
112、在某些情况下，密封容器中的氧气总量可作为评估铁组合物稳定性的适当指标。在一些实施方案中，本技术所述的组合物对氧不敏感。在某些实施方案中，溶解氧水平在约大气压至约0.5mg/l之间变化。
113、可通过用惰性气体(如氮气或氩气)填充顶部空间来控制容器顶部空间中存在的氧气量。或者，顶空氧气可以通过真空操作来控制，而不使用惰性气体。另一方面，顶空氧气可以通过真空操作和惰性气体覆盖的组合来控制。在一个特定的方面，顶空氧气由真空和惰性气体叠加的重复脉冲串联控制，使得该过程可以首先从真空操作开始，然后是惰性气体叠加，接着是真空操作。当两个步骤一起使用时，真空操作和惰性气体覆盖(或惰性气体覆盖和真空操作)的组合被认为是一个脉冲。典型的顶空控制操作可以包括一至八个脉冲。典型地，可以有两个、三个、四个或五个脉冲。每个脉冲可持续约十分之一秒至五秒或五至十五秒，由为此特定目的定制的自动高速设备进行传导。在一些实施方案中，脉冲可持续约0.1至约2.0秒。在一些实施方案中，脉冲可持续约0.1至约1.0秒、或约0.1至约0.4秒。当使用手动方法时，每个脉冲可能需要30-60秒或更长时间。
114、在制造过程中，在一个实施方案中，通过用惰性气体喷射来控制溶解氧水平。此外，可以在整个制造和储存过程中保持惰性气体(例如氮气、氩气、氦气)覆盖层，以控制大气中的氧气暴露，同时选择不透明容器(不锈钢或琥珀色玻璃)以保护制剂免受光照。
115、在一些实施方案中，铁组合物不含防腐剂。如本文所用，无防腐剂包括不含防腐剂的组合物。因此，该组合物不含例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、苯甲醇、苯乙醇或苄乙氧铵。铁组合物的ph值为约10至约11.5，在该碱性ph值下，在不存在防腐剂的情况下，铁组合物可表现出抗微生物特性(例如抗菌特性)。
116、在一些实施方案中，可将一种或多种抗氧化剂并入本公开所述的可注射药物组合物中。抗氧化剂可以被引入到药物组合物中以抑制或延迟活性成分的潜在氧化。可存在于可注射药物组合物中的抗氧化剂的实例包括但不限于丙酮硫酸氢钠、抗坏血酸盐、抗坏血酸、α-生育酚、硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、连二亚硫酸钠、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸一钠、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、一硫代甘油、棓丙酯、亚硫酸钠、巯基乙酸钠或其组合。
117、在一些实施方案中，可将一种或多种防腐剂掺入本公开所述的可注射药物组合物中。防腐剂可以加入到药物溶液中以杀死细菌、酵母和霉菌。
118、有多种防腐剂可用于杀灭或防止常见污染物的生长；这些污染物包括但不限于细菌铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌；白色念珠菌酵母；和巴西曲霉。
119、在一些实施方案中，至少一种防腐剂的存在使得可注射药物组合物在装有组合物的容器被打开后可使用至少2天、7天、甚至1个月或更长时间。该可注射药物组合物的最小开口小瓶抗微生物效力为至少1天，在某些情况下，开口小瓶的抗微生物效力包括7天或更长时间。
120、在药物组合物中掺入一种或多种防腐剂不应妨碍铁组合物的溶解性，且最终组合物仍能够通过符合欧洲药典2011抗菌防腐有效性测试的测试方法，至少满足肠胃外给药的b级标准，以及美国药典2011第1类(可注射)产品抗菌有效性测试指南。
121、在一些实施方案中，至少一种防腐剂存在于药物组合物中，并且可选自但不限于：间甲酚、氯甲酚、对羟基苯甲酸酯类(包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、它们的衍生物、和盐)、氯丁醇、季铵化合物、它们的衍生物、和盐(包括苄索氯铵、苯扎氯铵、硼酸、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、溴化十六烷基三甲铵(cetrimide))、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇或它们的混合物。
122、一种或多种防腐剂的存在量可有效赋予所需的防腐特性，并使最终组合物符合欧洲药典2011年抗微生物防腐有效性测试，至少满足肠胃外给药的b级标准，以及美国药典2011第1类(可注射)产品抗微生物有效性测试指南。
123、制备铁组合物的方法
124、本技术的稳定的可注射铁组合物可通过将铁与碳水化合物和水混合以形成混合物，并向混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物来制备。
125、在一些实施方案中，本技术的铁组合物可具有与碳水化合物配体结合以形成铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体的铁芯。铁芯可以为例如多核铁-羟基氧化物芯，其可以通过范德华力、非离子氢键、离子氢键和/或配位键与碳水化合物配体结合。
126、本技术的稳定的铁组合物可使用可商购的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体来制备，可将水和本文所述的稳定剂混合以形成本技术的稳定的即用型或随时给药型铁组合物。下表a中列出了合适的可商购获得的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体，它们提供了可用于制备本技术的稳定的铁组合物的元素铁的来源。
127、表a
128、
129、
130、
131、表a中列出的可商购的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体可从下表b中列出的以下制造商获得。
132、表b
133、
134、参考上表a，蔗糖铁含有二糖蔗糖作为配体，例如低分子量碳水化合物。该药品含有20mg元素铁/ml和约30％蔗糖w/v(300mg/ml)，例如15mg蔗糖/mg铁。该药品的ph值为10.5至11.1。建议的结构式为[na2fe5o8(oh)·3(h2o)]n·m(c12h22o11)。葡萄糖酸铁钠包含在碱性水溶液中的铁离子碳水化合物复合物的钠盐，其具有12.5mg铁/ml和约20％蔗糖w/v，例如16mg蔗糖/mg铁。与蔗糖铁相反，该药品的ph值为7.7-9.7。结构式被认为是[nafe2o3(c6h11o7)(c12h22o11)5]n≈200。根据这个结构式，它含有一个葡萄糖酸盐，也是每两个铁或1.7mg葡萄糖酸盐/mg铁的低分子量配体。
135、低分子量葡聚糖铁含有50mg铁/ml。溶液的ph值为4.5至7.0。铁(iii)-氢氧化物葡聚糖复合物的含量为312.5mg/ml。葡聚糖含量为约206mg/ml或4.1mg葡聚糖/mg铁。
136、衍生异麦芽糖三价铁，也称为异麦芽糖苷铁1000，含有100mg铁/ml。异麦芽糖苷1000包含3-5个葡萄糖单元，源自葡聚糖1中异麦芽糖-寡糖的化学修饰。衍生异麦芽糖三价铁具有以下经验化学式：{feo(1-3x)(oh)(1+3x)(c6h5o73-)}x,(h20)t,(c6h10o6)r(-c6h10o5-)z(c6h13o5)r,(nacl)y；x＝0.0311；t＝0.25；r＝0.14；z＝0.49；y＝0.14。铁碳水化合物复合物含有约2.3mg衍生异麦芽糖/mg铁。柠檬酸铁异麦芽低聚糖醇-水合物复合物，衍生异麦芽糖三价铁也含有柠檬酸盐作为额外的配体，浓度为约10mg/ml或0.1mg柠檬酸盐/mg铁。药品是ph值为5.0-7.0的溶液。
