本发明涉及药物分析领域，具体涉及一种米库氯铵中磺酸酯类杂质的检测方法。
背景技术：
1、米库氯铵是一种苄异喹啉类短效非去极化神经肌肉阻滞药，由abbott lab研发，于1992年在美国首次上市，是自1975年提出理想肌松药概念以来，符合理想肌松药的一种新型短效非去极化肌松药。其结构式i如下：
2、
3、米库氯铵是目前发现的作用时间最短的肌松药，只有顺苯磺阿曲库铵和维库溴铵的1/3-1/2。米库氯铵由于其具有起效快，作用时间短等独特的优点，常用于气管插管和手术中维持肌松。
4、米库氯铵的制备工艺中，会使用有机钌催化剂，该催化剂的制备会引入对甲苯磺酰氯，从而容易导致对甲苯磺酰氯的残留，其再与工艺中的醇类溶剂发生反应，生成对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯以及对甲苯磺酸异丙酯。临床研究发现磺酸酯类化合物能够直接与生物大分子(dnas、rnas及蛋白质)发生烷基化反应，可能会导致dna的突变。对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯及对甲苯磺酸异丙酯已被证明具有基因毒性或潜在基因毒性。该类杂质能否被全面准确地分析检测，直接关系到米库氯铵的质量与安全性，杂质研究是保证药品安全性和质量的前提和关键环节。因此，有必要开发一种高效分离检测米库氯铵中磺酸酯类杂质的方法，以实现简便、快速、精确控制米库氯铵质量的目的，保障药品的质量及用药的安全性和有效性。
技术实现思路
1、为解决上述问题，本发明提供了一种米库氯铵，所述米库氯铵中对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯的总重量百分含量应≤0.06％。
2、本发明还提供了一种米库氯铵中磺酸酯类杂质的检测方法，它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
3、a、供试品溶液制备：取米库氯铵，加稀释剂溶解，即得；
4、b、对照品溶液的制备：取磺酸酯类对照品，加稀释剂溶解，即得；
5、c、分别吸取供试品溶液与对照品溶液注入色谱仪，色谱条件如下：
6、色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：以体积比85～99：1～15的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液为流动相a，以体积比20～40：60～80的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液为流动相b；梯度洗脱程序为：
7、
8、进一步地，所述稀释剂为体积比1～20：80～99的甲醇-乙腈溶液。
9、进一步地，步骤a所述米库氯铵与稀释剂的质量体积比为0.05～5mg：1ml。
10、进一步地，步骤b所述对照品溶液每1ml含磺酸酯类对照品0.01～1μg。
11、进一步地，所述磺酸酯类为对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和/或对甲苯磺酸异丙酯；所述对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯在对照品溶液中的浓度为0.1～0.5μg/ml，对甲苯磺酸异丙酯在对照品溶液中的浓度为0.01～0.05μg/ml。
12、进一步地，所述流动相a为体积比93～97：3～7的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液；所述流动相b为体积比28～32：68～72的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液，优选流动相a为体积比95：5的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液；所述流动相b为体积比30：70的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液。
13、更进一步地，所述磷酸盐缓冲液浓度为0.5-5g/l，ph为3.0-8.0，优选浓度为1-3g/l，ph为6.6-7.0，更优选为浓度为2.8g/l，ph为6.8。
14、进一步地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵中的任意一种或多种，优选磷酸二氢钾。
15、进一步地，所述稀释剂选自甲醇-乙腈溶液，优选的，所述甲醇和乙腈的体积比为5～15:85～95，更优选体积比为10:90。
16、进一步地，所述色谱柱为welch xtimate 4.6×100mm，3μm；所述色谱条件中波长为200-250nm，流速为0.5-2.0ml/min，柱温为20-50℃，进样量为5-20μl，优选进样量为10μl，流速为0.6～1.0ml/min，柱温为28～32℃，波长为225nm，更优选流速为0.8ml/min，柱温为30℃。
17、进一步地，所述稀释剂为体积比10：90的甲醇-乙腈溶液。
18、进一步地，所述梯度洗脱程序为：
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20、进一步地，所述供试品溶液的色谱图中呈现与对照品溶液色谱图中磺酸酯类对照品色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即米库氯铵中含有磺酸酯类杂质。
21、进一步地，所述供试品中含有相应磺酸酯类杂质的量按外标法以峰面积计算。
22、本发明通过实验及验证，建立了米库氯铵中磺酸酯类杂质的hplc检测方法，通过该方法能够首次分离并定量检测米库氯铵中磺酸酯类杂质的含量，从而有效控制米库氯铵的质量。本发明检测方法专属性强，线性好、灵敏度和准确度高，重复性、稳定性和耐用性好。本发明方法填补了现有技术对米库氯铵中磺酸酯类杂质检测的技术空白。
23、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
24、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.一种米库氯铵，其特征在于：所述米库氯铵中对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸异丙酯的总重量百分含量应≤0.06％。
2.一种米库氯铵中磺酸酯类杂质的检测方法，其特征在于：它是采用高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：步骤a)所述米库氯铵与稀释剂的质量体积比为0.05～5mg：1ml。
4.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：步骤b)所述对照品溶液每1ml含磺酸酯类对照品0.01～1μg；所述磺酸酯类为对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和/或对甲苯磺酸异丙酯。
5.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述流动相a为体积比93～97：3～7的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液；所述流动相b为体积比28～32：68～72的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液，优选流动相a为体积比95：5的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液；优选流动相b为体积比30：70的磷酸盐缓冲液与乙腈的混合溶液。
6.如权利要求2或5所述的检测方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液浓度为0.5-5g/l，ph为3.0-8.0，优选浓度为1-3g/l，ph为6.6-7.0，更优选为浓度为2.8g/l，ph为6.8；
7.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述色谱柱为welch xtimate 4.6×100mm，3μm；所述色谱条件中波长为200-250nm，流速为0.5-2.0ml/min，柱温为20-50℃，进样量为5-20μl，优选进样量为10μl，流速为0.6～1.0ml/min，柱温为28～32℃，波长为225nm，更优选流速为0.8ml/min，柱温为30℃。
8.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述稀释剂为体积比10：90的甲醇-乙腈溶液；所述梯度洗脱程序为：
9.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述供试品溶液的色谱图中呈现与对照品色谱图中磺酸酯类对照品溶液色谱峰保留时间相对应的色谱峰，即米库氯铵中含有磺酸酯类杂质。
10.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于：所述供试品中含有相应磺酸酯类杂质的量按外标法以峰面积计算。
