本发明属于药物制剂，具体涉及一种含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、子宫内膜异位症简称内异症，是一种常见的妇科疾病，临床发生率约为10％～15％，多见于生育年龄妇女。正常情况下，子宫内膜是覆盖在子宫腔的组织，在雌、孕激素的调控下发生周期性的改变，定期脱落，形成月经排出体外。但是如果子宫内膜长到子宫体以外，如卵巢、宫骶韧带、子宫表面等，则可形成子宫内膜异位症。
2、子宫内膜异位症是一种雌激素相关性妇科疾病，临床症状主要以痛经，月经异常，不孕不育，腹痛及盆腔疼痛为主。本品的药物治疗主要以控制疼痛症状的非甾体抗炎药(nsaid)和降低体内雌激素水平的激素药为主。非甾体抗炎药常用有布洛芬，萘普生和吲哚美辛，降低体内雌激素水平的一线药物主要是口服避孕药和高效孕激素，二线药物包括促性腺激素释放激素激动剂(gnrh-a)和左炔诺孕酮宫内缓释系统(lng-ius)。噁拉戈利片是一种口服非肽类促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂，用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。噁拉戈利钠通过与脑垂体中的gnrh受体竞争性结合来抑制内源性gnrh信号传导。
3、中国专利cn2018800679697公开了一种用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物组合物。该药物组合物包含噁拉戈利钠和抗胶凝剂，抗胶凝剂具有促进噁拉戈利钠从配制物中释放和减缓有效期内噁拉戈利钠的降解，其中所述的抗胶凝稳定剂是弱酸、碱、碱性氨基酸、碱性盐或碱性聚合物的水溶性盐。原研制剂由于加入了大量的抗胶凝稳定剂，使得片剂溶出差异很大，片间溶出rsd％≥15，进一步的当患者服用药品后，在体内可能会出现相应的溶出差异，直接影响药物在体内的释放和吸收。同时，噁拉戈利钠在长期储存中容易产生复杂的有关物质，导致产品质量下降，影响药物安全性和有效性。
技术实现思路
1、本发明所解决的技术问题：原研制剂由于加入了大量的抗胶凝稳定剂，使得片剂溶出差异很大，片间溶出rsd％≥15，进一步的当患者服用药品后，在体内可能会出现相应的溶出差异，直接影响药物在体内的释放和吸收。
2、针对上述技术问题，本发明提供了一种含噁拉戈利的药物组合物及其制备方法和应用。
3、具体来说，本发明提供了如下技术方案：
4、第一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：20％～45％药物活性成分、25％～45％崩解剂；15％～25％抗酸剂；5％～22％稀释剂和0.5％～1.5％润滑剂；所述药物活性成分为噁拉戈利或其药学上可接受的盐。
5、更优选地，所述药学上可接受的盐为噁拉戈利钠。
6、优选地，所述药物组合物包含28％～35％的药物活性成分。
7、更优选地，所述药物组合物包含29％～30％的药物活性成分。
8、优选地，所述药物组合物包含35％～40％崩解剂。
9、更优选地，所述药物组合物包含36％～39％崩解剂。
10、优选地，所述药物组合物包含15％～20％抗酸剂。
11、更优选地，所述药物组合物包含16％～18％抗酸剂。
12、优选地，所述药物组合物包含10％～16％稀释剂。
13、更优选地，所述药物组合物包含13％～15％稀释剂。
14、优选地，所述药物组合物包含0.5％～1％润滑剂。
15、更优选地，所述药物组合物包含0.7％～0.9％润滑剂。
16、优选地，所述崩解剂包含交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上。
17、更优选地，所述所述崩解剂包含交联聚维酮。
18、优选地，所述抗酸剂包括醋酸钠、十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯钠、硅酸铝镁、枸橼酸钠、氢氧化镁和氧化镁中的一种或两种以上。
19、更优选地，所述抗酸剂包括氧化镁；
20、更进一步优选地，所述氧化镁为轻质氧化镁。
21、优选地，所述稀释剂包含微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或两种以上。
22、更优选地，所述稀释剂包含甘露醇。
23、优选地，所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或两种以上。
24、更优选地，所述润滑剂包含硬脂酸镁。
25、优选地，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的辅料。
26、优选地，所述药物组合物还包括包衣组分。
27、优选地，所述药物组合物是固体口服剂型。
28、更优选地，所述固体口服剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂；
29、更进一步优选地，所述固体口服剂型为片剂。
30、第二方面，本发明提供了一种药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
31、(1)将所述药物组合物的各组分混合得到总混颗粒；
32、(2)进行压片，即得。
33、优选地，所述总混颗粒的制备包括如下步骤：
34、(a)预混合：将药物活性成分、抗酸剂、崩解剂和润滑剂进行预混合；
35、(b)制粒：将预混完成后的物料进行干法制粒；
36、(c)总混：将干颗粒与稀释剂，崩解剂及润滑剂进行混合，得到总混颗粒。
37、优选地，步骤(a)加入的崩解剂与步骤(c)加入的崩解剂的质量比为0.5～3:0.5～3。
38、优选地，步骤(a)加入的崩解剂与步骤(c)加入的崩解剂的质量比为0.5～1.5:0.5～1.5。
39、更优选地，步骤(a)加入的崩解剂与步骤(c)加入的崩解剂的质量比为1:1。
40、优选地，步骤(a)加入的润滑剂与步骤(c)加入的润滑剂的质量比为0.5～3:0.5～3。
41、优选地，步骤(a)加入的润滑剂与步骤(c)加入的润滑剂的质量比为0.5～1.5:0.5～1.5。
42、更优选地，步骤(a)加入的润滑剂与步骤(c)加入的润滑剂的质量比为1:1。
43、优选地，一种药物组合物，其通过所述制备方法制备得到。
44、第三方面，本发明提供了一种药物组合物在制备预防和/或治疗促性腺激素释放激素受体介导的疾病的药物中的应用。
45、优选地，所述疾病包括子宫肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征和子宫腺肌症中的一种或两种以上。
46、本发明的有益效果：
47、(1)本发明所述的含有噁拉戈利钠的药物组合物可改善溶出差异，在多种溶出介质中均具有良好的溶出特性。
48、(2)本发明所述的含有噁拉戈利钠的药物组合物片间溶出差异较小，有利于提高用药安全性，对于该产品的临床应用具有重要意义。
49、(3)本发明所述的含有噁拉戈利钠的药物组合物稳定性高，在储存过程中杂质总量，以及最大单杂含量均较低，杂质含量增幅低于现有制剂，药品质量得到显著提升。
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：20％～45％药物活性成分、25％～45％崩解剂；15％～25％抗酸剂；5％～22％稀释剂和0.5％～1.5％润滑剂；
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含28％～35％的药物活性成分；优选地，所述药物组合物包含29％～30％的药物活性成分；更优选地，所述药学上可接受的盐为噁拉戈利钠；
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述崩解剂包含交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上；
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中，所述抗酸剂包括醋酸钠、十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯钠、硅酸铝镁、枸橼酸钠、氢氧化镁和氧化镁中的一种或两种以上；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述稀释剂包含微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或两种以上；
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或两种以上；
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括其他药学上可接受的辅料；
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是固体口服剂型；
9.一种权利要求1-8中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其中，所述总混颗粒的制备包括如下步骤：
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过权利要求9或10所述的制备方法制备得到。
12.根据权利要求1-8中任一项或权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗促性腺激素释放激素受体介导的疾病的药物中的用途；
