本发明涉及化学合成，尤其涉及一种2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法。
背景技术：
1、2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物具有重要的生物活性，研究表明，含有该结构母核的物质对革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性，还对人鼻咽表皮样肿瘤kb细胞系表现出显著的细胞毒性活性，对白色念珠菌显示出抗菌活性，有些物质还可以作为mek抑制剂，可应用于高增殖性疾病的治疗药物。
2、目前，合成该类含有酚羟基的物质的方法中，普遍存在反应条件苛刻，底物范围窄，产物收率低等缺点。采用硝基还原然后重氮化的方法制备(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的方法，需要严格控制反应温度，对工艺要求较高。采用铜催化芳烃与过氧化氢羟基化法制备(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物，产物的收率仅在5.0％～22.4％。采用四氧化锇氧化法制备(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物，所用的底物均含有硝基，且产物收率仅为7％～73％。采用先f-c酰基化，然后经baeyer-villiger重排成酯，再水解合成酚的方法，产物总收率在40％左右，且路线冗长，同时，反应过程中用到的过氧酸对工艺的安全性带来较大的隐患。因此，需要研发一种操作简单、安全性高，且产品收率和纯度较高的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法。
技术实现思路
1、针对现有合成2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的方法存在的操作繁琐、工艺安全性差及产品收率、纯度低的问题，本发明提供一种2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法。
2、为解决上述技术问题，本发明提供了一种2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，包括如下步骤：
3、有机溶剂中，式(ⅱ)所示的化合物在高价有机碘试剂的条件下，进行氧化反应，得式(i)所示的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物；
4、其中，所述高价有机碘为二醋酸碘苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或亚碘酰苯中至少一种；
5、
6、r1和r2分别选自氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c1-c10卤代烷基、c1-c10卤代烷氧基、卤素或苯基。
7、相对于现有技术，本发明提供的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，首次实现了在高价碘试剂的条件下，室温下将芳氧基对位氧化直接得到2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的目的，工艺路线简单，操作安全性高，为合成2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物提供了一种全新的工艺路线。本发明提供的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，具有产品收率高，成本低，操作安全，工艺实用性强，经济效益好等优点，易于实现工业化生产，对于扩大2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物在医药和工业生产领域的应用具有十分重要的价值。
8、优选的，r1和r2分别选自氢、c1-c10烷基、卤素或苯基。
9、优选的，所述高价有机碘试剂为亚碘酰苯。
10、优选的高价有机碘试剂可实现在室温下将芳氧基对位直接氧化成羟基的目的，有利于提高目标产物的收率，为2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物提供一种简单、高效、安全的新型工艺，对于2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的应用具有重要意义。
11、优选的，所述有机溶剂为三氟乙酸。
12、优选的，所述高价有机碘试剂与式(ⅱ)所示的化合物的摩比尔为(1～3):1。
13、进一步地，所述高价有机碘试剂与式(ⅱ)所示的化合物的摩比尔为2:1。
14、优选的，所述有机溶剂与式(ⅱ)所示的化合物的体积摩尔比为1l:(0.2～0.3)mol。
15、进一步地，所述有机溶剂与式(ⅱ)所示的化合物的体积摩尔比为1l:0.14mol。
16、优选的，所述氧化反应的温度为15℃～30℃，氧化反应的时间为1h～3h。
17、进一步地，所述氧化反应的温度为20℃，氧化反应的时间为2h。
18、本发明提供的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，操作易控，反应条件温和，室温条件下即可完成反应，危险因素较少，工艺安全性高，且目标产物的收率高，经济效益好，具有较高的推广应用价值。
19、作为本发明的一种具体实施方式，所述式(ⅱ)所示的化合物的制备方法包括如下步骤：
20、式(ⅴ)化合物和式(ⅳ)化合物进行偶联反应，得式(ⅲ)所示的化合物；
21、式(ⅲ)所示的化合物经酰胺化反应，得式(ⅱ)所示的化合物；
22、
23、具体地，上述式(ⅱ)所示的化合物的制备方法具体包括如下步骤：
24、s1，第一有机溶剂和惰性气氛下，将式(ⅴ)化合物和式(ⅳ)化合物在催化剂和碱的条件下，进行偶联反应，得式(ⅲ)所示的化合物；
25、s2，第二有机溶剂中，将所述式(ⅲ)所示的化合物和甲酰胺在醇盐的作用下进行酰胺化反应，得式(ⅱ)所示的化合物。
26、优选的，s1中，所述第一有机溶剂为甲苯。
27、优选的，s1中，所述催化剂为碘化亚铜。
28、优选的，s1中，所述碱为碳酸铯。
29、优选的，s1中，所述第一有机溶剂与式(ⅳ)化合物的体积摩尔比为1l:(0.3～0.5)mol。
30、进一步地，s1中，所述第一有机溶剂与式(ⅳ)化合物的体积摩尔比为1l:0.4mol。
31、优选的，s1中，所述式(ⅳ)化合物、式(ⅴ)化合物、催化剂和碱的摩比尔为1:(1～1.2):(0.5～1):(1～2)。
32、进一步地，s1中，所述式(ⅳ)化合物、式(ⅴ)化合物、催化剂和碱的摩比尔为1:1.2:1:1.5。
33、优选的，s1中，所述偶联反应的温度为100℃～110℃，偶联反应的时间为1h～12h。
34、进一步地，s1中，所述偶联反应的温度为110℃。
35、优选的，s2中，所述第二有机溶剂为甲醇。
36、优选的，s2中，所述醇盐为甲醇钠
37、优选的，s2中，所述第二有机溶剂与式(ⅲ)所示的化合物的体积摩尔比为1l:(0.4～0.8)mol。
38、进一步地，s2中，所述第二有机溶剂与式(ⅲ)所示的化合物的体积摩尔比为1l:0.6mol。
39、优选的，s2中，所述式(ⅲ)所示的化合物、甲酰胺与醇盐的摩尔比为1:(5～10):2。
40、优选的，s2中，所述酰胺化反应的温度为60℃～70℃，酰胺化反应的时间为10h～31h。
41、采用优选的反应条件，如反应温度、催化剂、溶剂以及反应原料的加入量等，有利于提高原料的利用率，降低副反应的发生，从而提高式(ⅱ)所示的化合物的收率和纯度，进而有利于提高2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的收率和纯度。
42、具体地，本发明提供的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成路线为：
43、
44、本发明提供了一种操作简单、反应快速、安全性较高的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的新型合成方法，在室温下通过高价碘试剂的氧化反应一步制备得到目标产物，且产物的收率高，能耗低，适用于工业化生产应用，推广价值极高。
1.一种2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，r1和r2分别选自氢、c1-c10烷基、卤素或苯基；和/或
3.如权利要求1所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述高价有机碘试剂与式(ⅱ)所示的化合物的摩尔比为(1～3):1；和/或
4.如权利要求3所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述高价有机碘试剂与式(ⅱ)所示的化合物的摩尔比为2:1；和/或
5.如权利要求1所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述式(ⅱ)所示的化合物的制备方法包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述式(ⅱ)所示的化合物的制备方法具体包括如下步骤：
7.如权利要求6所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，s1中，所述第一有机溶剂为甲苯；和/或
8.如权利要求6或7所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，s1中，所述第一有机溶剂与式(ⅳ)化合物的体积摩尔比为1l:(0.3～0.5)mol；和/或
9.如权利要求6所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，s2中，所述第二有机溶剂为甲醇；和/或
10.如权利要求6或9所述的2-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，s2中，所述第二有机溶剂与式(ⅲ)所示的化合物的体积摩尔比为1l:(0.4～0.8)mol；和/或