137、羧麦芽糖铁含有50mg铁/ml。该复合物具有以下经验化学式：[feox(oh)y(h2o)z]n[{(c6h10o5)m(c6h12o7)}l]k，其中n≈103，m≈8，l≈11，以及k≈4(l表示配体的平均支化度)。配体羧麦芽糖是通过氧化麦芽糖糊精获得的。药品是ph值为5.0-7.0的溶液。该复合物含有约75mg羧麦芽糖/ml(约1.5mg羧麦芽糖/mg铁)。
138、ferumoxytol含有30mg铁/ml。该复合物为涂有聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚的氧化铁。ferumoxytol的化学式为fe5874o8752-c11719h18682o9933na414。根据该化学式，该复合物含有约0.97mg碳水化合物/mg铁。聚葡萄糖山梨糖醇羧甲基醚是一种低支化度(1-2％)的葡聚糖，在葡聚糖主链的c-2、c-3或c-4位置部分羧甲基化，并且具有还原的、非羧甲基化的c-1链末端单元。ferumoxytol药品与甘露醇(1.5mg甘露醇/mg铁)一起配制。它的ph值为6到8。
139、表a中列出的可商购的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体具有表c中列出的以下铁-碳水化合物含量和ph值。
140、表c
141、
142、
143、表a中列出的可商购的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体具有下表d中列出的下列物理化学性质。
144、表d
145、
146、
147、表a中列出的铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体可用于为本技术的稳定的铁组合物提供作为铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体的元素铁源。铁-碳水化合物复合物或铁-碳水化合物胶体可以与水和稳定剂混合以获得本技术的稳定的铁组合物。稳定剂包括但不限于盐酸、乙酸钠、乙酸、柠檬酸钠、柠檬酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、蔗糖、蔗糖葡萄糖酸盐、山梨醇、柠檬酸、聚麦芽糖(糊精)、葡萄糖酸盐、硫酸软骨素、羧麦芽糖(羧麦芽糖糊精)、麦芽糖、甘露醇、聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚、异麦芽糖苷、衍生异麦芽糖、柠檬酸盐、l-组氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、赖氨酸或其混合物。在一些实施方案中，稳定剂可以为钠化合物，例如乙酸钠、氯化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。
148、这种混合可引起一种或多种化学反应(例如，额外的胶体形成)；然而，铁组合物中各组分的混合可以按任何顺序进行。在一些实施方案中，本技术的稳定的可注射组合物可通过将铁碳水化合物胶体与水混合形成混合物，然后向该混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物来制备。在一些实施方案中，可以进行混合，其中将碳水化合物(例如蔗糖)加入水中以形成水和碳水化合物的混合物，然后将稳定剂(例如氢氧化钠)加入该混合物中，然后在有或没有额外稳定剂的情况下将铁加入该混合物中以形成稳定的可注射铁组合物(例如在约10.1-11.1的ph范围内)。然后可将可注射铁组合物过滤和/或高压灭菌并置于容器(例如小瓶、安瓿、静脉注射瓶、静脉注射袋子等)中并密封。
149、在某些情况下，碳水化合物本身可以为稳定剂，可以为单糖、多糖，例如二糖或寡糖。单糖可以为葡萄糖、半乳糖、果糖或其混合物。可用的二糖包括例如蔗糖、乳糖、麦芽糖或其混合物。可用寡糖可以包括衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁、棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖或其混合物。不同的多糖包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素、糖原或其混合物。例如，淀粉衍生物可以包括糊精，糊精包括麦芽糖糊精、麦芽糖浆或葡萄糖浆或其混合物。在某些方面，单糖可以包括二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖或其混合物。在其他方面，可用的二糖可选自蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香糖、海藻糖、乳糖或其混合物。
150、在一些实施方案中，稳定的可注射蔗糖铁组合物中存在的铁为元素铁。在不同实施方案中，本公开的稳定的可注射铁组合物的元素铁和碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。在某些情况下，胶体铁(iii)碳水化合物复合物包含单糖铁复合物、二糖铁复合物、寡糖铁复合物、多糖铁复合物或其组合。在其他实施方案中，多糖铁复合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁(例如衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁)或其混合物。在不同方面，稳定的可注射组合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁(例如衍生异麦芽糖三价铁或异麦芽糖苷铁)、ferumoxytol(衍生的包覆碳水化合物的超顺磁性氧化铁)或其异构体或混合物。
151、本技术的稳定的铁组合物包括本文提及的碳水化合物及其衍生物的异构体，例如结构异构体、对映异构体或非对映异构体。异构体包括两种或两种以上分子式相同但分子中原子排列不同且性质不同的化合物。
152、在一些实施方案中，可注射蔗糖铁组合物中存在的铁包含聚合铁(iii)-氢氧化物复合物、多核铁(iii)-氢氧化物复合物、铁(iii)-氢氧化物蔗糖复合物、聚合铁(iii)-氢氧化物胶体、多核铁(iii)-氢氧化物胶体或铁(iii)-氢氧化物蔗糖胶体或其组合。在一些实施方案中，这可以提供1mg或2mg的元素铁。
153、在某些方面，本文所述的稳定的可注射铁组合物还包括稳定剂，其可选自碱化剂、缓冲剂和/或蔗糖。可用的碱化剂(例如碱溶液)包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或其混合物。用作稳定剂的缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙或其混合物。其他缓冲剂可选自l-组氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸或赖氨酸。
154、在一些实施方案中，稳定剂(例如氢氧化钠)的添加量可为铁组合物的约1mm/ml、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49至约50mm/ml。
155、在一些实施方案中，稳定剂(例如，组氨酸)的添加量可为铁组合物的约0.25mg/ml、0.5mg/ml、0.75mg/ml、0.8mg/ml、1.0mg/ml、1.25mg/ml、1.5mg/ml至约2.0mg/ml。
156、在可替代的方面，缓冲剂也用于调节可注射铁组合物的ph。在某些情况下，组合物的ph值为9.5至11.5或10至11.5。在其他方面，组合物的ph为10.5至11.1。
157、在一些实施方案中，本技术的稳定的可注射铁组合物可由起始材料制成，该起始材料可为可注射铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，然后将其稳定化以获得本技术的稳定的可注射铁组合物。可在本技术中用作起始材料的合适的可注射的铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物可以为例如获自美国纽约州雪莉市vifor(国际)ag,switzerland/american regent的1mg或2mg的在一些实施方案中，铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物或铁-(iii)羟基氧化物-蔗糖复合物起始材料可以通过使铁盐(例如氯化铁)与无机碱(例如naoh)在ph3.5至7.0下反应来制备，以提供铁羟基氧化物，然后将其加入蔗糖溶液中，随后用无机碱将混合物的ph值调节至9.0至13.0，得到铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，然后通过部分浓缩水性混合物并加入有机溶剂或其混合物进行沉淀来分离铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物。
158、在包括美国专利号为7,964,568、美国专利号为7,674,780、美国专利号为8,053,470、美国专利申请号为20080167266、美国专利申请号为20180147238、美国专利号为8,030,480和美国专利号为8,053,470的专利在内的许多参考文献中记载了在本技术中用作起始材料的铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物或铁-(iii)羟基氧化物-蔗糖复合物的制备方法。这些公开全部通过引用结合到本公开中。然后可以将铁-(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物或铁-(iii)羟基氧化物-蔗糖复合物与稳定剂和水混合，如本文所述，以获得本技术的稳定的可注射铁组合物。
159、在一些实施方案中，提供了一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，该方法包括将铁-(iii)-羟基氧化物或铁-(iii)-氢氧化物与蔗糖混合以形成混合物；以及向混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物。
160、应理解，在一些实施方案中，铁组合物的组分(例如，铁、碳水化合物、稳定剂、水和/或铁-碳水化合物复合物)可以任何顺序混合。在混合和添加组分之后，可以对药物铁组合物进行灭菌，例如通过一个或多个过滤器(例如0.22μm无菌过滤器)过滤。然后可以将灭菌的铁组合物装入合适的容器(例如小瓶、安瓿、袋子等)中并加塞密封，例如在5％氧气(余量氮气)或10％氧气(余量氮气)的低氧顶空下。在一些实施方案中，容器中的氧气顶空可以在约大气压至约0.5mg/l的范围内变化。在一些实施方案中，铁组合物可以包装在药学上可接受的容器中，例如静脉注射袋子、注射器、小瓶或安瓿。在某些方面，组合物的ph为9.5至11.5或10至11.5。
161、本公开还涉及制备这种组合物的方法。在该另一方面，本文所用术语“预混合”是指药物铁组合物从生产时就已经混合，在给药前不需要稀释或进一步处理。在不同实施方案中，预混注射液可以是用于静脉给药的一次性、即用型等渗溶液。不需要进一步稀释。在给药前，只要溶液和容器允许，应在给药前目视检查预混注射液是否有颗粒物质和变色。预混注射液通常是澄清的琥珀色至深棕色溶液。
162、在某些情况下，将铁组合物添加到容器中，该容器可以是一次性容器，例如一次性小瓶或安瓿，或者该容器包括具有隔离涂层塞子和/或铝盖的小瓶。如上所述，小瓶、安瓿、袋子可以由玻璃或塑料基材料制成。
163、在不同实施方案中，通过将铁与碳水化合物和水混合以形成混合物并向混合物中添加稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物而制备的铁组合物可进一步过滤，随后进行最终灭菌和高压灭菌。
164、在不同实施方案中，伽马辐射可用于最终灭菌步骤，该步骤涉及利用伽马射线产生的电离能量，深深地穿透装有本发明铁组合物的小瓶。伽马射线在杀死微生物方面非常有效，它们不会留下任何残留物，也没有足够的能量使仪器具有放射性。当铁组合物在小瓶、安瓿或袋子中时，可以使用γ射线，因为γ射线灭菌不需要高压或真空条件，因此铁组合物的容器不会受压。在某些方面，小瓶或安瓿可由玻璃或塑料材料制成，在其他方面，小瓶、安瓿或袋子可由塑料材料例如聚丙烯制成。
165、在其他实施方案中，电子束(e-beam)辐射可用于对本公开中所述的铁组合物进行灭菌。电子束辐射包括一种形式的电离能量，通常以低穿透率和高剂量率为特征。电子束辐射类似于伽马射线处理，因为它在接触时改变各种化学和分子键，包括微生物的生殖细胞。电子束灭菌产生的光束是由电流加速和转换产生的集中、高电荷电子流。
166、高压灭菌通常在高压釜中进行。高压灭菌器使用加压蒸汽作为灭菌剂。高压灭菌器的基本概念是让每件物品在特定的温度和压力下与蒸汽直接接触特定的时间，从而进行消毒，无论是液体、塑料制品还是玻璃器皿。时间、蒸汽、温度和压力是使用高压灭菌器成功灭菌所需的四个主要参数。
167、对含铁组合物的小瓶或安瓿进行灭菌所需的时间和温度可使用更高的灭菌温度，并需要更短的时间。最常用的温度为121℃和132℃。为了使蒸汽达到如此高的温度，必须以高于正常大气压的压力将蒸汽泵入真空室。正常大气压为约101,325帕斯卡(约为每平方英寸14.6959磅)。在一些实施方案中，可在约60℃至约132℃的温度下对小瓶进行热处理。
168、在某些方面，本发明的铁组合物优选包装在药学上可接受的容器中。药学上可接受的容器包括静脉注射瓶、安瓿和注射器。在一些实施方案中，尽管不是必需的，但本公开的铁组合物可以进一步在葡萄糖、盐水或其组合中稀释。
169、在一些实施方案中，还需要保护药物组合物免受光照。因此，容器可以任选地进一步包括挡光板。在某些实施方案中，挡光板可以是铝袋子。
170、在某些方面，本公开还提供了制备无菌药物组合物的方法。用于生产无菌药品的合适程序的实例包括但不限于最终湿热灭菌、环氧乙烷、辐射(即γ射线和电子束)和无菌加工技术。这些灭菌程序中的任何一种都可用于生产本文所述的无菌药物组合物。
171、无菌药物组合物也可使用无菌加工技术制备。通过使用无菌材料和受控的工作环境来保持无菌。灌装前，所有容器和设备都经过消毒，最好是加热消毒。然后，在无菌条件下填充容器，例如将组合物通过过滤器并填充单元。因此，组合物可以无菌填充到容器中以避免最终灭菌的热应力。在一些实施方案中，作为药品稳定和/或最终灭菌过程的一部分，本技术的蔗糖铁组合物可在放入容器(例如小瓶)后被加热，例如从约60℃至约132℃。
172、如上所述，本技术的铁组合物可以是无菌的，包括符合美国药典40-nf 35<71>(“40usp”)无菌标准的铁组合物。最终产品无菌的进一步规定包括欧洲药典(ph.eur.第2.6.1节)和日本药典(jp第54节)。这些无菌方法已与usp方法协调一致，这些来源产生的结果可视为等同于根据usp<71>进行的测试。优选地，本技术的治疗上可接受的铁组合物通过根据美国药典40-nf 35<71>或usp 41<71>提供无菌保证的方法生产。
173、铁组合物的使用方法
174、本公开中所述的铁组合物可用于治疗以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症。该治疗方法包括向需要治疗的受试者施用稳定的可注射铁组合物，该组合物包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。在一些实施方案中，铁组合物通过静脉给药，并且可以在1min至约150min的时间内单次注射。在一些实施方案中，静脉注射给药可以持续约1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、20min、25min、30min、40min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min和150min。在某些情况下，可注射铁组合物可以以至少1mg/ml元素铁的单一剂量单位给药，其不需要进一步稀释，不需要静脉注射袋子或瓶，也不需要静脉注射管组或泵。在其它实施方案中，可注射铁组合物是至少1mg/ml元素铁的单一剂量单位，其可以在少于25min、少于10min或少于5min或少于1min内给药。
175、有许多以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症可用本技术中所述的可注射铁组合物进行治疗。例如，在一些实施方案中，疾病、障碍或病症为贫血，并且在某些情况下，贫血为缺铁性贫血。在其他实施方案中，缺铁性贫血与下列有关：慢性失血、急性失血、慢性肾病、怀孕、分娩、儿童发育、儿童的精神运动和认知发展、屏气综合征、子宫大出血、月经、慢性复发性咯血、特发性肺铁质沉着症、慢性内出血、消化道出血、寄生虫感染、慢性肾病、透析、手术或急性创伤、以及长期摄入酒精、长期摄入水杨酸盐、长期摄入类固醇、长期摄入非甾体抗炎药，或长期摄入红细胞生成刺激剂或其组合。
176、在不同实施方案中，本公开中所述的铁组合物可用于治疗贫血，所述贫血为慢性病贫血，例如类风湿性关节炎、癌症、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、化疗引起的贫血、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、肝炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、硬皮病、混合性结缔组织病、干燥综合征、充血性心力衰竭/心肌病，或特发性老年贫血。
177、在某些情况下，以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症是由于铁吸收受损或营养不良引起的贫血，或者贫血与以下有关：克罗恩病、胃手术、摄入抑制铁吸收的药物、以及钙的长期使用。在其他情况下，本技术中描述的治疗方法治疗贫血。在一些实施方案中，贫血为缺铁性贫血，例如与以下相关的贫血：慢性失血、急性失血、怀孕、分娩、儿童发育、儿童的精神运动和认知发展、屏气综合征、子宫大出血、月经、慢性复发性咯血、特发性肺铁质沉着症、慢性内出血、消化道出血、寄生虫感染、慢性肾病、透析、手术或急性创伤、以及长期摄入酒精、长期摄入水杨酸盐、长期摄入类固醇、长期服用非甾体抗炎药或长期服用红细胞生成刺激剂。在某些方面，贫血为慢性病贫血，如类风湿性关节炎、癌症、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、癌症化疗、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、肝炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、硬皮病、混合性结缔组织病、干燥综合征、充血性心力衰竭/心肌病、或特发性老年贫血。在一些实施方案中，贫血是由于铁吸收受损或营养不良所致，例如与以下相关的贫血：克罗恩病、胃手术、摄入抑制铁吸收的药物、以及钙的长期使用。在不同实施方案中，该方法治疗不宁腿综合征、献血、帕金森病、脱发、或者注意力缺陷障碍。
178、通过考虑以下实施例，将进一步理解本技术的这些和其他方面，这些实施例旨在说明本技术的某些特定实施例，但无意限制本技术的范围，本技术的范围由权利要求限定。
1.一种可注射铁组合物，包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。
2.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述铁为元素铁。
3.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述碳水化合物包括(i)单糖、二糖、寡糖或多糖；或(ii)改性的单糖、改性的二糖、改性的寡糖或改性的多糖。
4.根据权利要求2所述的可注射铁组合物，其中所述元素铁和所述碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。
5.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述组合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、糊精铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁、衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁或其异构体或其混合物。
6.根据权利要求3所述的可注射铁组合物，其中(i)所述单糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖、其异构体或其混合物；(ii)所述二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖或其异构体或其混合物；(iii)所述寡糖包括棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖或其异构体或其混合物；或(iv)所述多糖包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素、糖原或其异构体或其混合物。
7.根据权利要求3所述的可注射铁组合物，其中(i)所述单糖包括二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖或其异构体或其混合物；或(ii)所述二糖包括蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香糖、海藻糖、乳糖或其异构体或其混合物。
8.根据权利要求6所述的可注射铁组合物，其中所述淀粉衍生物包括糊精，所述糊精包括麦芽糖糊精、麦芽糖浆、葡萄糖浆或其混合物。
9.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述稳定剂包括碱化剂、缓冲剂或蔗糖。
10.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述铁包括元素铁，所述碳水化合物包括蔗糖，以及所述稳定剂包括钠化合物、l-组氨酸、蔗糖或其组合中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中所述组合物的总体积为(i)不小于1ml或(ii)约1ml至约250ml或(iii)约250ml至约500ml。
12.根据权利要求10所述的可注射铁组合物，其中(i)所述组合物包含不少于约1.0mg/ml的元素铁，95mg/ml的蔗糖，所述钠化合物为0.96mg/ml的氢氧化钠，以及任选的1.5mg/ml的l-组氨酸；(ii)所述组合物包含约1.0mg/ml至约20mg/ml的元素铁；(iii)所述组合物包含约1.0mg/ml至2.0mg/ml的元素铁，约15mg/ml至195mg/ml或15mg/ml至115mg/ml的蔗糖，所述钠化合物为约0.08mg/ml至0.96mg/ml或0.08mg/ml至28.3mg/ml的氢氧化钠，以及任选的约0mg/ml至约1.5mg/ml的l-组氨酸；或(iv)所述组合物包含约1.0mg/ml至2.0mg/ml的元素铁，约15mg/ml至195mg/ml或15mg/ml至115mg/ml的蔗糖每1mg或2mg铁，所述钠化合物为约0.08mg/ml至0.96mg/ml或0.08mg/ml至28.3mg/ml的氢氧化钠每1mg或2mg铁，以及任选的约0mg/ml至约1.5mg/ml的l-组氨酸每1mg或2mg铁。
13.根据权利要求9所述的可注射铁组合物，其中所述碱化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或其组合。
14.根据权利要求9所述的可注射铁组合物，其中所述缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙或其混合物。
15.根据权利要求9所述的可注射铁组合物，其中所述缓冲剂包括l-组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、赖氨酸或其混合物。
16.根据权利要求10所述的可注射铁组合物，其中所述钠化合物为氢氧化钠、氯化钠、葡萄糖酸钠或其组合。
17.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物中的元素铁为约1mg/ml至约2mg/ml，并且所述可注射铁组合物包含约5mg/ml至约195mg/ml的总蔗糖含量，所述稳定剂包含约0.08mg/ml至约28.3mg/ml的氢氧化钠和约0mg/ml至约1.5mg/ml的l-组氨酸。
18.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中所述铁(iii)碳水化合物复合物包括蔗糖铁，所述蔗糖铁包含约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁(iii)和约15mg/ml至约30mg/ml的蔗糖，所述稳定剂包含约0.07mg/ml至约0.97mg/ml的氢氧化钠、约0至约1.5mg/ml的l-组氨酸，并且所述可注射铁组合物包含约15mg/ml至约195mg/ml的总蔗糖含量。
19.根据权利要求16所述的可注射铁组合物，其中所述元素铁为1mg/ml，并且所述可注射铁组合物含有约57.5mg/ml至约95mg/ml的总蔗糖含量、约0.07mg/ml至约0.97mg/ml的氢氧化钠和约0mg/ml至约1.5mg/ml的l-组氨酸。
20.根据权利要求10所述的可注射铁组合物，其中蔗糖的量大于15mg/ml。
21.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物具有以下特征(i)至(viii)中的一个或多个：(i)ph为约10至约11.1；(ii)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的平均分子量(mw)为约34kda至约60kda；(iii)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的数均分子量(mn)为约24kda至约60kda；(iv)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的多分散指数为约1.0至约1.7；(v)所述组合物中元素fe(ii)的量为约0.01％至约0.04％；(vi)所述组合物中元素fe(ii)的量为约0.01％至不超过0.4％；(vii)从所述铁组合物中释放出75％的元素三价铁所需的时间为约不超过20min；或(viii)储存稳定性为约24个月。
22.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中(i)所述铁(iii)碳水化合物复合物包括单糖铁复合物、二糖铁复合物、寡糖铁复合物、多糖铁复合物或其组合；或(ii)其中所述多糖铁复合物包括羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁或其混合物。
23.根据权利要求21所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物为不含防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。
24.根据权利要求1所述的可注射铁组合物，其中(i)将所述可注射铁组合物置于容器中；(ii)将所述可注射铁组合物从约60℃加热至约132℃；或(iii)将所述可注射铁组合物保存在室温下。
25.根据权利要求24所述的可注射铁组合物，其中所述容器包括一次性小瓶或安瓿或袋子，或者所述容器包括具有隔离涂层塞子和/或铝盖的小瓶。
26.根据权利要求25所述的可注射铁组合物，其中(i)所述小瓶或安瓿包含玻璃或塑料材料；(ii)所述袋子包含塑料材料；(iii)所述小瓶或安瓿包含涂层玻璃；或(iv)所述可注射铁组合物在容器中，所述容器为注射器。
27.根据权利要求24所述的可注射铁组合物，其中所述容器具有：(i)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至5.0％v/v的顶空氧气；(ii)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至10.0％v/v的顶空氧气；或(iii)在室温下储存时，从制造时至制造后约1个月，包括约大气压至9mg/l的顶空氧气，以及组合物中存在的约百万分之0.1(ppm)至约9ppm的溶解氧，并且所述组合物被封装在一次性容器中，所述一次性容器的体积为(a)不小于1ml至约10ml；或(b)约10ml至约250ml。
28.一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，所述方法包括(i)将铁和/或胶体铁(iii)碳水化合物复合物与碳水化合物和水混合以形成混合物，向所述混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物，或(ii)将胶体铁(iii)碳水化合物复合物与碳水化合物和水混合以形成混合物，向所述混合物中加入稳定剂以形成稳定的可注射铁组合物。
29.根据权利要求28所述的制备方法，其中所述碳水化合物包括单糖、二糖、寡糖或多糖。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述铁为元素铁，所述元素铁和所述碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物包括羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁、衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁或其混合物。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述稳定剂包括碱化剂、缓冲剂、蔗糖或其混合物。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述铁包括元素铁，所述碳水化合物包括蔗糖，以及所述稳定剂包括钠、l-组氨酸或蔗糖中的至少一种。
34.根据权利要求28所述的方法，还包括将所述组合物加入容器中。
35.根据权利要求28所述的方法，还包括过滤所述组合物。
36.根据权利要求34所述的方法，还包括通过最终灭菌或高压灭菌对所述组合物进行灭菌。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物的ph值为约10至约11.5。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述容器包括一次性小瓶或安瓿或袋子，或者所述容器包括具有隔离涂层塞子和/或铝盖的小瓶。
39.根据权利要求38所述的方法，其中(i)所述小瓶或安瓿包含玻璃或塑料材料，或者(ii)所述袋子包含塑料材料。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述容器具有：(i)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至5.0％v/v的顶空氧气；(ii)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至10.0％v/v的顶空氧气；或(iii)在室温下储存时，从制造时至制造后约1个月，包括约大气压至9mg/l的顶空氧气，以及组合物中存在的约百万分之0.1(ppm)至约9ppm的溶解氧，并且所述组合物被封装在一次性容器中，所述一次性容器的体积为(a)不小于1ml至约10ml；或(b)约10ml至约250ml。
41.一种治疗以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用稳定的可注射铁组合物，所述可注射铁组合物包含铁、碳水化合物、稳定剂和水。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物通过静脉给药。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物通过静脉推注在(i)约1min至约15min或(ii)1min至约150min内给药。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述稳定的可注射铁组合物以至少1mg/ml元素铁的单一剂量单位给药。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述剂量单位在使用前不需要稀释。
46.根据权利要求44所述的方法，其中至少1mg/ml元素铁的单一剂量单位在少于25min、少于10min、或少于5min或少于1min内给药。
47.根据权利要求41所述的方法，其中(i)所述疾病、障碍或病症为贫血；(ii)所述疾病、障碍或病症为缺铁性贫血；或(iii)所述疾病、障碍或病症为与以下相关的缺铁性贫血：慢性失血、急性失血、怀孕、分娩、儿童发育、儿童的精神运动和认知发展、屏气综合征、子宫大出血、月经、慢性复发性咯血、特发性肺铁质沉着症、慢性内出血、消化道出血、寄生虫感染、慢性肾病、透析、手术或急性创伤，以及长期摄入酒精、长期摄入水杨酸盐、长期摄入类固醇、长期服用非甾体抗炎药或长期服用红细胞生成刺激剂。
48.根据权利要求41所述的方法，其中(i)所述疾病、障碍或病症为慢性病贫血；(ii)所述疾病、障碍或病症为包括以下的慢性病：类风湿性关节炎、癌症、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、化疗引起的贫血、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、肝炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、硬皮病、混合性结缔组织病、干燥综合征、充血性心力衰竭/心肌病；或(iii)特发性老年贫血。
49.根据权利要求47所述的方法，其中(i)所述贫血是由于铁吸收受损或营养不良所致；或(ii)所述贫血与以下情况有关：克罗恩病、胃手术、摄入抑制铁吸收的药物、以及长期使用钙。
50.根据权利要求41所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症包括献血、帕金森病、脱发、不宁腿综合征或注意力缺陷障碍。
51.根据权利要求41所述的方法，其中所述铁为元素铁。
52.根据权利要求41所述的方法，其中所述碳水化合物包括单糖、二糖、寡糖或多糖。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述元素铁和所述碳水化合物形成胶体铁(iii)碳水化合物复合物。
54.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁、衍生的碳水化合物包覆的超顺磁性氧化铁或其混合物。
55.根据权利要求52所述的方法，其中(i)所述单糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖或其混合物；(ii)所述二糖包括蔗糖、乳糖、麦芽糖或其混合物；(iii)所述寡糖包括棉子糖、水苏糖、毛蕊糖或其混合物；或(iv)所述多糖包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、纤维素、糖原或其混合物。
56.根据权利要求52所述的方法，其中(i)所述单糖包括二羟基丙酮、甘油醛、赤藓糖、核糖、核酮糖、山梨糖、木糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖或其混合物；或(ii)所述二糖包括蔗糖、麦芽糖、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芸香糖、海藻糖、乳糖或其混合物。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述淀粉衍生物包括糊精，所述糊精包括麦芽糖糊精、麦芽糖浆或葡萄糖浆。
58.根据权利要求41所述的方法，其中所述稳定剂包括碱化剂、缓冲剂、蔗糖或其混合物。
59.根据权利要求41所述的方法，其中所述铁包括元素铁，所述碳水化合物包括蔗糖，以及所述稳定剂包括钠化合物、l-组氨酸、蔗糖或其组合中的至少一种。
60.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物的总体积为(i)不小于1ml或(ii)1ml至约10ml；或(iii)约10ml至约250ml。
61.根据权利要求58所述的方法，其中所述组合物包含1.0mg的元素铁、约95mg的总蔗糖、约0.08mg的氢氧化钠和任选的约0.75mg/ml的l-组氨酸。
62.根据权利要求58所述的方法，其中所述碱化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或其组合。
63.根据权利要求58所述的方法，其中所述缓冲剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙或其混合物。
64.根据权利要求58所述的方法，其中所述缓冲剂包括l-组氨酸、甘氨酸、精氨酸、酪氨酸或赖氨酸。
65.根据权利要求59所述的方法，其中所述钠化合物为氢氧化钠或氯化钠。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述胶体铁碳水化合物复合物中的元素铁为约1mg/ml至约2mg/ml，蔗糖为约5mg/ml至约195mg/ml，氢氧化钠为约0.07mg/ml至约28.3mg/ml或至约0.96mg/ml，l-组氨酸为约0mg/ml至约0.9mg/ml。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述胶体铁碳水化合物复合物包含蔗糖铁，所述组合物包含约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁(iii)，所述蔗糖铁包含约15mg/ml至约30mg/ml的蔗糖，并且所述组合物包含约0.08mg/ml至约28.3mg/ml的氢氧化钠、约0mg/ml至约0.9mg/ml的l-组氨酸，并且所述组合物具有约15mg/ml至约195mg/ml的总蔗糖含量。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述组合物中铁的含量为1mg/ml，所述组合物中蔗糖的总含量为约57.5mg/ml至约95mg/ml，所述组合物中氢氧化钠的含量为约0.08mg/ml至约0.08mg/ml，所述组合物中l-组氨酸的含量为约0mg/ml至约0.75mg/ml。
69.根据权利要求59所述的方法，其中所述组合物中蔗糖的量大于15mg/ml。
70.根据权利要求53所述的方法，其中所述组合物具有以下特征(i)至(viii)中一个或多个：(i)ph值为约10至约11.1；(ii)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的平均分子量(mw)为约34kda至约60kda；(iii)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的数均分子量(mn)为约24kda至约60kda；(iv)所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物的多分散指数为约1.0至约1.7；(v)所述组合物中元素fe(ii)的量为约0.01％至约0.04％；(vi)所述组合物中元素fe(ii)的量为约0.01％至不超过0.4％；(vii)从所述铁组合物中释放出75％的元素三价铁所需的时间为约不超过20min；或(viii)储存稳定性为约24个月。
71.根据权利要求53所述的方法，其中(i)所述铁(iii)碳水化合物复合物包括单糖铁复合物、二糖铁复合物、寡糖铁复合物、多糖铁复合物或其组合；或(ii)所述多糖铁复合物包含羧麦芽糖铁、蔗糖铁、聚异麦芽糖铁、聚麦芽糖铁、葡萄糖酸铁、山梨醇铁、氢化葡聚糖铁、衍生异麦芽糖铁或其混合物。
72.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物为不含防腐剂的组合物、无菌组合物或即用型可注射水性组合物中的至少一种。
73.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物置于容器中。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述容器包括一次性小瓶或安瓿或袋子，或者所述容器包括具有隔离涂层塞子和/或铝盖的小瓶。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述小瓶、安瓿或袋子包含玻璃或塑料材料。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述容器具有：(i)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至5.0％v/v的顶空氧气；(ii)在25℃至60℃的温度下储存时，从制造时至制造后约6个月，包括0.5％v/v至10.0％v/v的顶空氧气；或(iii)在室温下储存时，从制造时至制造后约1个月，包括约大气压至9mg/l的顶空氧气，以及组合物中存在的约百万分之0.1(ppm)至约9ppm的溶解氧，并且所述组合物被封装在一次性容器中，所述一次性容器的体积为(a)不小于1ml至约10ml；或(b)约10ml至约250ml。
77.根据权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中将所述组合物施用于人类。
78.根据权利要求28-76中任一项所述的方法，其中将所述组合物施用于人类。
79.一种可注射铁组合物，包含胶体铁-碳水化合物复合物、稳定剂和水。
80.根据权利要求79所述的可注射铁组合物，其中碳水化合物为包含葡萄糖和果糖的糖。
81.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁-碳水化合物复合物包含蔗糖铁，其中(i)元素铁(iii)与蔗糖的重量比为约1:15至约1:200；(ii)元素铁(iii)与na+离子的重量比为约1:0.04至约1:28.5和/或(iii)元素铁(iii)与l-组氨酸的重量比为约1:0至约1:1.5。
82.根据权利要求4所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁-碳水化合物复合物包含蔗糖铁，其中(i)元素铁(iii)与蔗糖的摩尔比为约1:2.4至约1:32；(ii)元素铁(iii)与na+离子的摩尔比为约1:0.05至约1:39.3，或(iii)元素铁(iii)与l-组氨酸的摩尔比为约1:0至约1:0.55。
83.根据权利要求1-27中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物在长达24个月的时间内保持约1.027至约1.047g/ml或约1.037至约1.058g/ml的密度。
84.根据权利要求4-27中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物在长达24个月的时间内的平均分子量(mw)为约34kda至约60kda。
85.根据权利要求4-27中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物在长达24个月的时间内的数均分子量(mn)为约24kda至约60kda。
86.根据权利要求4-27中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述胶体铁(iii)碳水化合物复合物在长达24个月的时间内的多分散指数为约1.0至约1.7。
87.根据权利要求2所述的可注射铁组合物，其中(i)所述可注射铁组合物包含不少于1.0mg/ml至2.0mg/ml的元素铁、约5mg/ml至约160mg/ml的总蔗糖、约0.08mg/ml至约0.96mg/ml的氢氧化钠以及任选的约0.75mg/ml至约1.5mg/ml的l-组氨酸。
88.一种可注射铁组合物，包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含1mg/ml至2mg/ml的元素铁；含量大于15mg/ml可注射铁组合物的蔗糖；包括乙酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物的钠化合物；和水。
89.根据权利要求88所述的可注射铁组合物，其中所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含1mg/ml至15mg/ml与铁(iii)-氢氧化物复合的蔗糖。
90.根据权利要求89所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物包含添加至所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物中的约1mg/ml至185mg/ml的蔗糖。
91.根据权利要求89所述的可注射铁组合物，其中所述钠化合物包含约0.08mg/ml可注射铁组合物至约28.3mg/ml可注射铁组合物的氢氧化钠。
92.根据权利要求89所述的可注射铁组合物，还包含约0.01mg/ml可注射铁组合物至约1.5mg/ml可注射铁组合物的l-组氨酸。
93.根据权利要求89所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物的ph为约9.6至约11.4。
94.根据权利要求88-93中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物提供约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁。
95.一种可注射铁组合物，包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约15mg/ml蔗糖结合的约1mg/ml元素铁；包含约80mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠的稳定剂；和水。
96.一种可注射铁组合物，包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约30mg/ml蔗糖结合的约2mg/ml元素铁；包含约85mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠的稳定剂；和水。
97.一种可注射铁组合物，包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物含有约1mg/ml铁；约95mg/ml的蔗糖；约0.08mg/ml的氢氧化钠；和水。
98.一种可注射铁组合物，包含：铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物含有约2mg/ml铁；约115mg/ml的蔗糖；约0.96mg/ml的氢氧化钠；和水。
99.根据权利要求95-98中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物的ph为约9.6至约11.4。
100.根据权利要求95-99中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物提供约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁。
101.根据权利要求95-100中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物封装在一次性容器中，所述可注射铁组合物的体积为100ml。
102.根据权利要求95-101中任一项所述的可注射铁组合物，所述可注射铁组合物用于治疗以缺铁或铁代谢功能障碍为特征的疾病、障碍或病症。
103.一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，所述方法包括将铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与稳定剂和水混合，以形成稳定的可注射铁组合物；所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约15mg/ml蔗糖结合的约1mg/ml铁；所述稳定剂包含约80mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠。
104.一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，所述方法包括将铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与稳定剂和水混合，以形成稳定的可注射铁组合物；所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物包含与约30mg/ml蔗糖结合的约2mg/ml铁；所述稳定剂包含约85mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠。
105.一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，所述方法包括将包含约1mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与约95mg/ml蔗糖和约0.08mg/ml氢氧化钠和水混合，以形成稳定的可注射铁组合物。
106.一种制备稳定的可注射铁组合物的方法，所述方法包括将包含约2mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物与约115mg/ml蔗糖和约0.96mg/ml氢氧化钠和水混合以形成稳定的可注射铁组合物。
107.根据权利要求103-106中任一项所述的方法，其中所述稳定的可注射铁组合物的ph为约9.6至约11.4。
108.根据权利要求103-107中任一项所述的方法，其中所述可注射铁组合物提供约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁。
109.根据权利要求103-108中任一项所述的方法，还包括将所述稳定的可注射铁组合物封装在一次性容器中，所述可注射铁组合物的体积为100ml。
110.一种可注射铁组合物，包含含有1mg/ml至约2mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物、除铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物的蔗糖之外的额外蔗糖、稳定剂和水。
111.一种可注射铁组合物，包含：含有约1mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，包含约80mg蔗糖每1mg铁和约0.08mg氢氧化钠每1mg铁的稳定剂，和水。
112.一种可注射铁组合物，包含：含有约2mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，包含约85mg蔗糖每2mg铁和约0.96mg氢氧化钠每2mg铁的稳定剂，和水。
113.一种可注射铁组合物，包含：含有约1mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，约95mg蔗糖每1mg铁，约0.08mg氢氧化钠每1mg铁，和水。
114.一种可注射铁组合物，包含：含有约2mg/ml铁的铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物，约115mg蔗糖每2mg铁，约0.96mg氢氧化钠每2mg铁，和水。
115.一种可注射铁组合物，包含：不少于1.0mg/ml至2.0mg/ml的铁，约5mg至约160mg的总蔗糖每1mg或2mg铁，约0.08mg至约0.96mg的氢氧化钠每1mg或2mg铁，以及任选的约0.75mg至约1.5mg的l-组氨酸每1mg或2mg铁。
116.根据权利要求110所述的可注射铁组合物，其中所述铁(iii)-氢氧化物-蔗糖复合物的蔗糖之外的额外蔗糖包含至少约5mg至约185mg的氢氧化钠每1mg或2mg铁，约0.08mg至约28.3mg的氢氧化钠每1mg或2mg铁，以及任选的约0.75mg至约1.5mg的l-组氨酸每1mg或2mg铁。
117.根据权利要求111-116中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物的ph为约9.6至约11.4。
118.根据权利要求111-117中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物提供约1mg/ml至约2mg/ml的元素铁。
119.根据权利要求1-27、79-102或110-118中任一项所述的可注射铁组合物，其中所述可注射铁组合物具有使用酸调节的ph。
120.根据权利要求28-40或103-109中任一项所述的方法，其中所述可注射铁组合物具有使用酸调节的ph。
